الشاي الأخضر Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) يستهدف اختلال البروتين في اكتشاف الأدوية للأمراض التنكسية العصبية الجزء 2

3. اختلال البروتين في الأمراض التنكسية العصبية

يرتبط تحويل البروتينات من حالتها الأصلية إلى مجاميع غير مطوية ويعتقد أنه سبب بعض حالات ND، بما في ذلك AD وPD [133]. إن اختلال وتجميع وترسب بروتينات معينة هي الخصائص الرئيسية لمعظم NDs التقدمية [21,134].

البروتين هو أحد العناصر الغذائية الأساسية لجسم الإنسان. وهو العنصر الأساسي الذي تتكون منه خلايا الجسم كما أنه أحد الأسس المادية الهامة لمختلف الوظائف الفسيولوجية لجسم الإنسان. يلعب البروتين أيضًا دورًا مهمًا في تحسين الذاكرة.

بداية، يمكن للبروتين أن يساعدنا على تعزيز قدرتنا على التفكير وبالتالي تحسين ذاكرتنا، لأن البروتين هو المكون الأساسي للخلايا العصبية. الخلايا العصبية هي الوحدات الأساسية التي تشكل الدماغ والجهاز العصبي. تتطلب معالجة الذاكرة ونقل المعلومات في الدماغ التواصل والتنسيق بين الخلايا العصبية. ولذلك فإن تناول كمية كافية من البروتين يمكن أن يساعدنا في حماية الجهاز العصبي وتعزيز التفاعل بين الخلايا العصبية والخلايا العصبية في الدماغ، وبالتالي تحسين القدرة على التعلم والتذكر والتفكير.

ثانيًا، يمكن أن يساعدنا البروتين على استقرار مشاعرنا، وتخفيف القلق والتوتر، وبالتالي تعزيز تحسين الذاكرة. أظهرت الدراسات أن الأشخاص الذين يفتقرون إلى البروتين غالبًا ما تظهر عليهم أعراض عدم الاستقرار العاطفي مثل التهيج والتوتر والتهيج لأن البروتين هو الأساس لتركيب المواد المنظمة للعاطفة. يمكن أن يساعد جسم الإنسان على تصنيع الناقلات العصبية مثل الدوبامين، وبالتالي تنظيم العواطف. عندما تكون عواطفنا مستقرة ومرتاحة قدر الإمكان، يمكن تعظيم قدرة الدماغ على معالجة المعلومات، وسوف تتحسن ذاكرتنا أيضًا وفقًا لذلك.

باختصار، يعتبر البروتين من العناصر الغذائية المهمة والضرورية لجسم الإنسان، كما أنه يلعب دورًا لا يمكن الاستغناء عنه في تحسين الذاكرة. لذلك يجب التركيز على تناول البروتين في نظامنا الغذائي اليومي، وتعزيز وظائف مختلف أعضاء الجسم المهمة، وتحسين القدرة على التفكير والاستقرار العاطفي، ويجعلنا نقدم أداءً أفضل وأفضل في التعلم والعمل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لسيستانش أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن سيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الدماغ. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر الآن لتحسين وظائف المخ

إن A أو tau أو -syn أو TDP-43 أو Huntingtin أو بروتين البريون (PrP) هي مجرد أمثلة قليلة على البروتينات الخاصة بمرض معين والتي يمكن أن تتراكم وتساهم في التسبب في NDs (الشكل 2).

تسبب مجاميع البروتين غير المطوية تسممًا خلويًا وتؤدي في النهاية إلى موت الخلايا في أمراض التنكس العصبي. في جميع الحالات، تلعب عملية التجميع دورًا رئيسيًا في تطور المرض إما بسبب فقدان وظيفة البروتين (نتيجة التجميع نفسه) أو بسبب سمية الركام القابل للذوبان [17،22].

وبالنظر إلى أن NDs تنشأ من خلال مسار مشترك للتجميع، حيث تشترك المجاميع في بنية مماثلة، فليس من المستغرب أن تسبب هذه المجاميع أضرارًا خلوية من خلال آليات مماثلة.

ومع ذلك، حدثت اختلافات رئيسية بين البروتينات غير المطوية بسبب موقع الركام، سواء داخل أو خارج الخلية، وتركيزها، والذي يعتمد على عدة عوامل، بما في ذلك استقرار الألياف [93].

ومن المعروف أن اختلال البروتينات وتجميعها وتراكمها يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية التي تتراكم فيها البروتينات، مما يتسبب في عملية التنكس العصبي [135].

يمكن لبروتين معين أن يطوي إلى شكل بديل مستقر، مما يؤدي في معظم الحالات إلى تجمعه وتراكمه في الأنسجة كرواسب لييفية [136].

تظهر الأدلة المتزايدة أن تجميع ألياف الأميلويد يصاحبه تغيرات تكوينية في البروتينات المجمعة. على سبيل المثال، تحتوي عديدات الببتيد A و-syn "المتكشفة أصلًا" على بنية ملف عشوائي في المقام الأول في حالتها الأصلية القابلة للذوبان [24].

ومع ذلك، في عملية تكوين الرجفان (الشكل 3)، يتحول هيكلها إلى تشكل صفائح، مما يشير إلى أن تكوين الصفائح يحرك عملية تجميع الأميلويد.

بالإضافة إلى ذلك، تشير التجارب المختبرية إلى أن هذه البروتينات غير المطوية تشكل بسهولة هياكل متقاطعة مع ملف تعريف حركية التجميع الذي يعرض عادةً منحنى سيني حيث تتجمع البروتينات في قليلات القسيم (المرحلة المتأخرة) قبل استطالة اللييفات (مرحلة النمو) وهضبة حيث تتجمع الألياف والألياف الحرة. المونومرات في حالة توازن (مرحلة التشبع) [137،138].

في الواقع، يعد تكوين اللييفات الأميلويد عملية معقدة ومتعددة المراحل تتكون من ثلاث مراحل: النواة أو مرحلة التأخر، والاستطالة أو مرحلة النمو، وطور التشبع.

تبدأ مرحلة التأخر مع خضوع المونومرات لإعادة ترتيب هيكلية وتجميع ذاتي إلى ثنايا و/أو أدوات تشذيب و/أو أوليغومرات. في مرحلة النمو، تعمل النواة قليلة القسيم كقالب للمونومرات في المحلول وتستمر عن طريق استطالة اللييفات، بمساعدة التجزئة، والتنوي الثانوي، واتصال اللييفات.

أخيرًا، يصل التكوين الليفي إلى التوازن في مرحلة التشبع مع الألياف الناضجة وتركيز منخفض للأنواع المونومرية [138].

ومن الجدير بالذكر أن اكتشاف ستانلي بروسينر أن PRP يمكن أن يتحول إلى تشوه مرضي يشفر المعلومات الهيكلية القادرة على نشر وتحفيز أمراض عصبية حادة، وقد ساهم بشكل كبير في فهم NDS الأخرى [139،140].

في حين أن هناك أدلة متزايدة على أن NDs الأخرى، وخاصة AD (A andtau) و PD ( -syn)، تظهر على الأقل بعضًا من نفس خصائص PrP غير المطوية، يُشار الآن إلى العديد من NDs التي تحتوي على مكون بروتين غير قابل للطي على أنها "شبيهة بالبريون". [141،142].

على الرغم من وجود بروتينات متميزة في كل ND، إلا أن عملية طي البروتين وتجميعه متشابهة بشكل لافت للنظر. يتم نقل البروتينات غير المطوية بين الخلايا، لتصبح ما يشار إليه باسم "البذور المرضية" [136].

تشير الدراسات التجريبية إلى أن هذه التجمعات تأتي من تجمع البذور الشبيهة بالبريون لبروتينات محددة غير مطوية والتي تتراكم وتتراكم لتشكل الآفات داخل الخلايا و/أو خارج الخلية النموذجية لكل اضطراب [135،143،144]. وهكذا برز نموذج البريون كأساس جزيئي موحد للتسبب في العديد من NDs [145].

يرى نموذج البريون أن سوء طي وتجمع بعض البروتينات هو سبب أساسي لاضطرابات معينة. هذا الاكتشاف له آثار واسعة على فهم الآليات المشاركة في بدء وتطور NDs، وكذلك لتصميم استراتيجيات علاج وتشخيص جديدة.

يركز الباحثون الآن على تطوير علاجات لاضطرابات اختلال البروتين باستخدام استراتيجيات متنوعة. وتشمل هذه تثبيط إنتاج البروتينات ذات الصلة بالمرض والتي تكون عرضة لخطأ الطي، وتثبيط تجميع البروتينات سيئة الطي، وإزالة ومنع انتشار البروتينات المجمعة سيئة الطي، ومعالجة الأنظمة الخلوية للتخفيف من التأثيرات السامة للبروتينات سيئة الطي [19].

نظرًا لأن اختلال البروتين وتجميعه هما السببان الرئيسيان للعديد من حالات ND، فقد درست العديد من الدراسات إمكانية استهداف عملية الرجفان لبروتينات الأميلويد لمكافحة التنكس العصبي.

تم التعرف على مجموعة من المركبات على أنها مثبطات أو معدلات محتملة لاختلال البروتين وتجميعه. والجدير بالذكر أن معظم الجزيئات الواعدة التي تم تحديدها تستهدف خلل الطي A و-syn؛ يبدو أن هذه الجزيئات ترتبط بالأوليجومرات والركام الأكبر مثل لويحات الأميلويد [146,147].

يمكن تصنيف هذه المركبات إلى ثلاثة أنواع رئيسية: الأجسام المضادة، ومثبطات الببتيد، ومثبطات الجزيئات الصغيرة مثل NPs [132]. وأخيرًا، وبالنظر إلى خطوط الأدلة المتعددة التي تدعم اختلال البروتين كسبب شائع وآلية مرضية في NDs، فقد تم اقتراح أن العلاج المشترك لهذه الاضطرابات المستعصية قد يكون ممكنًا [24].

من المهم أن نلاحظ أن إمكانات EGCG ضد العديد من NDs تعزز إمكانية تطوير علاج دوائي شائع لمختلف NDs. في العقود الأخيرة، تمت دراسة دور البوليفينول الطبيعي EGCG ضد اختلال البروتين وتجميعه على نطاق واسع.

تتوفر الآن مجموعة متنوعة من الأدلة لدعم إمكانات EGCG في تثبيط الرجفان وربما تحفيز تفكيك البروتينات المجمعة غير المطوية (A وtau و-syn) [148–151].

3.1. خطأ في A في م

A عبارة عن ببتيد غير مطوي يشارك في التسبب في مرض الزهايمر، وتظهر اللوحة المكونة من الببتيد A المجمع بشكل بارز في أمراض مرض الزهايمر؛ وبالتالي، فإن معظم الأدوية التي تم اختبارها لمرض الزهايمر على مدى العقدين الماضيين استهدفت الببتيد A [50،66].

الببتيدات A هي 39–42-بقايا ببتيدات طويلة موجودة في لويحات الشيخوخة في أدمغة مرضى الزهايمر [61]. هذه الببتيدات عبارة عن شظايا بروتينية تتولد عن استقلاب بروتين السلائف الأميلويد عبر الغشاء (APP)، والذي يتجمع بعد ذلك ذاتيًا في محلول مائي، وينتقل من المونومرات القابلة للذوبان وغير المنظمة بشكل أساسي إلى ألياف مرتبة غير قابلة للذوبان.

بمجرد أن يتجمع A في ألياف خارج الخلية، يصبح مقاومًا للانقسام المحلل للبروتين [61,152]. إن انقسام APP بواسطة عائلة معقدة من الإنزيمات (-الإفرازات والإفرازات) يطلق الببتيدات A كمونومرات غير منظمة بشكل أساسي [152]. بالنظر إلى الكارهة للماء للهيكل الأساسي، يمكن تقسيم A إلى أربع مناطق: منطقتان كارهة للماء ومنطقتان محبتان للماء.

تشكل بقايا الطرف N الـ 16 الأولى ذيلًا محبًا للماء، في حين تتكون المنطقتان الكارهة للماء من الجزء المركزي L17 – A21 والطرف C A30 – V40 / A42، والتي تفصل بينهما المنطقة المركزية المحبة للماء E22 – G29.

تُظهر المنطقتان A الكارهتان للماء ميلًا هيكليًا ثانويًا للهياكل. تتبنى هذه المناطق توافقات عابرة وقد تطوى بعد ذلك بشكل عابر إلى دبوس الشعر.

لقد تم اقتراح أن المونومرات A في المحلول تتبنى تشكيلًا عابرًا يشبه دبوس الشعر، في حين أن البقايا من D23 إلى K30 تشارك بشكل مباشر في تكوين دبوس الشعر [152]. وكما ذكرنا سابقًا، على الرغم من الخصائص الضارة للوحات الشيخوخة، فإن هناك مجموعة كبيرة من الأدلة تشير إلى وجود قليل القسيمات قابل للذوبان. A باعتبارها الأنواع الجزيئية الأكثر سمية عصبية [70،153،154].

تم التعرف على اختلال الطي والتجمع خارج الخلية لببتيدات A باعتباره السبب الرئيسي لتطور مرض الزهايمر، مما يؤدي إلى تكوين قليلات القسيمات A السامة وترسب لويحات الأميلويد في الدماغ [61]. لقد تم اقتراح أن الأنواع قليلة القسيم A قد تمثل هدفًا بيولوجيًا صالحًا [66,155,156].

3.2. غير مطوية -Syn في PD

يتمركز البروتين -syn في الغالب في المواقع التشابكية، حيث يتفاعل مع العديد من الشركاء مثل ناقلات أحادي الأمين، ومكونات الهيكل الخلوي، والأغشية الدهنية، والمركبات، والبروتينات المرتبطة بالحويصلة التشابكية (SV) [157].

إن -syn أحادي ومضطرب في شكله الفسيولوجي، على الرغم من أن بعض الدراسات تناقش ما إذا كان يتبنى رباعي حلزوني في الجسم الحي [158–160]. بالإضافة إلى التجميع داخل الخلايا للـ-syn المطوي بشكل غير صحيح والذي يرتبط بـ PD، فقد تم تورطه في NDs أخرى مثل م، والضمور الجهازي المتعدد (MSA)، والخرف مع أجسام ليوي.

علاوة على ذلك، تتميز مجموعة الاضطرابات التي تسمى اعتلالات Synucleinopathy بتراكم شوائب غنية بالبروتين Syn-syn والتي يمكن أن تظهر لاحقًا في الحياة [161،162]. من المعتقد أن أنواعًا مختلفة من الأنواع المجمعة (الأوليجومرات، والليفات الأولية، والليفات، وغيرها) تتشكل أثناء عملية التجميع المتزامن في هذه الاعتلالات العصبية، وأن بعضها على الأقل قد يكون سامًا للأعصاب ويؤدي إلى تنكس عصبي [163].

ومن ثم، فإن استهداف تراكم الخلايا العصبية للـ-syn يعد أمرًا جذابًا كوسيلة محتملة لتأخير تطور مرض PD وغيره من اعتلالات Synucleinopathies [164].

140-الحمض الأميني -syn عبارة عن بروتين عصبي بقوة 14 كيلو دالتون مشفر بواسطة الكروموسوم البشري رقم 4 [165] لجين SNCA. يمكن تقسيم تسلسل الأحماض الأمينية الأساسي إلى ثلاثة مجالات رئيسية: مجال الطرف N (1–60)، المجال المركزي (61–95)، ومجال الطرف C (96–140).

يتميز المجال الطرفي N، الذي يحتوي على تسلسل إجماع متعدد التكرار (KTKEGV) وله ميل حلزوني، بمحطة أمينية غنية بالليسين، والتي تلعب دورًا حاسمًا في تعديل تفاعلاتها مع الأغشية والكربوكسي الحمضي المضطرب. الذيل الطرفي. لقد تورط الذيل في تنظيم توطينه النووي وتفاعلاته مع المعادن والجزيئات الصغيرة والبروتينات.

تحتوي المنطقة الوسطى من -syn على عنصر كاره للماء للغاية يُعرف باسم المكون غير الأميلويد في لويحات الأميلويد AD (NAC)، والذي يشارك في تجميع -syn عند الحصول على بنية الصفائح. منطقة NAC لا غنى عنها لتجميع -syn.

يتم إثراء مجال C- الطرفي ببقايا سالبة الشحنة والبرولين، مما يوفر المرونة للبولي ببتيد [166،167]. نظرًا لأن منطقة NAC الخاصة بـ -syn تمنح ميلًا عاليًا للبروتين إلى الاختلال، فإنه يشكل تجمعات أميلويد -صفائح، تسمى أيضًا ألياف ليفية، تحت الحالات المرضية. ومع ذلك، فإن تجميع -syn في ألياف ليفية أميلويد ديناميكي، وقد تمت دراسة وجود أنواع قليلة القسيم المتوسطة على نطاق واسع [164].

على غرار قليلات القسيم A، تسبب قليلات القسيمات -syn تأثيرات سمية عصبية أكثر من التجمعات الليفية الأكبر حجمًا، مما يستنتج أنها قد تكون الأنواع المسببة للأمراض الرئيسية [168].

تعتمد الفرضية الوسيطة السامة على هذا الرأي، مما يشير إلى أن قليلات القسيم السامة تعطل سلامة الأغشية عن طريق تكوين مسام الأميلويد، في حين أن المنتجات النهائية الليفية هي مجرد منتج ثانوي لإزالة السموم.

ويدعم هذا الرأي حقيقة أن أجسام ليوي المحتوية على الليفي غالبا ما توجد في الخلايا العصبية الدوبامينية السليمة [169-171].

4. EGCG لعلاج أمراض التنكس العصبي

في ضوء الإمكانات الرئيسية لاستخدام الشاي الأخضر في علاج ND، تمت دراسة كاتشينات الشاي الأخضر على نطاق واسع، بما في ذلك الدراسات المختبرية والحيوية والتجارب السريرية [16,117]. إن الإمكانات العلاجية لـ EGCG، المركب النشط بيولوجيًا الرئيسي للشاي الأخضر، هي الآن معروف في أبحاث ND [10]. على مدار العشرين عامًا الماضية، ثبت أن EGCG قادر على مقاومة الإجهاد التأكسدي وتحسين الأنماط الظاهرية المشابهة لـ AD وPD في نماذج مختلفة في المختبر وفي الجسم الحي (الجدولان 2 و3).

4.1. أدلة من نماذج السمية العصبية في المختبر

في التسعينيات، أظهرت الدراسات التي أجريت على نموذج السمية العصبية المستحث بـ A أن وجود A 1-42 يؤدي إلى السمية العصبية وزيادة أكسدة البروتين، ونتيجة لذلك، الإجهاد التأكسدي [220-222].

تتوسط السمية العصبية للبروتين A من خلال الجذور الحرة للأكسجين ويمكن تخفيفها بواسطة مضادات الأكسدة وزبالات الجذور الحرة. وبالتالي فإن تخفيف الإجهاد التأكسدي بواسطة المركبات المضادة للأكسدة يمكن أن يكون استراتيجية علاجية محتملة لعلاج مرض الزهايمر.

في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تم دراسة الخصائص المضادة للأكسدة القوية لبوليفينول الشاي الأخضر EGCG في نموذج السمية العصبية المستحث بـ A باستخدام الخلايا العصبية الحصينية المزروعة، مع النتائج التي تشير إلى أن EGCG له تأثيرات وقائية ضد موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الناجم عن A من مسح أنواع الأكسجين التفاعلية. من التقارير الأولى عن فوائد EGCG للوقاية من الإعلان [172].

بعد ذلك، تم دراسة الآلية الجزيئية الكامنة وراء التأثير الوقائي العصبي لـ EGCG في نموذج السمية العصبية الناجم عن A مع التركيز على التمثيل الغذائي الخلوي للجلوتاثيون المخفض مع خصائص مضادة للأكسدة. أشارت النتائج إلى أن علاج EGCG عزز تجمع الجلوتاثيون الخلوي من خلال التعبير المرتفع عن -glutamylcysteine ​​ligase [176].

كما تبين أيضًا أن الإجهاد التأكسدي يحفز الخلايا العصبية على تنظيم بروتين BACE-1، وهو الإنزيم الذي يحد من المعدل في معالجة APP والجيل A، فضلاً عن كونه هدفًا علاجيًا لمرض الزهايمر [223,224]. على الرغم من أن التعرض للثقافة العصبية النغمية A 1-42 أدى إلى زيادة مستويات البروتين BACE -1، إلا أن العلاج بـ EGCG خفف بشكل كبير من إنتاج الأكسجين الجذري وتكوين بنية الصفائح التي يسببها A [174].

في أوائل عام 2010، كان من المعروف أن EGCG يمنع تكوين الليف A و-syn في المقايسات الخالية من الخلايا؛ ثم قام الباحثون بالتحقيق فيما إذا كان EGCG يمكنه إعادة تشكيل مجاميع A و-syn غير القابلة للذوبان في نظام نموذج الخلية [148].

أظهر هذا البحث أن EGCG يمكن أن يقلل من السمية الخلوية للليفات A و-syn الناضجة عن طريق إعادة تشكيل بنيتها. تؤدي إعادة تشكيل هياكل الأميلويد الغنية بالصفائح عن طريق EGCG إلى ظهور مجاميع بروتينية غير متبلورة أصغر غير سامة لخلايا الثدييات [148]. تقديم دليل على أن EGCG يمكن أن يحمي هذه الخلايا من الضرر الناجم عن التخليق عن طريق تثبيط التعبير الزائد والرجفان للخلايا التخليقية [151].

ذكرت دراسة حديثة أن EGCG يمكن أن يتداخل مع الرجفان الناجم عن النحاس (II) ويحمي قابلية الخلية للنمو. أثبت الباحثون أن EGCG يمنع توليد أنواع الأكسجين التفاعلية التي يسببها النحاس (II)، مما يؤدي إلى تقليل الإفراط في التعبير ورجفان -syn في الخلايا. علاوة على ذلك، فإن الجمع بين Cu وEGCG أظهر حماية أفضل من التبريد مقارنة بـ EGCG وحده. هنا، تجدر الإشارة إلى أن Cu(II) هو أحد مضادات الأكسدة التي تعمل أيضًا على تسريع الرجفان وتراكم البروتين [183].

هناك أيضًا أدلة على التأثيرات الوقائية للأعصاب لـ EGCG في نماذج السمية العصبية للسموم العصبية الباركنسونية PD بما في ذلك مركبات مثل 6-هيدروكسي دوبامين(6-OHDA)، و1-ميثيل-4-فينيل{{4 }},2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP)، روتينون (ROT)، وباراكوات. أظهر EGCG حماية عصبية ملحوظة ضد السمية العصبية الباراكوات،6-OHDA، وMPP+، ولكن ليس ضد التعفن [173,175,178,180,181].

في تقييم التأثيرات الوقائية العصبية لـ EGCG على ثقافات الدماغ المتوسط ​​المنفصلة المعالجة بالتعفن والثقافات العضوية النمطية، تصدى EGCG جزئيًا لآثار التعفن في ثقافات شريحة الجسم المميت من خلال تقليل أكسيد النيتريك (NO) لكنه لم يفصل الخلايا ضد سمية التعفن [178] .

على الرغم من أن الدراسة الأخيرة لم تثبت أن EGCG يحمي من السمية العصبية الناجمة عن التعفن في نماذج الخلايا، فقد تم الإبلاغ مؤخرًا أن EGCG كان له تأثير وقائي للأعصاب في الجسم الحي على نماذج PD المستحثة بالتعفن [206،207]. تدعم هذه النتائج مجتمعة من نماذج السمية العصبية في المختبر فكرة أنه يمكن استخدام EGCG كعامل وقائي للأعصاب لعلاج NDs.

For more information:1950477648nn@gmail.com