الاعتماد على طاقة GTP للالتقام والالتهام الذاتي في شيخوخة الدماغ ومرض الزهايمر

خلاصة

زيادة الاهتمام بالشيخوخة ومرض الزهايمرتثير الاضطرابات المرتبطة (AD) في الالتهام الذاتي في الدماغ أسئلة مهمة حول التنظيم والعلاج. نظرًا لأن العديد من الخطوات في الالتقام الخلوي والالتهام الذاتي تعتمد على GTPases ، هناك حاجة إلى مقاييس جديدة لمستويات GTP الخلوية من أجلتقييم تنظيم الطاقة في الشيخوخة ومرض الزهايمر. أدى التطور الأخير لمستشعرات GTP (GEVALS) والنتائج التي تشير إلى أن مستويات GTP ليست متجانسة داخل الخلايا إلى زيادةقضايا جديدة لتنظيم GTPasesمن خلال التوفر المحلي لـ GTP. في هذا الاستعراض ، نسلط الضوء علىاستقلاب GTPفيما يتعلق بـ Rab GTPases المشاركة في تكوين الإندوسومات المبكرة ، والإندوسومات المتأخرة ، والنقل الليزوزومي لتنفيذ التدهور الذاتي للبضائع التالفة. تتحكم GTPases المحددة في البلعمة الكلية (ميتوفاجي) ، والتلوث الجزئي ، والالتهام الذاتي بوساطة المرافق (CMA). من خلال الاستدلال ، ستتحكم مستويات GTP المحلية في الالتهام الذاتي ، إن لم تكن زائدة. يتم فرض مستويات إضافية من التحكم من خلال حالة الأكسدة والاختزال في الخلية ، بما في ذلك تورط الثيوريدوكسين. خلال هذا الاستعراض ، نؤكد علىالتغييرات المرتبطة بالعمريمكن أنالمساهمة في العجز في GTP و AD. نختتم بآفاق تعزيز مستويات GTP وعكس تحولات الأكسدة المؤكسدة المرتبطة بالعمر لاستعادة الالتهام الذاتي. لذلك ، يمكن أن تنظم مستويات GTP العديد من GTPases المتضمنة في الالتقام الخلوي ، الالتهام الذاتي ، والاتجار الحويصلي. في الشيخوخة ، يمكن أن يؤدي التكيف الأيضي مع نمط الحياة المستقرة إلى إضعاف وظيفة الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى إنتاج كميات أقل من GTP وطاقة الأكسدة من أجل الإدارة الصحية للأميلويد وتاو بروتيوستاسيس, وظيفة متشابكة، واشتعال.

الكلمات الرئيسية GTP · علم الطاقة · الالتهام الذاتي · Mitophagy ·الالتقام· الجسيمات المحللة ·مرض الزهايمر · شيخوخة

انقر هنا للحصول على Cistanhe العشبية لمكافحة مرض الزهايمر

GTP ، عملة الطاقة الأخرى ، في الشيخوخة و AD

يعتمد توليف الجزيئات عالية الطاقة ATP و GTP على حالة الأكسدة والاختزال لـ NAD plus / NADH وتركيزاتها الكافية. يتم تشغيل تخليق ATP من تحلل السكر بشكل أساسي بواسطة القوة المؤكسدة لـ NAD بالإضافة إلى العمل على تقليل السكريات. يتم تشغيل تخليق ATP عن طريق الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا عن طريق توليد NADH في دورة TCA لتقليل البيروفات أو الجلسرين أو الأحماض الدهنية بالأكسجين كمستقبل للإلكترون النهائي في سلسلة نقل الإلكترون. تشير دراساتنا الخالية من الملصقات في الخلايا العصبية الحُصَينية للجرذان الحية أو الفئران إلى استنفاد NAD و NADH المرتبط بالعمر ، مما قد يضعف تخليق ATP و GTP [1-4]. وقد تفاقم هذا النضوب في الخلايا العصبية من الفئران التي تحمل جينات منقولة لبيتا أميلويد البشري وتاو. علاوة على ذلك ، أشار تحليل ما بعد الوفاة لأنزيمات دورة TCA إلى ضعف يصل إلى 40 بالمائة في إنزيمات دورة TCA من أدمغة الزهايمر مقارنةً بالضوابط المتطابقة مع العمر [5]. وبالتالي ، فإن استنفاد الطاقة المرتبط بالعمر لـ NAD plus و NADH بالإضافة إلى ضعف الميتوكوندريا المرتبط بمرض الزهايمر في نشاط إنزيمات TCA يمكن أن يؤثر محليًا على مستويات ATP و GTP ، حتى لو تأثرت تركيزاتها السائبة إلى الحد الأدنى.

الطاقة المتاحة من التحلل المائي GTP هي نفس التحلل المائي لـ ATP ، ولكن يتم استخدام GTP لأغراض مختلفة عن ATP بسبب انتقائية إنزيمات معينة. تكون تركيزات GTP في الخلايا في المتوسط ​​أقل بعشرة أضعاف من تركيز ATP الملي مولار. GTP هو منظم رئيسي للعمليات الخلوية المتعددة المعتمدة على الطاقة لتخليق البروتين والاتجار الحويصلي الذي يشمل الالتقام الخلوي والالتهام الذاتي. يتراوح إجمالي تركيز GTP الخلوي المقدر في خلايا الثدييات بين 250-700 ميكرومتر [6] ، لكن GTP الحر في نتوءات الخلايا السرطانية أقرب إلى 30 ميكرومتر [7]. تشمل البروتينات الرئيسية المدعومة من GTP الدينامينات لانشطار الغشاء والاندماج ، و GTPases التنظيمية الصغيرة ، والأنابيب الدقيقة كما هو مفصل أدناه. إلى جانب تخليق de novo من inosine بواسطة IDMPH2 و xanthosine بواسطة GMPS ، فإن المصادر الخلوية لـ GTP هي في المقام الأول كينازات نيوكليوزيد ثنائي الفوسفات (NDPKs) من الجينات غير النقيلية (NME ؛ تسمى أحيانًا NM23) التي تحول ATP إلى GTP [8]. هناك ما لا يقل عن عشرة أعضاء من عائلة الجينات NME ولكن الأربعة الأوائل فقط لديهم نشاط نيوكليوزيد ثنائي فوسفات كيناز. وفقًا لـ Allen Brain Atlas ، يتم التعبير عن NME1 إلى 4 بقوة وانتقائية في الفأر والحصين البشري حيث تضعف الذاكرة في ميلادي. NME1–3 عبارة عن حشوية ، بينما NME4 عبارة عن ميتوكوندريا. نظرًا لأن كل من عمليات الالتقام الخلوي والالتهام الذاتي تتأثر بالشيخوخة ومرض الزهايمر ، فإننا نفترض أن التغييرات في المنبع تؤثر على كل من ، ربما على العمر والنتيجة المرتبطة بمرض الزهايمر للحد من مستويات GTP على هذه الوظائف الحرجة للأميلويد.

قياس مستويات GTP

على الرغم من أن GTP ينظم العديد من العمليات الحاسمة للبقاء الخلوي ، إلا أن قياس مستويات GTP في الخلية الحية في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية أمر صعب بسبب معدل الدوران المرتفع ووجود كل من حالة البروتين والحالة الحرة. بيانكي سميرا غليا وآخرون. [9] وصف مستشعر GTP الجديد المشفر وراثيًا (GEVAL) استنادًا إلى بروتين فلوري أصفر يكتشف التغيرات النسبية في التركيز الخالي من GTP والمرتبط بـ GTP في المختبر وفي الجسم الحي. في الآونة الأخيرة ، أبلغت المجموعة نفسها عن آلية لتنظيم GTPase Rac1 في غزو الخلية بواسطة خط خلايا سرطان الجلد البشري مدفوعًا بإنتاج GTP المحلي [7] وراجعت منهجيتها [10]. كما سنرى في هذه المراجعة ، يلعب GTP دورًا حاسمًا أثناء الالتقام الخلوي والالتهام الذاتي المرتبط بمعالجة الأميلويد. حاليًا ، ندرس تغييرات GTP المرتبطة بالعمر في معالجة A في الثقافات الأولية للخلايا العصبية الحُصين من الماوس الثلاثي المعدّل وراثيًا 3xTg-AD وتأثيره على التعديلات في الالتهام الذاتي. يوضح الشكل 1 النتائج الأولية لترنسفكأيشن GEVAL530 في الخلايا العصبية الأولية البالغة من نموذج الماوس AD مقارنة بالخلايا العصبية للفأر غير المعدلة وراثيًا. كما لوحظ من قبل Bianchi-Smiraglia et al. [7] ، نرى توزيعًا غير منتظم لـ GTP في عمليات وحواف سوما عند قياس GTP الحر (الشكل 1Aa) ، مع انخفاض مستويات GTP الحرة في الخلايا العصبية 3xTg-AD (الشكل 1 أ ج). كما هو مفصل في القسم 10 ، أدت المعالجة المسبقة لهذه الخلايا العصبية بمؤشر NAD plus ، نيكوتيناميد ، إلى رفع مستويات GTP المجانية (الشكل 1Ab ، d). يشير 530- µM Kd لـ GEVAL530 المستخدم في هذه التجارب إلى أن تركيز GTP المحلي الحر يقع ضمن أضعاف قليلة من 530 ميكرومتر. في الشكل 1 ب ، قمنا بفحص GTP المرتبط الذي يبدو أنه موضعي في الحويصلات وزاد بواسطة النيكوتيناميد (الشكل 1Bf ، h) ، خاصة في الخلايا العصبية 3xTg AD. تشير الأدلة الأولية إلى أن الخلايا العصبية المعالجة بـ NME1 siRNA تخفض مستويات GTP المجانية (سانتانا مارتينيز ، غير منشورة). ستحدد الدراسات الإضافية التي أجريت على الخلايا العصبية البالغة عبر الطيف العمري الاعتماد على العمر لعجز GTP والقدرة على معالجتها باستخدام NAD plus-precursors. نظرًا للدور الأساسي لـ GTP في عمليات الاتجار الحويصلي للالتقام الخلوي والالتهام الذاتي وهذا الدليل الأولي للتغيرات في GTP مع الجينات الشبيهة بمرض الزهايمر ، تقدم الأقسام التالية تفاصيل هذه العمليات وتأثيرات الشيخوخة ومرض الزهايمر عليها. تسلط نتيجة هذه المراجعة الضوء على الحاجة إلى طرق جديدة مثل تحقيقات GEVAL لقياس التغيرات في GTP المقيدة والحرة وتركيزات GTP الإجمالية.

الشكل 1 قياسات Ratiometric GTP في الخلايا العصبية الحصينية للفأرة الأولية من الفئران في منتصف العمر المنقولة باستخدام مستشعر GEVAL530 تُظهر صور قياس معدل البكسل ذات الألوان الزائفة للخلايا العصبية توزيعات غير موحدة لـ GTP. (أ) فائض GTP الحر / GTP في منتصف العمر (14 شهرًا) غير جيني (NTg) عند الحواف والتشعب القمي مقارنةً بـ (ج) منتصف العمر (10 شهور) 3xTg-AD الخلايا العصبية. (ب ، د) زيادة في GTP المجاني في الخلايا العصبية المعالجة بـ 2 ملي نيكوتيناميد بمقدار 24 ساعة. (هـ ، ز) تُظهر الخلايا العصبية غير المعالجة GTP مرتبطًا حويصليًا يزداد في (f ، h) الخلايا العصبية المعالجة بـ 2 ملي مولار نيكوتيناميد بمقدار 24 ساعة

الالتقام الخلوي: اعتماد GTP في الشيخوخة ومرض الزهايمر

في عملية الالتقام الخلوي ، تستوعب الخلية الجزيئات الكبيرة والمستقبلات المرتبطة بالرابط والبروتينات السطحية بما في ذلك بروتين طليعة الأميلويد (APP) [11] (الشكل 2 أ). من بين المسارين الرئيسيين للبطانة ، يحدث امتصاص APP المضمن في غشاء البلازما غالبًا من خلال امتصاص الكلاثرين بوساطة (الشكل 2 ب 1) بدلاً من الكافولا بوساطة البقع الغنية بالتيرول (الشكل 2 ب 2). ومع ذلك ، الكارهة للماء A ، تنقسم إلى بقع غنية بالكوليسترول من أطواف الدهون في غشاء البلازما مع الامتصاص اللاحق بواسطة مسار الكهف [12] (الشكل 2 ب 2). في كلتا الحالتين ، تتجمع معقدات Dynamin GTPase عند الانغماس لتحفيز انحناء الغشاء المعتمد على GTP للاندماج النهائي وإطلاق الحويصلات الناضجة من غشاء البلازما [13-15]. يتم تحفيز التزويد بالوقود GTP المحلي بواسطة NME1 و 2 كينازات فوسفات نيوكليوتيد التي ترتبط بالدينامين [16]. قرار Rab5 GTPase المبكر تجاه خروج الخلايا وإعادة تدوير المستقبلات أو التحول إلى الجسيم الداخلي المتأخر Rab7 GTPase للتحلل.

يعتبر Rab5 GTPase علامة على الجسيم الداخلي المبكر [17]. بروتين Rab5 موجود في غشاء البلازما ، في الحويصلات المطلية بالكالذرين ، وفي الإندوسومات المبكرة (الشكل 2). في النماذج الخلوية والعلمية لمرض هنتنغتون ، يشارك Rab5 في تكوين البلعمة الذاتية لتنظيم الالتهام الذاتي والقضاء على هنتنغتين الطافرة السامة [18]. يقلل تثبيط Rab5 من البروتياز المنظم للالتهام الذاتي Atg 5- اقتران Atg12 ، مما يؤدي إلى انخفاض تكوين البلعمة الذاتية. يعزز اتحاد Atg 12- Atg5 دهون Atg8 ، ويسهل Atg8 الدهني تكوين البلعمة الذاتية والتعرف الانتقائي على الحمولة أثناء الالتهام الذاتي [19].

عامل آخر يساهم في الالتهام الذاتي بوساطة راب 5- هو فوسفاتيديلينوسيتول -3- كيناز (PI3K). يمنع مركب كيناز PI 3- الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط مسار إشارات Akt / mTOR [20]. الوحدة الفرعية P110 لمركب PI3K تنظم النشاط التحفيزي لمركب Vps34 لتعزيز توليد PI3P [21]. هذه الخطوة ضرورية لتشكيل البلعمة الذاتية. تعزز P110 الانتقال من Rab 5- الناتج المحلي الإجمالي إلى Rab 5- GTP. يخفف الإفراط في التعبير عن P110 النقص الذاتي بعد تنشيط المركب الجزيئي المكون من Rab5 و Vps34 و Beclin1 ، والذي يؤدي بدوره إلى تكوين البلعمة الذاتية [22]. قد يؤدي استهداف هذه البروتينات المحددة إلى توضيح السبل العلاجية للتخفيف من أمراض الزهايمر.

التين .2 الالتقام الخلوي لبروتين طليعة اميلويد (APP). يتطلب الجزء N-terminal من بروتين APP المتبقي 770 مع التظليل الأخضر للتجمع المعرض A انقسامًا بواسطة BACE و Gamma peptidases. B الالتقام من APP. (1) تكوين البرعم الداخلي من غشاء البلازما المدار بواسطة كلاثرين مع بروتينات داخلية BACE و 훾 -secretase. يتلقى الالتقام الخلوي المدعوم بالدينامين GTP المحلي بواسطة NME1. (2) Microdomains المخصب بالكوليسترول (أطواف الدهون) يربط APP المعالج بـ A أو A كثف من الحمة. (3) يجذب الجسيم الداخلي المبكر GTPase Rab5 الذي يتعرف عليه GTPase آخر ، Rab11 ، للتوسط (4) في إعادة التدوير الداخلي للمستقبلات إلى غشاء البلازما. بدلاً من ذلك ، (5) يتوسط Rab7 الفصل مبكرًا في الإندوسومات المتأخرة مما يسمح بمزيد من المعالجة لـ APP وتراكم A. (6) الاندماج الداخلي المتأخر مع (7) الليزوزوم لتفكيك المحتويات. قد تكون بعض المجمعات A مقاومة للهضم ، ومع اضطراب الجسيم الداخلي ، قد يتراكم A في العصارة الخلوية.

يعتبر Rab5 المرتبط بالغشاء عاملاً رئيسيًا في الترويج المباشر لتنشيط Rab7 المعتمد على Mon 1- Ccz 1- والانصهار الغشائي المعتمد على Rab 7- [23]. Mon 1- Ccz1 هو عامل تبادل نيوكليوتيدات غوانين متغاير الشكل معقد GEF ينشط Rab5. نتج عن الإزاحة التوسطية الإثنين 1- لـ Rab5 GEF إزاحة Rab5 بواسطة Rab7. يعمل مجمع C ‐ Vps كمرفق البيئة العالمية لـ Rab7 ويشجع انتقال Rab7 من الناتج المحلي الإجمالي - المرتبط إلى الحالة المرتبطة بـ GTP لتنشيط Rab7. يحفز الجين المرتبط بمقاومة الأشعة فوق البنفسجية (UVRAG) تنشيط Rab7 عن طريق تفاعل UVRAG‐ C ‐ Vps من خلال تبادل الناتج المحلي الإجمالي / GTP لـ Rab7 [24]. نقطة تنظيمية أخرى في عملية البلعمة الذاتية هي الانصهار المتماثل ومركب فرز البروتين (HOPS) الذي ينشط فراغ الخميرة Ypt ‐ Rab GTPase أثناء اندماج الغشاء [25]. واحدة من 6 وحدات فرعية من مجمع HOPS هو مجمع فرز البروتينات الفراغية من الفئة C (C ‐ Vps) الذي يحتوي على Vps11 و Vps16 و Vps18 و Vps33. تندمج الحويصلات المتأخرة من Rab7 لاحقًا مع الجسيمات الحالة لتدهور البضائع (الشكل 2).

التغييرات في الاتجار الداخلي في Rab 5 و Rab 7 في نماذج الفئران وفي AD

في نماذج الفئران لمرض الزهايمر مع طفرات في البروتين السلائف أميلويد (APP) أو إنتاج البريسنيلين A ، يظهر مسار الجسيم الداخلي - البلعوم - الليزوزوم غير منظم جزئيًا بسبب ضعف تحمض الليزوزومات التي تفشل في تنشيط البروتياز والليباز بشكل كافٍ [26]. في نماذج الفئران من ميلادي ، أجسام كبيرة حول النواة تحتوي على تسمية مجاميع A مع علامة البلعوم الذاتي LC3 مع Rab7 والمكونات الجسيمية والليزوزومية المتأخرة. قد يكون هذا بسبب فشل التنظيم الوقائي أو ضعف مرضي. في الخلايا العصبية المستزرعة من الفئران 3xTg-AD عبر الفترة العمرية ، وجدنا حويصليًا متجمعًا يزيد 30-50 ضعفًا مع تقدم العمر ، وأبرزها في راب 5- المسمى الداخلي المبكر والميتوكوندريا ، ولكن أيضًا داخل راب {{9} } المسمى الإندوسومات المتأخرة و autophagosomes [27]. يشير التراكم الشبيه بالكرة الثلجية لـ A 42 و A 45 إلى أن الخلايا العصبية القديمة لم تكن قادرة على إكمال التحلل الذاتي لهذه التجمعات الطويلة من A. نفترض أن ضعف إنتاج الطاقة في الخلايا العصبية القديمة يحد من القدرة النشطة لإكمال الالتهام الذاتي. مقارنة بالمستويات في الحصين والقشرة الصغيرة ، في 7 - 12- قرن آمون APP / PS1 للفأر البالغ من العمر 7 أشهر ، انخفضت مستويات Rab7 جنبًا إلى جنب مع انخفاض في منشط Beclin1 و Rubicon وزيادة في مثبط Rubicon [28]. في الحصين الأصغر سنًا وجميع الأعمار في القشرة ، ينشط Beclin1 Rab7 ، بينما يثبط Rubicon تنشيط Rab7 عن طريق قمع تفاعل البروتين الجيني المرتبط بمقاومة الأشعة فوق البنفسجية (UVRAG) ‐ تفاعل جينات فرز البروتين (Vps). ينتج عن نقص Rab7 في الخميرة وذباب الفاكهة تراكم هائل في البلعوم الذاتي [29]. تعمل ضربة قاضية Rab7 أيضًا على تعطيل mTORC1 / S6K1 ، وتوطين mTOR في الجسيمات الداخلية المتأخرة [30]. ومن المثير للاهتمام ، أن تثبيط المراحل الأخرى من الاتجار الداخلي لا يغير نشاط mTORC1 مما يشير إلى أن الإندوسومات المتأخرة السليمة ضرورية لإشارات mTORC1 في الالتهام الذاتي. هذا سبب مهم لأن استهداف mTOR قد لا يبطئ الشيخوخة أو AD.

يقترح التنظيم الانتقائي الإقليمي لبروتينات Rab 5 و Rab7 و mRNAs في AD ، مساهمات انتقائية في أمراض الأمراض أو آلية وقائية غير كافية [31]. يتراكم A في الغالب في الإندوسومات المتأخرة الإيجابية لـ Rab7 والفجوات الذاتية في الخلايا العصبية [32] بطريقة مرتبطة بالعمر [27] مما يتسبب في استيعاب A وزيادة لاحقة في Rab7 مما يؤدي إلى تنكس الخلايا العصبية [33]. يؤدي حجب مسار الالتقام المتأخر عن طريق قمع Rab7 إلى تكوين ليفي أميلويد معتمد على سطح الخلية مما يؤدي إلى تضخم داخل الجسم [34] مما يؤدي إلى تسريع إعادة تدوير Rab7 وتهريب الخلايا الداخلية من A إلى الليزوزومات من أجل التحلل [35]. يمكن أن يؤثر تثبيط تحلل البروتين Iysoso mal أيضًا على النقل المحوري الرجعي للعضيات الذاتية الملتهمة مما يسبب ضمورًا محوريًا شبيهًا بمحاور الزهايمر [36]. ومع ذلك ، يمكن للتدخلات العملية لتعزيز الالتهام الذاتي بوساطة Rab 7- تأخير أو عكس تطور مرض الزهايمر. تشمل الأمثلة التحول من حالة الخمول إلى ممارسة الرياضة ، ونظام البحر الأبيض المتوسط ​​الغذائي ، والمركبات المعززة للطاقة مثل سلائف NAD لإنشاء تحول الأكسدة والاختزال [4] (القسم 10). طريقة أخرى هي الاكتشاف الغريب أن مستويات اختزال أحادي الفوسفات 1 (GMPR1 المعتمد على NADPH) تزداد في أدمغة AD والتي يمكن أن تخفض مستويات GTP نفسها وترفع إشارات AMP [37]. تم تخفيض التشابك الليفي العصبي لتاو عندما تم تثبيط هذا النشاط في الفئران ميلادي.

مع التقدم من الضعف الإدراكي المعتدل إلى مرض الزهايمر ، تم تنظيم كل من تعبيرات Rab5 و Rab7 الداخلية في الخلايا العصبية CA1 الحصينية كما تم قياسها بواسطة المصفوفة الدقيقة النسخية [31]. ارتبط تكبير الإندوسومات الإيجابية للرب 5- بالتشابك الليفي العصبي وترسب الأميلويد. ترتبط العوامل التغذوية العصبية مثل عامل نمو الأعصاب (NGF) بمستقبلات Trk الخاصة بها وتستوعب في حبيبات Rab 5- الإيجابية لبدء إشارات المصب [38]. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن الجسيم الداخلي للإشارة يتم الاحتفاظ به على أنه اندوسومات Rab5 المبكرة ولا يتقدم إلى الجسيمات الداخلية المتأخرة من Rab7 ، أثناء انتقالها داخل المحاور الطويلة [39]. هذا يفرق بين توصيل الإشارات بوساطة المستقبل من معالجة الجسيم الداخلي نحو الالتهام الذاتي [40]. بعد التنشيط بواسطة NGF ، تقوم TrkA بتجنيد Rab5 ‐ GAP لتحويل GTP ‐ Rab5 إلى الناتج المحلي الإجمالي ‐ Rab5 للحفاظ على مستوى GTP ‐ Rab5 قيد الفحص ، مما يمنع تحويل Rab5 إلى Rab7 مما يؤدي إلى تثبيط إشارات NGF / TrkA و تدهور سابق لأوانه.

تم اختراق وظيفة Rab5 في المراحل المبكرة من ميلادي [41]. أدى فرط النشاط المستمر لـ Rab5 pro إلى تحفيز مسار الالتحام نحو الإندوسومات المتأخرة ، والاندماج الجسيمي ، والالتهام الذاتي مما أدى إلى تدهور مبكر لأوانه في إشارات عامل التغذية العصبية وضمور الخلايا العصبية. تم أيضًا تقليل Vps35 و Vps26 ، وهما بروتينان رئيسيان retromer ، في أدمغة AD [42]. يرتبط Vps26 بـ SorLA وهو مستقبل فرز يتحكم في تهريب APP من الجسيمات الداخلية إلى Golgi. يؤدي الانخفاض في بروتينات Vps retromer إلى مجمع Vps-SorLA غير الطبيعي الذي يعيق تراكم APP في غلاف APP في الجسيمات الداخلية حيث يخضع لإفراز بيتا. ومع ذلك ، فإن تقليد الفسفرة APP في S655 ، ضمن الشكل الأساسي APP 653YTSI656 ، يمكن أن يعزز استرجاع APP في عملية بوساطة retromer مما يؤدي إلى انخفاض استهداف الجسيمات في APP ، وانخفاض إنتاج Abeta [43]. يمكن أن تؤدي الزيادة في جزء APP و APP كامل الطول ‐CTF ، بدوره ، إلى رفع نشاط Rab5 GTPase مما يؤدي إلى تضخم الجسيمات الداخلية المبكرة [44]. ومن المثير للاهتمام ، أن الضمور العصبي الناجم عن APP ‐CTFs يمكن إنقاذه بواسطة متحولة Rab5 سالبة سالبة في المختبر [39] وفي الجسم الحي [45].

النتيجة الصافية للشيخوخة هي استنفاد الجسيمات الداخلية المتأخرة ، والخلل الوظيفي البطاني المتأخر ، وضعف الاندماج الليزوزومي. في ميلادي ، يزيد الالتقام الخلوي A إلى داخل باكر Rab5 المتضخم. لم يتم بعد توضيح دور Rab7 في AD بشكل واضح حيث لوحظ أن كل من التنظيم المبكر والتخفيض المتأخر لـ Rab7 قد أثر على صحة الخلايا العصبية في كلا الاتجاهين. كما أكد من قبل Bianchi-Smiraglia et al. [7] ، إجمالي GTP الخلوي الذي يتم قياسه في المتجانسات لا يسمح بتقييم GTP المجاني المتاح محليًا لـ Rab GTPases. لم يتم الإبلاغ عن تدابير GTP المجانية حتى الآن ، لذا فإن دورها المحتمل في العمر والضعف المرتبط بمرض الزهايمر في الالتقام الخلوي لم يتم استكشافه. لذلك ، سيكون من المهم قياس GTP المجاني في الخلايا الحية وتأثيرات الاختلافات في GTP المجاني على الالتقام الخلوي كدالة للعمر ونماذج الزهايمر.

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel: plus 86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop