عدوى فيروس نقص المناعة البشرية {0}} / فيروس HBV تنبؤ دقيق متعدد الأجهزة باستخدام نموذج تنبؤ المجموعة المعتمد على الشبكة العصبية للرسم البياني Ⅲ

3. مناقشة

أصيب ما يقرب من ملياري شخص في جميع أنحاء العالم بفيروس التهاب الكبد B (HBV) ، منهم أكثر من 350 مليون شخص يعانون منعدوى مزمنةوبين 500 000و 700 ، 000 شخص يموتون من عدوى فيروس التهاب الكبد B كل عام. بالإضافة إلى ذلك ، اعتبارًا من عام 2019 ، كان هناك ما يقدر بنحو 38 مليون شخص حول العالم مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، بما في ذلك 1.8 مليون طفل دون سن 15 عامًا. في عام 2019 ، توفي ما يقرب من 690 شخصًا 000 حول العالم بسبب أمراض مرتبطة بالإيدز. بسبب طرق انتقال مماثلة لفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي ، وهما الفيروسان المنقولان بالدم ، يؤدي ارتفاع معدل الإصابة بالعدوى المصاحبة إلى مشاكل صحية عالمية كبيرة. على عكس العدوى الفردية لهذه الفيروسات ، يمكن أن تؤدي العدوى المصاحبة إلى مجموعة متنوعة من الأمراض المرتبطة بالكبد ، واختلال وظائف الأعضاء غير الكبدية ، والوفاة. علاج المرضى المصابين بالعدوى المصاحبة معقد بسبب الآثار الجانبية للأدوية المضادة للفيروسات ، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية ، وتسمم الكبد ، وعدم وجود استجابة فعالة. علاوة على ذلك ، يجب معالجة الأفراد المصابين بالعدوى المصاحبة بأدوية متعددة في نفس الوقت ، مما يؤدي إلىتشخيص معقد, علاج، والسيطرة على فيروس نقص المناعة البشرية و HBVعدوى مرافقة. لذلك ، فإن البحث والتطويرأدوية جديدةمعأهداف متعددة هي مشكلة ملحة. 

انقر هنا للتعرف على القسطرة للوقاية من العدوى

ومع ذلك ، فإن منهجية اكتشاف الأدوية التقليدية التي تستخدم التجارب لفحص الأدوية المرشحة باهظة الثمن وتستغرق وقتًا طويلاً. مع تطور التعلم الآلي وخوارزميات التعلم العميق ، تم تحقيق ابتكارات سريعة في الفحص الافتراضي. يعد استخراج الميزات الجزيئية أحد أهم الإجراءات لتطبيق نماذج التعلم الآلي للفحص المركب على نطاق واسع. فتحت الشبكات العصبية للرسم البياني (GNNs) اختراقات لتعلم الاتصالات بين الذرات نظرًا لقدرتها على التمثيل لهياكل الرسم البياني المكانية للجزيئات.

في هذه الدراسة ، قمنا بمقارنة ثلاثة أنواع من الشبكات العصبية للرسم البياني لقدرتها على استخراج الميزات الجزيئية عن طريق استبدال طبقات الإخراج لهذه الشبكات العصبية بخوارزمية تعلم أمثل خاضعة للإشراف ، GBDT. تم اختيار نموذج المجموعة DMPNN plus GBDT للصيد متعدد الأغراض لفيروس HIV -1 / HBV استنادًا إلى مجموعة من 12 مصنفًا ثنائيًا. أظهرت دراسة إثبات المبدأ أن تكامل DMPNN و GBDT قد يحسن أداء التنبؤ بكفاءة فيما يتعلق بأهداف HIV -1 و HBV مقارنةً بالتعلم الآلي الفردي أو خوارزميات الشبكة العصبية الفردية. علاوة على ذلك ، من المتوقع أن تحتوي 22 دواءً معتمدًا لفيروس نقص المناعة البشرية -1 و 8 عقاقير معتمدة من HBV على أدوات متعددة محتملة ، تم التحقق من صحة 8 منها من خلال المراجع. علاوة على ذلك ، للتحقق من تنبؤاتنا المستهدفة للمركبات العشرة الجديدة ، تم اعتماد عمليات محاكاة الالتحام الجزيئي لتوفير فحص مفصل لوضع الربط لكل مركب ، حيث تم التنبؤ بأن ستة مركبات لها علاقات مزدوجة مع أهداف فيروس نقص المناعة البشرية و HBV ، والتي تم التحقق منها بواسطة خوارزمية الالتحام الجزيئي. وهكذا ، أظهرت النتائج أنه من الممكن تصميم مثبطات معينة تستهدف فيروس نقص المناعة البشرية -1 و HBV في وقت واحد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن نموذج المجموعة لدينا لديه إمكانية الكشف الفعال عن مثبطات مشتركة متعددة الأهداف للعدوى المشتركة لفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد B وله تطبيقات محتملة للفحص الافتراضي للأدوية متعددة العناصر لعلاج الأمراض المعقدة الأخرى.

4. المواد والطرق

4.1 تحضير مجموعة البيانات

تم استخدام قاعدة بيانات ChEMBL [35] (الإصدار 32) وقاعدة بيانات الهدف العلاجي (TTD) لتحديد الأهداف السريرية المتعلقة بفيروس نقص المناعة البشرية -1 و HBV. تم استخدام الكلمات الرئيسية "HIV -1" و "نوع فيروس نقص المناعة البشرية -1" و "HBV" و "Hepatitis B Virus" كحالات استرجاع. بعد ذلك ، تمت تصفية نتائج البحث بشكل أكبر إذا كان عدد المركبات المتعلقة بالهدف أقل من 30. وفي الوقت نفسه ، كانت المركبات ذات القياس الكمي للنشاط البيولوجي (IC50 أو EC50 أو Ki أو Kd) أقل من أو تساوي 10 ميكرومتر المسمى "نشط" ؛ في المقابل ، تم تصنيف أولئك الذين لديهم مقياس كمي للنشاط البيولوجي أعلى من 10 ميكرومتر "غير نشطة".

4.2 استخراج الميزة الجزيئية بواسطة الشبكة العصبية للرسم البياني

تم تنزيل نظام إدخال خط الإدخال الجزيئي المبسط 56 (SMILES) [55] للمركبات من قاعدة بيانات ChEMBL ، واستخدمت الأداة RDKit [56] لمعالجة مركبات ترميز SMILES للحصول على الرسوم البيانية الجزيئية وبصمات مورغان [34]. بعد ذلك ، تم اعتماد ثلاثة نماذج للشبكات العصبية للرسم البياني (GCN ، GGNN ، DMPNN) لمعرفة تمثيل الهياكل الجزيئية ، حيث يتكون كل رسم بياني من عقد وحواف. يتم وصف العقد حسب نوع الذرة ، وعناصر الذرة ، وعدد الذرات الإضافية ، وعدد إلكترونات التكافؤ ، والخصائص العطرية ، وخصائص أخرى. تمثل مصفوفة التقارب الاتصال بين أزواج الذرات ، بغض النظر عن الروابط الفردية أو المزدوجة. في الرسم البياني للشبكة العصبية التلافيفية (GCN) ، يتم تحديث حالات عقد الرسم البياني باستخدام طريقة التضمين: hi t=U (hi t − 1، mi t) ، حيث تم تحديث العقدة ith بالسابق حالة العقدة hi t − 1 مع حالة الرسالة mi t. تستخدم الشبكة العصبية للرسم البياني (GGNN) البوابات وحدات البوابة المتكررة (GRUs) [57] في خطوة الانتشار. علاوة على ذلك ، يحتوي MPNN الموجه على ثلاث عمليات رئيسية: تمرير الرسائل ، وتحديث العقدة ، والقراءة:

حيث Mt هي وظيفة الرسالة ، Ut هي وظيفة تحديث العقدة ، و N (i) هي مجموعة جيران العقدة i في الرسم البياني G. تستخدم مرحلة القراءة وظيفة القراءة R لحساب متجه الميزة للرسم البياني بأكمله:

يمكن تمييز وظيفة الرسائل ووظيفة التحديث ووظيفة القراءة. تعمل R على مجموعة حالات العقد وهي غير حساسة لترتيب العقد ، مما يؤدي إلى MPNN الثابت لتماثل الرسم البياني. بدلاً من استخدام الرسائل المرتبطة بالرؤوس (الذرات) في MPNN العام ، يستخدم Directed MPNN (DMPNN) الرسائل المرتبطة بالحواف الموجهة (الروابط) في الجزيئات ، والتي من شأنها تجنب الرسائل التي تكون توتير ، أي لمنع الحلقات غير الضرورية في مسار مرور الرسائل [58]. في دراستنا ، أظهر DMPNN أداءً فائقًا في استخراج الخصائص الجزيئية.

4.3 نموذج التنبؤ متعدد الأغراض

في هذه الدراسة ، لإنشاء مصنف متعدد الأغراض ، تم تقييم ثلاثة نماذج مجموعات قائمة على الشبكة العصبية للرسم البياني تدمج تمثيل الرسم البياني وتمثيل مورغان للهياكل الجزيئية في 12 مجموعة بيانات مصنف ثنائية. تم استبدال طبقة الإخراج الأصلية لكل GNN بشجرة قرار تعزيز التدرج (GBDT) ، والتي حققت أفضل أداء تنبؤ بين جميع المتعلمين الخاضعين للإشراف: SVM و RF و XGBoost. بعد ذلك ، من خلال الجمع بين هذه المصنفات الثنائية الـ 12 ، تم إنشاء متنبئ متعدد الأغراض لتحديد ارتباطات المركب المستهدف لفيروس HIV -1 / HBV ، والذي يسمى DMPNN بالإضافة إلى GBDT.

4.4. طرق التعلم الآلي

لتحديد تعاون الشبكة العصبية للرسم البياني في الثنائي المتعاون ، تم تقييم ستة أنواع من خوارزميات التعلم الآلي لأداء مهمة تصنيف الهدف الثنائي: الغابة العشوائية (RF) ، آلات ناقلات الدعم (SVM) ، ساذجة Bayes (NB) ، شجرة قرار تعزيز التدرج (GBDT) ، وخوارزمية تعزيز التدرج الشديد (XGBoost). تم تحسين ضبط المعلمة التشعبية لجميع أساليب التعلم الآلي باستخدام {{0} التحقق عبر أضعاف في بحث شامل عبر مساحة محدودة من المعلمات التشعبية. في تصنيف الترددات الراديوية ، بالنسبة لعينة معينة ، تتنبأ كل شجرة قرارات بتسمية ، ويكون التنبؤ النهائي للعينة هو التسمية لمعظم تنبؤات الشجرة ، حيث تم تثبيت عدد أشجار القرار على 1 0 {{18 }} 0. بنى تصنيف SVM أفضل فصل بين فئتين من خلال تعظيم المسافة (الثنائية) بين الحالات التي تنتمي إلى فئات مختلفة. بالنسبة لهذه الخوارزمية ، تم تحسين المعامل التشعبي "التكلفة" المستخدم للتحكم في الأخطاء من خلال القيم المرشحة 0. {{3 0} 1 ، 0. 1 ، 1 ، 10 ، و 100. GBDT هو عضو في مجموعة تعزيز التعلم في الأسرة ، والتي تتكرر باستخدام خوارزمية التوزيع إلى الأمام. بافتراض أن المتعلم القوي من التكرار السابق هو ft − 1 (x) ، ووظيفة الخسارة هي L (y، ft − 1 (x)) ، والهدف من هذا التكرار هو العثور على شجرة قرار المتعلم ht (x) ، تقليل دالة الخسارة L (y، ft (x))=L (y، ft − 1 (x) plus ht (x)). بالنسبة لهذه الخوارزمية ، تم تثبيت عدد أشجار القرار على 1000 ؛ تم اختيار أقصى عمق لشجرة القرار من 3 ، 5 ، 10 ؛ تم أخذ عينات معدل التعلم من (0 ، 1) ؛ وكان الحد الأدنى لعدد العينات لتقسيم عقدة داخلية مرشحًا من 2 و 3 و 4 و 5. أخيرًا ، تم ضبط 3 معلمات XGBoost ، أي معدل التعلم والعمق الأقصى والحد الأدنى لوزن الطفل من 5 قيم مرشحة 0.01 و 0.05 و 0.1 و 0.15 و 0.2.

4.5 مقاييس الأداء

قيمت هذه الدراسة إطار العمل المقترح DMPNN بالإضافة إلى GBDT مع أداء التنبؤ مع الشبكات العصبية الأخرى للرسم البياني في التحقق من صحة التنبؤ أحادي الهدف. تم اعتماد درجة F1 و AUC لتقييم أداء كل نموذج. درجة F1 هي المتوسط ​​التوافقي للدقة (PPV) والاسترجاع (TPR) ، ويتم تعريف درجة AUC على أنها المنطقة الواقعة تحت منحنى خصائص تشغيل جهاز الاستقبال (ROC) لمقياس أداء التصنيف. يُعرَّف منحنى ROC بأنه المنحنى المتصل لمعدل النقاط الإيجابي الحقيقي (TPR) والمعدل الإيجابي الخاطئ (FPR).

حيث TP تعني الإيجابيات الحقيقية ، TN تعني السلبيات الحقيقية ، FP تعني الإيجابيات الكاذبة ، و FN تعني السلبيات الكاذبة ، مع الإشارة الإيجابية والسلبية إلى العلامات المركبة النشطة وغير النشطة ، على التوالي.

لتقييم الأداء العالمي لمصنف متعدد الأغراض لدينا مع 12 مصنفًا ثنائي الهدف فرديًا في مهمة توقع هدف HIV -1 / HBV ، والقدرة على تحديد المركبات النشطة المعروفة من بين جمعيات الهدف المركب المعروفة NPV و TPR و تم استخدام القدرة على عدم وجود تفاعلات معروفة مفقودة كمقاييس.

4.6 عدم توازن البيانات

كما هو مبين في الشكل 2 ، فإن مجموعات البيانات المستخدمة في هذه الدراسة غير متوازنة. اعتمدنا طريقة التعلم الحساسة للتكلفة لزيادة أهمية فئات معينة في مهام التدريب على التصنيف من خلال معاقبة أخطاء التصنيف في هذه الفئات خاصة ، من خلال ضبط المعلمات في طرق التعلم الآلي. بالنسبة إلى XGBoost ، تم تعيين المعلمة "scale _ pos _ weight" على نسبة عدد الحالات السلبية والحالات الإيجابية. بالنسبة إلى SVM و RF ، تم تعيين المعلمة "class _ weight" على "متوازن". لا توجد معلمة فنية لموازنة البيانات في خوارزمية NB. ومع ذلك ، بالنسبة لنماذج شجرة القرار ، التي تستخدم قواعد التقسيم بناءً على متغيرات الفئة لإنشاء أشجار التصنيف ، يمكنها تحقيق أداء جيد عن طريق فصل العينات من الفئات المختلفة بالقوة. لذلك ، في GDBT ، قمنا بتعيين المعلمة "وزن العينة _" وفقًا لنسبة العينات السلبية والعينات الإيجابية في مجموعات البيانات المختلفة ، مما أدى إلى تقليل تأثير مجموعات العينات الكبيرة بشكل مصطنع.

5. الاستنتاجات

في هذه المقالة ، اقترحنا نموذجًا واحدًا للتنبؤ يعتمد على الشبكة العصبية للرسم البياني من خلال دمج خوارزمية تعلم خاضعة للإشراف فعالة تعد تنفيذًا ممتازًا لاستراتيجية تعزيز التدرج ، GBDT. من خلال تمشيط 12 مجموعة بيانات تصنيف ثنائية مثالية ، تم إنشاء نموذج واحد متعدد للتنبؤ بالأهداف. من أجل تقييم أداء نموذج مجموعة التنبؤ متعدد الأغراض الخاص بنا ، تم إنشاء خمس مجموعات بيانات خارجية من أجل تقييمات التنبؤ ، والتي حققت جميعها PPV و TPR الراضين ، مما يعني التنبؤ الدقيق نسبيًا بالأهداف المحتملة على فيروس نقص المناعة البشرية -1 و HBV. علاوة على ذلك ، أعطى بحثنا استرجاعًا للأحداث السابقة لعقاقير HIV -1 و HBV المعروفة للكشف عن الأهداف المحتملة المحتملة ، كما استكشف أيضًا مركبات جديدة لهدفهما المزدوج وهما HIV -1 و HBV ، مما أدى إلى ستة مركبات محتملة جديدة للعلاج الإصابة بفيروس HIV -1 و HBV. في الختام ، يمكن لنموذج الشبكة العصبية المستخدم في هذه الدراسة تحديد المثبطات المشتركة لفيروس نقص المناعة البشرية -1 وفيروس التهاب الكبد B بشكل فعال ولديه تطبيق محتمل للفحص الافتراضي للأدوية متعددة العناصر لعلاج العدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد بي.

مساهمات المؤلفين: قام LZ و YW بتصميم وتصميم نموذج شبكة الرسم البياني وتنفيذ الدراسة المحاكاة وتحليل مجموعة البيانات الحقيقية ؛ كتب YL رموز التجارب ؛ كتب LZ و YW و XC المخطوطة بأكملها. شارك جميع المؤلفين في العمل بشكل كافٍ لتحمل المسؤولية عنه. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم تمويل هذا البحث من قبل مؤسسة العلوم الطبيعية الوطنية في الصين (رقم 3161194 ورقم 72271028).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

مراجع

1. برنامج الأمم المتحدة المشترك المعني بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز. AIDSinfo 2020. متاح على الإنترنت:https://aidsinfo.unaids.org/(تم الوصول إليه في 12 يناير 2022).

2. بندافيد ، إي. يونغ ، SD ؛ كاتزنشتاين ، د. بيومي ، أ. ساندرز ، جي دي ؛ أوينز ، DK الفعالية من حيث التكلفة لرصد فيروس نقص المناعة البشريةاستراتيجيات في الإعدادات المحدودة الموارد: تحليل للجنوب الأفريقي.قوس. المتدرب. ميد.2008, 168, 1910–1918. [كروسريف] [PubMed] 

3. تشارلز ، م. Boyle ، BA فائض وإمكانية الوصول: الجدل المستمر بشأن فيروس نقص المناعة البشرية والرعاية الصحية في إفريقيا.قراءة الإيدز.2002, 12, 288–292. 4. شيا ، ح. وانغ ، واي. الشمس ، HL ؛ جاو ، LY ؛ تساو ، واي. زاونغو ، سد تسنغ ، RN ؛ وو ، ح. تشانغ ، إم جي ؛ أماه ، P. سلامة وفعاليةالعلاج المناعي بالخلايا القاتلة الطبيعية الخيفية على فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول غير المستجيب للمناعة: أتقرير موجز.ذقن. ميد. ج.2020, 133, 2803–2807. [كروسريف] [PubMed] 5. زاونغو ، سد شيا ، ح. ما ، ب. استراتيجيات العلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشرية والسلامة: ماذا نعرف من المنشورات الأخيرة؟الإيدزالقس.2020, 23, 195–202. [كروسريف] [PubMed] 6. فالكنهاغن ، أ. جوشي ، س الاستراتيجيات الجينية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية والوقاية منه.مول. هناك. احماض نووية2018, 13, 514–533. [كروسريف] 7. جانواي ، كاليفورنيا ، الابن. ترافرز ، ص ؛ وولبورت ، م. شلومتشيك ، إم جيالبيولوجيا المناعية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض، الطبعة الخامسة ؛جارلاند ساينس: نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 2001.8. هوفمان ، سي جيه ؛ Thio، CL الآثار السريرية لعدوى فيروس العوز المناعي البشري والتهاب الكبد الوبائي ب في آسيا وأفريقيا.لانسيت تصيب. ديس.2007, 7, 402–409. [كروسريف] 9. سينغ ، كي بي ؛ رافعة ، م. أودسلي ، ياء ؛ أفيينجسانون ، أ. ساساديوس ، ياء ؛ لوين ، SR HIV-Hepatitis B Virus Coinfection: Epidemiology،المرضية والعلاج.الإيدز2017, 31, 2035–2052. [كروسريف] 10. تشنغ ، زي. لين ، ص ؛ Cheng، N. HBV / HIV Coinfection: التأثير على التطور والعلاج السريري لأمراض الكبد.أمام.ميد.2021, 8, 713981. [كروسريف] 

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel: plus 86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop