العدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية {0}} / فيروس HBV تنبؤ دقيق متعدد الأجهزة باستخدام نموذج تنبؤ المجموعة المعتمد على الشبكة العصبية للرسم البياني Ⅱ

2.4 توقع متعدد الأغراض

في هذه الدراسة ، كنا نهدف إلى استغلال الأدوية ذات العوامل المزدوجة المضادة للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد بيعدوى. في المقابل ، استنادًا إلى التوقعات السابقة التي تم التحقق منها عبر 12 مصنفًا ثنائيًا فرديًا ، تم اعتماد نموذج مجموعة التنبؤ الأكثر كفاءة ، DMPNN بالإضافة إلى GBDT ، لإنهاء توقع HIV {2}} و HBV متعدد الأغراض. ومع ذلك ، تم تدريب كل مصنف واختباره على مجموعات البيانات المركبة التي لا تتوافق تمامًا. نظرًا لأن معلومات استجابة بعض المركبات لأهداف معينة غير موجودة في قاعدة بيانات ChEMBL ، فقد تم وضع علامة عليها على أنها لا توجد استجابة. لذلك ، لا تشير هذه التسميات السلبية إلى حالات سلبية حقًا. لهذا السبب ، استخدمنا 5 مجموعات بيانات نموذجية مركبة ، حيث تحتوي العناصر على ما لا يقل عن 3 تفاعلات نشطة بين المركبات والأهداف لجميع الأهداف 2.

انقر هنا للحصول على قسط من الراحة للوقاية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية

تراوحت أحجام عيناتهم ما بين 110 و 150 مع ما لا يزيد عن 20 مركبًا متكررًا بينهم. لكل عينة ، تم استخدام نموذج التنبؤ المستند إلى الشبكة العصبية للرسم البياني للمجموعة المختارة من الخطوة السابقة للتنبؤ بأهداف متعددة في العينات المركبة الخمسة. بالإضافة إلى ذلك ، تم إعادة تدريب هذا النموذج على مجموعات البيانات المركبة بأكملها باستثناء عينات البيانات الخمس هذه. يوضح الشكل 6. توزيع أداء DMPNN بالإضافة إلى GBDT عبر هذه العينات المركبة الخمسة. بسبب السبب في تطبيق الكيمياء الطبية العملية ، غالبًا ما يكون التحديد الصحيح للمركبات النشطة أكثر أهمية من تحديد المركبات غير النشطة. في هذه الحالة ، تم حساب المقاييس التي تأخذ في الاعتبار التعريفات الصحيحة لارتباطات الهدف المركب النشطة والقيم التنبؤية السلبية والمعدل السلبي الخاطئ (FNR): TPR و NPV و ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN، FNR=pn). يمكن أن يحقق نموذج المجموعة قيم TPR و NPV عالية نسبيًا ، مما يعني أن هناك دقة عالية في الكشف عن التفاعلات الإيجابية. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تظهر قيم FNR منخفضة للغاية ، مما يعني عدم إغفال أي شيء تقريبًاالتفاعلات النشطة في تنبؤاتنا.

الشكل 6. مقاييس الأداء (TPR ، NPV ، FNR) لتقييم قابلية تطبيق نموذجنا في التنبؤ بأهداف متعددة. ألوان مختلفة تعني تقييم أداء مختلف

الحالة 1: توقع علم الأدوية بأثر رجعي لفيروس نقص المناعة البشرية المعروف -1 / عقاقير HBV لاستكشاف الأهداف المتعددة المحتملة لعقاقير HIV المعروفة -1 / HBV ، نموذج تنبؤ DMPNN بالإضافة إلى GBDT يعتمد على 12 هدفًا رئيسيًا متعلقًا بـ تم استخدام HIV -1 و HBV للتنبؤ بالأنشطة الحيوية المتعددة المحتملة فيما بينها لعقاقير HIV -1 المعتمدة (أباكافير ، إمتريسيتابين ، لاميفودين ، فيريد (TDF) ، زيدوفودين ، إيترافيرين ، إيفافيرينز ، إيترافيرين ، نيفيرابين ، rilpivirine ، atazanavir ، darunavir ، fosamprenavir ، ritonavir ، tipranavir ، enfuvirtide ، maraviroc ، catotegravir ، dolutegravir ، raltegravir ، fostemasavir ، cobicistat) و 8 HB الأدوية (باراكودا ، تينيدوفوفير ، أفينوميد (تاف) ، بيجينتيرفيرون ألفا -2 ب). يوضح الشكل 7 التوزيع متعدد العناصر لهذه الأدوية ، الذي تم تحديده بواسطة نموذج المجموعة الخاص بنا. للتحقق من نتائج التنبؤ ، تم تحليل الأهداف المتوقعة باستخدام قاعدة بيانات PubChem BioAssay [36] ، وترد ثمانية أدوية معتمدة والسجلات التجريبية المقابلة في الجدول 2.

الحالة 2: توقع متعدد الأغراض للمركبات الجديدة أحد أهم تطبيقات إنشاء نموذج تنبؤ جديد هوإكتشاف عقار. في بحثنا ، كنا نهدف إلى إيجاد العقاقير الاتجاهية المزدوجة المستهدفة لـالعدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية -1 / HBV. لذلك ، بعد التحقق أعلاه من صيدلية جديدة محتملة للطب السريري المعتمد المعروف ، مجموعة من عشرة مركبات ذات نشاط معروف تستهدف واحدًا على الأقل من الأهداف السبعة (PARB ، CD299 ، CXCR4 ، IN ، PR ، RT) التي لم تشارك في تدريب DMPNN بالإضافة إلى نموذج GBDT من قاعدة بيانات PubChem. من بين نتائج التنبؤ هذه ، تم توقع أن تكون ستة مركبات (الهياكل ثنائية الأبعاد وبيانات النشاط الحيوي من مجموعة بيانات ChEMBL موضحة في الشكل 8) نشطة في نفس الوقت ضد العديد من أهداف فيروس نقص المناعة البشرية -1 و HBV ، كما هو موضح في الشكل 9. علاوة على ذلك ، تم التحقق من بعض التوقعات الجديدة من الأبحاث السابقة ، مثل CHEMBL38700 (الاسم: Elvucitabine) ، الذي تم اختباره للقدرة على تثبيط تخليق الحمض النووي HBV باستخدام خط خلايا الورم الأرومي الكبدي البشري HepG 2 2. 2.15 [52] ؛ وجدنا أيضًا دليلًا على النشاط التثبيطي ضد نموخط خلية DLD المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية -1وخلايا Hela CD4 مع نشاط <1 ميكرومتر [53،54]. علاوة على ذلك ، من أجل التحقق من أنماط الربط الأكثر تفصيلاً لأهداف هذه المركبات الستة على الأهداف المتوقعة ، قدم تحليل الالتحام الجزيئي فحصًا أكثر تفصيلاً وأدلة على العلاقات متعددة الروابط للمركبات وأهداف فيروس نقص المناعة البشرية -1 / HBV ( الشكل 10) ، حيث احتلت كل هذه المركبات جيبًا واحدًا مستقرًا كارهًا للماء أو روابط هيدروجينية تكونت بواسطة البروتينات المستهدفة ، مع عرض النتائج التفصيلية في الشكل 11

تم توقع CHEMBL38700 ليكون HBV CD299 و HIV -1 CXCR4 PR في المانع ، كما هو موضح في الشكل 11 أ-ج. تشكل مجموعة الكربوكسيل في CHEMBL38700 روابط هيدروجينية مع السلسلة الرئيسية لأكسجين الكربونيل لبقايا GLN -276 و GLY -277 و TRP -339 و GLV -352 في CD299 الهدف (الشكل 11 أ) و ASP -30 و ASP -29 في PR الهدف (الشكل 11 ج). تم احتلال CHEM BLE38700 في جيب مسعور يتكون من بقايا ARG -1014 و TYR -1018 و TYR -1024 في الهدف CXCR4 (الشكل 11 ب).

تم توقع CHEMBL1223975 و CHEMBL1223977 لاستهداف IN و PARB. احتل CHEMBL1223975 جيبًا مسعورًا يتكون من بقايا LYS -127 و LEU -101 و ILE -135 في الهدف IN (الشكل 11 د) ، ومرتبطًا بروابط هيدروجينية مع بقايا ASN -142 و THR -62 و ASP -141 في PARB الهدف (الشكل 11 هـ). تم احتلال CHEMBL1223977 جيب مسعور يتكون من بقايا F121 و W131 و K136 و L101 في الهدف IN (الشكل 11f) ، ويشكل روابط هيدروجينية مع البقايا ARG -64 ، و ASP -141 في PARB الهدف ( الشكل 11 ز)

تم توقع CHEMBL1223979 لاستهداف CXCR4 و PARB. كانت تشغل الجيب الكارهة للماء الذي شكلته البقايا ARG -30 و TRP -94 و HIS -281 و ASP -262 و VAL -196 و GLN {{7} } ، وتم ربطه أيضًا بواسطة رابطة هيدروجينية تكونت بواسطة بقايا ASP -262 في الهدف CXCR4 (الشكل 11 ح). تم تكوين التفاعل مع PARB المستهدف بواسطة روابط الهيدروجين مباشرةً مع المخلفات GLU -146 و ASN -143 و ASP -143 و ALA -143 (الشكل 11 ط). وبالمثل ، كان من المتوقع أن يكون CHEMBL2092833 نشطًا على الأهداف CD299 و CXCR4 و IN. بينما كان من المتوقع أن يكون CHEMBL2092835 نشطًا على الأهداف CD299 و CXCR4 و RT. يتم عرض معلومات الإرساء التفصيلية في الشكل 11j-n.

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel: plus 86 15292862950

محل:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop