كيف يمكن أن يكون الميلاتونين دورًا اعصابًا في الميتوكوندريا؟

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1،2، Gregory M. Brown1،3، Vanessa F.Gonçalves1،2،3 and James L. Kennedy1،2،3

الملخص

الميلاتونينهو جزيء قديم يظهر بتركيزات عالية في أنسجة مختلفة في جميع أنحاء الجسم. يمكن فصلها إلى مجموعتين. يتم تصنيع أحدهما بواسطة الصنوبرية ويمكن العثور عليه في الدم ، والثاني بواسطة أنسجة مختلفة وهو موجود في هذه الأنسجة. تعرض مستويات الميلاتونين الصنوبرية إيقاعًا يوميًا بينما لا يظهر الميلاتونين في الأنسجة. لعقود حتى الآن ، كان الميلاتونين متورطًا في تعزيز النوم والحفاظ عليه. في الآونة الأخيرة ، تشير الدلائل إلى أنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا في الحماية العصبية. ستلخص بداية مراجعتنا هذه الأدبيات. بصفته مادة إندوليمين ثنائية الاتجاه ، متعددة الاتجاهات ، فإن الميلاتونين له تأثيرات مباشرة وتأثيرات بوساطة المستقبلات. على سبيل المثال ، أثبت الميلاتونين تأثيرات كمضاد للأكسدة وزبال للجذور الحرة في كل من النماذج المختبرية والحيوانية. هذا واضح أيضًا في دور الميلاتونين البارز في الميتوكوندريا ، والذي تمت مراجعته في القسم التالي. يتم تصنيع الميلاتونين في الميتوكوندريا ، وهي القوة الكامنة في الخلية ، وتتناولها وتتركز فيها. الميتوكوندريا هي أيضًا المصدر الرئيسي لأنواع الأكسجين التفاعلية كمنتج ثانوي لعملية التمثيل الغذائي المؤكسد في الميتوكوندريا. يلخص القسم الأخير من مراجعتنا الدور المحتمل للميلاتونين في الشيخوخة والاضطرابات النفسية. تنخفض مستويات الميلاتونين الصنوبرية والأنسجة مع تقدم العمر. ينخفض ​​الميلاتونين الصنوبرية في الأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية. تفتح قدرة الميلاتونين على العمل كمحمي للأعصاب طرقًا جديدة لاستكشاف الجزيء لأنه قد يكون علاجًا محتملاً لحالات مرض التنكس العصبي.

الفوائد الصحية cistanche tubolosa

مقدمة

الميلاتونينهو إندوليمين متعدد الاتجاهات وهو برمائي بحيث يمكنه العبور بسهولة من الدم أو السائل الدماغي الشوكي (CSF) إلى الأنسجة والخلايا ، وكذلك من خلال الحاجز الدموي الدماغي.

لسنوات حتى الآن ، المتداولةالميلاتونينمن المعروف جيداً أنه يعزز النوم ، ويحافظ على النوم ، ويعيد ضبط الساعة البيولوجية ، ويؤثر على إيقاعات الساعة البيولوجية التي تعمل بحرية من 1 إلى 7. لكن،الميلاتونينومن المعروف الآن أن مشتقاته لها تأثيرات قوية جدًا مثل زبال الجذور الحرة ومضادات الأكسدة. يوجد الميلاتونين على نطاق واسع في الجسم.

المراسلات: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 قسم أبحاث علوم الدماغ الجزيئي ، معهد كامبل لأبحاث الصحة العقلية للأسرة ، مركز الإدمان والصحة العقلية ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا

2 معهد العلوم الطبية ، جامعة تورنتو ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا ، تتوفر القائمة الكاملة لمعلومات المؤلف في نهاية المقالة ، وفي معظمها تقريبًا ، إنزيمات التوليف أريل ألكيلامين إن أسيتيل ترانسفيراز (AANAT) وأسيتيل سيروتونين O-methyltransferase تم العثور على (ASMT) 9. لأن الميتوكوندريا هي قوة الجسم ، وتوليف ATP عبر الفسفرة المؤكسدة ، ووجودالميلاتونينتم البحث عنه ووجد في العضية 10. في الواقع ، يمكن للميتوكوندريا من البويضات الأمومية القوارض تصنيعهاالميلاتونينمن السيروتونين ، وهو ما يتوافق مع حقيقة أن الميتوكوندريا مشتقة من الأم. وبالتالي ، فإن مضادات الأكسدة القوية هذه لها وجود وقائي مهم في المصدر الرئيسي للجسم للجذور الحرة 13-15.

نحن نهدف إلى تقديم لمحة موجزة عنالميلاتونينولهاعصابدور ، مع التركيز على الميلاتونين الميتوكوندريا. نظرًا لوفرة الأدلة التي تشير إلى تورط الميتوكوندريا في عملية الشيخوخة ، وكذلك الاضطرابات النفسية 16 ، سنقدم مناقشة موجزة عنالميلاتونيندور محتمل كعامل وعلامة للشيخوخة والاضطرابات النفسية لإغلاق هذه المراجعة.

cistanche phelypaes

تاريخ ونظرة عامة على الميلاتونين

الميلاتونينهو جزيء قديم موجود في البكتيريا والنباتات والعفن 17. في الأنواع المختلفة ، قبل أي تلميح للدور الهرموني ، كان لها وظيفة تنظيمية محلية. في الزواحف والطيور كانت موجودة في عدة مواقع بما في ذلك العيون. كانت العين الجدارية الثالثة التي كانت بمثابة مستشعر لوجود الضوء إحدى تلك العيون التي تحتوي على مادة الميلاتونين.

هناك دليل على أن العين الثالثة البدائية تطورت إلى الغدة الصنوبرية في الثدييات. ظل مرتبطًا بنظام استشعار الضوء عن طريق رابط عصبي ، لكنه بعد ذلك يمرر تلك المعلومات عن طريق إشارة الغدد الصم العصبية ،الميلاتونين. في أنسجة الجسم ، يوجد بتركيزات عالية في العديد من الأنسجة بما في ذلك الغدة الصلبة ، وشبكية العين ، وما تحت المهاد ، والكبد ، والقولون ، والجهاز الهضمي بأكمله ، والجهاز المناعي. هذان النظامان ، الهرموني والأنسجة ، عبارة عن تجمعات منفصلة. من المعروف منذ عام 1980 أن مستويات الأنسجة المعدية المعوية مستقلة عن مستويات الدم. لا يؤدي استئصال الأناناس إلى خفض مستويات الأنسجة ولكنه يلغي تقريبًا جميع مستويات الدم. يتم تصنيع أحد البركة في الصنوبرية ، والآخر موجود في نسيج الجميع تقريبًا. تجمع الأنسجة الميلاتونين أكبر بكثير (10-400 ×) من تلك المشتقة من الغدة الصنوبرية 26،30،31.

الصنوبريةالميلاتونينتظهر المستويات في البلازما والمصل إيقاعًا يوميًّا (حوالي 24 ساعة) تكون فيه المستويات منخفضة بشكل متلاشي خلال النهار وتزداد خلال الفترة المظلمة ، وتبلغ ذروتها في حوالي 2-4 صباحًا قبل أن تنخفض مرة أخرى. تركيب وإفرازالميلاتونينيتم التحكم فيها بواسطة النواة فوق التصالبية (SCN) ، الساعة الرئيسية للجسم. يحتوي SCN على مجموعة من الجينات التي تتفاعل في حلقة ردود فعل سلبية لترجمة النسخ المستقلة مع 24- دورة h35،36 فضفاضة. يزيل التقرن على SCN إيقاع الميلاتونين الداخلي وينتج عدم قدرة الميلاتونين الخارجي على إعادة مزامنة النظام. يتزامن هذا الإيقاع مع دورة الضوء والظلام (LD) من خلال إدخال من شبكية العين عبر السبيل الشبكي الوهمي ، والذي ينشأ من مجموعة صغيرة من الخلايا العقدية الحساسة للضوء (IPGCs). تحتوي هذه IPGCs على الميلانوبسين الضوئي ، وهو حساس بشكل خاص للضوء في الطيف الأزرق. تنقل هذه الخلايا العصبية معلومات حول دورة LD إلى SCN ، إلى المناطق التي تنظم استجابات الحدقة بالإضافة إلى أنظمة النوم والاستيقاظ. يكون الإسقاط على الصنوبرية متعدد المشابك في البداية إلى القسم اللاإرادي للنواة المجاورة للبطين ، ثم يؤدي إلى إسقاط إلى العمود الصدري العلوي للخلية المتوسطة الوحشية. من هناك ، تنتقل العصب النورادرينالية المتعاطفة السابقة للعقدة إلى العقدة العنقية العلوية التي ترسل خيوط ما بعد العقدة إلى الغدة الصنوبرية ، وبالتالي تبدأالميلاتونينتركيب. هناك استجابة سريعة للغاية في AANAT لإنتاج N-acetylserotonin ، بزيادة 10– 100- أضعاف خلال الليل 40. يتم تحويل هذه المادة بعد ذلك إلى الميلاتونين بواسطة إنزيم ASMT [المعروف سابقًا باسم هيدروكسي إندول O-methyl transferase (HIOMT)] 41.الميلاتونينلا يتم تخزينه ، حيث يتم إفرازه مباشرة في مجرى الدم حيث يرتبط إلى حد كبير بالزلال.

الميلاتونينيوضح القياس في CSF أن المحتوى في البطين الثالث ليس فقط أعلى منه في البطين الجانبي ولكنه أيضًا أعلى منه في البلازما ، مما يشير إلى أن هناك دخولًا مباشرًا من الصنوبر إلى CSF وليس فقط من الدم في الضفيرة المشيمية أمر محتمل. 43.

اثنان 1- بروتين مرتبطانالميلاتونينتُعرف مستقبلات MT1 و MT2. مثل غيرها من المستقبلات المرتبطة بالبروتين G 1- (GPCR) ، فإنها ترتبط في كثير من الأحيان على شكل ثنائيات ؛ يعد المغير المتماثل MT1 / MT2 متكررًا مثل جهاز homodimer لـ MT1 ، بينما يكون homodimer لـ MT2 4- أقل شيوعًا تقريبًا. المستقبل الثالث ، GPR -50 ، له تسلسل مرتبط بنسبة 45 بالمائة ولكنه لن يرتبطالميلاتونين. ومع ذلك ، فإنه سيشكل مقاييس غير متجانسة مع MT1 التي تلغي

ملزمة وبالتالي قد تكون ذات دلالة وظيفية. بعد حيوان ثديي رابعالميلاتونينتم العثور على موقع ملزم. إنه يحتوي على نانومولار بدلاً من البيكومولار بالنسبة للميلاتونين وقد تم وصفه الآن على أنه تناظري لنوع اختزال الكينون من النوع 2 في طفل الهامستر. كل من مستقبلات MT1 و MT2 موجودة في SCN. يثبط MT1 الحلقة ، بينما قد يتسبب كلاهما في تحول الطور والتنظيم التفاضلي لوظيفة GABAA. يتم توزيع كل من مستقبلات MT1 و MT2 على نطاق واسع في الدماغ ويبدو أن لها وظائف تفاضلية في حركة العين السريعة (REM) مقابل النوم غير REM والقلق واليقظة. يوجد كلا المستقبلين أيضًا في أجزاء أخرى كثيرة من الجسم وقد ثبت أنهما يتوسطان / ينشطان بعضًا من الميلاتونين.اعصابالآثار 54،55.

تجربة cistanche

الميلاتونين والحماية العصبية

هناك أدلة كثيرة لدعمهاالميلاتونيندور في حماية الأعصاب. تم إنشاء هذا المفهوم لأول مرة بواسطة Tan et al. (1993) 56 الذي اكتشف قدرته على البحث عن الجذور الحرة ، وبشكل أكثر تحديدًا ، جذور الهيدروكسيل في المختبر 56. تم عرض مفهوم قدرة الميلاتونين على البحث عن الجذور الحرة بشكل أكبر في المختبر واستخدام النماذج الحيوانية. في الواقع ، وجدت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن الميلاتونين فعال في التخلص من الجذور الحرة أثناء ضخه بعد الإقفار وبعد إصابة الرأس. وتجدر الإشارة إلى أن وقتالميلاتونينالإدارة أمر بالغ الأهمية عند علاج صدمات الرأس. يقلل الميلاتونين فقط من malondialdehyde ، وهو علامة على الإجهاد التأكسدي ، عندما يتم إعطاء الميلاتونين خلال أول ساعتين بعد الصدمة. إذا أعطيت 8 ساعات أو حتى 48 ساعة بعد حدوث الإصابة ، إذنالميلاتونينيزيد فقط من مستويات malondialdehyde ، على الرغم من أن السبب لا يزال غير واضح. ومن المثير للاهتمام أن Zang et al. (1998) 62 لم يتمكنوا من تكرار النتائج باستخدام جذور الهيدروكسيل. لقد افترضوا أن هذه النتيجة السلبية كانت بسبب أن جميع التجارب التي أجريت كانت في وجود بيروكسيد الهيدروجين ، حيث يعتبر الميلاتونين زبالًا يعتمد على الجرعة 62. ومع ذلك ، تؤدي زيادة مستويات الميلاتونين إلى زيادة قدرات الزبال 62.

مصلالميلاتونينلقد ثبت أيضًا أنه يُظهر قدرة مضادة للأكسدة ، وبالتالي ، فإن ذروة القدرة المضادة للأكسدة تعتمد على زيادة الميلاتونين. قد يكون للقدرة المضادة للأكسدة أيضًا آثار مهمة على الإدراك العصبي لدى أولئك الذين يعانون من اضطراب اكتئابي.

الميلاتونينيمكن أيضًا العثور عليه في جميع أنحاء جهاز المناعة ، وهو معروف الآن أيضًا بأنه معدل مناعي ، واحد له تأثير مزدوج. من ناحية ، فإنه يعزز المناعة ضد الغزو الأجنبي بينما من ناحية أخرى ، يعدل استجابات الأنسجة ، ويقلل من تنظيم السيتوكينات المضادة للالتهابات.الميلاتونينلقد ثبت أنه يحسن المراضة والوفيات في كل من تعفن الدم عند الحيوانات والأطفال. لقد ثبت أيضًا أن له هامش أمان كبير جدًا وفي الحيوانات ، لم تكن الإدارة قاتلة أبدًا عند إعطائها عن طريق الفم أو تحت الجلد ، ومن ثم تم تحديد الجرعة المميتة 50 على أنها غير طبيعية.

وقد أشير إلى ذلك في استعراض شامل حديثالميلاتونينيعمل من خلال المسارات المعتمدة على المستقبلات والمستقلة للحماية من التنكس العصبي. على سبيل المثال ، agomelatine ، ناهض مستقبلات MT1 / 2 غير محدد يستخدم لعلاج اضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) ، كما أنه يحسن أنماط النوم ويعيد الإيقاعات اليومية إلى طبيعتها. بالإضافة الى،

ادارة الالميلاتونينأدت الفئران التي تم إخراجها من MT1 / 2 بعد نضح الدماغ (للحث على نقص تروية الدماغ البؤري) إلى بعض الحماية العصبية ، كما تم قياسها من خلال تقليل حجم الاحتشاء. قد تلعب مستقبلات الميلاتونين أيضًا دورًا حيويًا في الحماية من التنكس العصبي. في خط الخلايا البشرية SH-SY5Y (الذي يحتوي على تعبير بروتيني مشابه لمرض ألزهايمر) ، تبين أن إعطاء الميلاتونين يثبط إنزيم انشقاق سيكريتاز-سايت APP-cleaving 1

(BACE1) و Presenilin 1 (PS1) التعبير مع زيادة disintegrin و metalloproteinase 10

(ADAM10) ، ويشارك كل منها في تكوين الببتيدات الأميلويد المرتبطة بمرض الزهايمر. كانت جميع التعديلات الموجودة في BACE1 و PS1 و ADAM10 بوساطة مستقبلات ؛ إعطاء مثبط بروتين G قبلالميلاتونينألغى العلاج آثار الميلاتونين. هذا يسلط الضوء على أهميةالميلاتونينمستقبلات في تثبيط التنكس العصبي عن طريق تنشيط الميلاتونين. ومع ذلك ، هناك وفرة من المستقبلات بوساطةاعصابالتأثيرات التي تمت مراجعتها بإسهاب مؤخرًا في مكان آخر (يرجى الاطلاع على المراجع 74 ، 75) لذلك ستركز المراجعة المتبقية على الإجراءات التي تتم بوساطة الميتوكوندريا.

فوائد cistanche الصحراء

الميلاتونين والميتوكوندريا

الأهم ،الميلاتونينيعرضاعصابالتأثيرات على الميتوكوندريا من خلال قدراتها على إزالة الجذور الحرة. على سبيل المثال ، ثبت أن إعطاء الميلاتونين يحمي من تلف الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) الذي يحتمل أن يسببه ROS76. كما أن إعطاء الميلاتونين للأم الحامل يزيد من نشاط الجلوتاثيون (GSH) بيروكسيديز ، وهو علامة مضادة للأكسدة ، في أدمغة الجنين. تحتوي الميتوكوندريا الموجودة في الدماغ والكبد على كميات عالية من الميلاتونين. مارتن وآخرون. وجد (2000) 79 أن جرعة 100 نانومولار من الميلاتونين تُعطى لأغشية الميتوكوندريا من دماغ الفئران والكبد تنتج مستويات داخل الميتوكوندريا تزيد 100 مرة عن المستويات الموجودة في البلازما. بالنظر إلى دور الميتوكوندريا في إنتاج ROS ، فمن المنطقي أن يكون أعلى تركيز للميلاتونين في الميتوكوندريا ،

موقع التمثيل الغذائي التأكسدي للميتوكوندريا. هذا يعني أن أكبر قدر من ROS والإجهاد التأكسدي يحدث في موقع يكون فيه الميلاتونين أعلى ، وبالتالي فهو في وضع مثالي ليكون بمثابة زبال لهذه الجذور الحرة.

تم الافتراض بأن المستويات العالية من الميلاتونين في الميتوكوندريا يمكن أن تعزى إلى (1) ناقلات قليلة الببتيد (PEPT1 / 2) و / أو (2) الميتوكوندريا التي تصنعها بنفسها.الميلاتونين 78. في الواقع ، وجدت دراسة حديثة أن اثنين من الإنزيمات تشارك فيالميلاتونينالتوليف ، AANAT و ASMT كانت موجودة في ميتوكوندريا الدماغ. ومع ذلك ، من المهم أيضًا ملاحظة أن مستويات الميلاتونين في الميتوكوندريا يبدو أنها تصل إلى نقطة التشبع. إذا كان الميلاتونين يمكن أن يصل إلى التشبع ، فهل هذا يعني أن نشاط إزالة الجذور الحرة يمكن أن يصل أيضًا إلى الحد الأقصى؟ على حد علمنا ، لم يتم التحقيق في هذا الأمر بعد.

بالإضافة إلى نشاطه المضاد للأكسدة ،الميلاتونينيعزز نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة ويقلل من الإنزيمات المؤكسدة. أحد الأمثلة على إنزيم مضاد للأكسدة هو GSH الذي يتم تحفيز توليفه بواسطة الميلاتونين. يتم تنظيم نشاط إنزيم مضادات الأكسدة ، فائق الأكسيد ديسموتاز 2 (SOD2) بواسطةالميلاتونينمن خلال الترويج لنشاط sirtuin 3 (SIRT3) الذي يزيل استيلات SOD2 ، وبالتالي تنشيطه. وتجدر الإشارة إلى أن نصف العمر لـ ROS عالي التفاعل قصير جدًا (على سبيل المثال لـ –OH ، 10 9 ثوانٍ) لذلك يسافرون مسافات قصيرة جدًا قبل أكسدة الجزيئات المجاورة. وبالتالي ، فإن تجاور مضادات الأكسدة والزبال مع موقع إنتاج ROS في الميتوكوندريا ، كما هو الحال بالنسبة للميلاتونين وتأثيراته الثانوية ، أمر ضروري لكي تكون فعالة للغاية.

الميلاتونينيمكن التوسط مباشرة في التأثيرات على الميتوكوندريا عبر مستقبلات MT1 / 2. على سبيل المثال ، أدى علاج الفئران بالأغوميلاتين بعد نقص التروية الدماغية ، إلى انخفاض إنتاج الأكسجين التفاعلية في الدماغ ، وزيادة خصائص مضادات الأكسدة ، وتقليل موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية بسبب زيادة العامل النووي 2- ذي الصلة 2 (NRF2) 84.الميلاتونينينشط NRF2 ، والذي يعتبر آلية دفاع ضد أنواع الأكسجين التفاعلية لأنه يتحكم في التعبير عن مجموعة من الجينات المشاركة في الدفاعات المضادة للأكسدة والاستجابات التحذيرية 85-88. يمنع علاج الميلاتونين موت الخلايا المبرمج وتلف الميتوكوندريا الناجم عن بيروكسيد الهيدروجين في الخلايا الظهارية المصطبغة في الشبكية عن طريق تنشيطالميلاتونينمن خلال مستقبل MT189. بشكل ملحوظ ، لقد ثبت أيضًا أن مستقبل الميلاتونين MT1 موجود على الأغشية الخارجية للميتوكوندريا وأن الميلاتونين يعمل على هذا المستقبل لتثبيط إطلاق السيتوكروم C بوساطة الإجهاد ، وبالتالي تسليط الضوء على آخراعصابخاصية الميلاتونين 10.

مستويات الميلاتونين كمؤشر بيولوجي محتمل؟

للأسف،الميلاتونينلا تظل المستويات ثابتة طوال الحياة أو قد تتغير. يظهر هذا أثناء الشيخوخة وفي الأفراد المصابين بأمراض نفسية 90-92. سوف يناقش هذه فيما يلي.

مستخلص cistanche: الجذور الحرة الصافية

الشيخوخة والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر

وقد أثبتت الأدبيات الكبيرة ذلكالميلاتونينمن المعروف أن المستويات تنخفض مع تقدم العمر 92-96. وبالتالي قد تكون التأثيرات المفترضة المنسوبة إلى هذه التغييرات مرتبطة بالتغيرات في أي من مجموعتي الميلاتونين. وجدت التحليلات البولية ، في المتوسط ​​، أن الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 39 عامًا يفرزون حوالي 12 ميكروغرامًا من 6- سلفا إلى الميلاتونين (6SMT) ، وهو المستقلب الأساسي للميلاتونين ، وأن هذا انخفض بشكل مطرد إلى حوالي 6 ميكروغرام في بعض الأفراد أكثر من 8094. في الواقع ، وجد في ذلك النهارالميلاتونينتنخفض المستويات في السائل الدماغي النخاعي بمقدار النصف تقريبًا بين سن 15 و 5092. بالنظر عبر كامل فترة الحياة ، تظهر مستويات الميلاتونين في الدم الليلي منخفضة خلال الأشهر الستة الأولى من العمر ، ثم تبلغ ذروتها في عمر 1-3 سنوات. يعاني الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 15 و 20 عامًا ، في المتوسط ​​، من انخفاض بنسبة 80 في المائة في مستويات الميلاتونين ويستمر هذا الانخفاض حتى سن الشيخوخة (70-90 عامًا) 95. يعاني الأفراد الأصغر سنًا أيضًا من ذروة إفراز الميلاتونين في وقت متأخر من النوم مقارنة بالأشخاص الأكبر سنًا. ربما يكون هذا بسبب ارتباط إفراز الميلاتونين بمواعيد النوم المعتادة للمشاركين ، والتي تكون لاحقًا للبالغين الأصغر سنًا. وجدت دراسة أخرى أن مستويات الميلاتونين في الدم الليلي تختلف اختلافًا كبيرًا بين الأفراد<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

هناك أيضًا حالات يكون فيها الارتباط بينالميلاتونينالمستويات والشيخوخة لم يتم رؤيتها على الإطلاق. زايتسر وآخرون (1999) 101 افترضوا أن نتائجهم السلبية في البلازما كانت بسبب خضوع المشاركين الأصغر والأكبر سنًا لفحص طبي شامل وخالوا من التشخيصات والأدوية والنيكوتين والكحول والكافيين ، وهي خطوات لم يتم توثيقها من قبل دراسات أخرى. الدراسة التي أجراها تسايتسر وآخرون. (1999) 101 شملت فقط الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 81 عامًا ، في حين أن معظم الدراسات الأخرى شملت أفرادًا خارج هذا النطاق العمري 93،94،96. شيء واحد يجب ملاحظته حول كل هذا البحث هو أن مستويات الميلاتونين تختلف من شخص لآخر وكل هذه الدراسات تستخدم تصميم مقطعي 102-105. يمكن تفسير هذا الاختلاف من شخص لآخر جزئيًا بواسطة علم الوراثة.

وجدت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أيضًا أن التغييرات المرتبطة بالعمر ليست فقط فيالميلاتونينمشتق من الصنوبرية ولكن أيضا في الأنسجة الميلاتونين. تم العثور على نشاط mRNA المنخفض لـ AANAT و ASMT في الموقع. انخفاض AANAT

كانت مستويات mRNA واضحة في طحال وكبد 12- فئران عمرها شهر (مقارنة بـ 3- فئران بعمر شهر) بينما انخفضت مستويات ASMT كانت موجودة في الطحال فقط. تم العثور على زيادة مستويات التعبير mRNA لكلا الإنزيمين في القلب. علاوة على ذلك ، تم العثور على زيادة نشاط إنزيم AANAT في الكبد والكلى والتي اقترح المؤلفون أنها قد تكون آلية تعويضية.

وفقًا لنظرية الشيخوخة الحرة للجذور التي اقترحتها هارمان ، فإن تفاعلات الجذور الحرة تنتج جذورًا حرة ، مثل ROS ، والتي تساهم في عملية الشيخوخة من خلال التغييرات المؤكسدة بما في ذلك تلف الحمض النووي و mtDNA108. mtDNA أكثر عرضة بثلاث مرات للإجهاد التأكسدي الذي يمكن أن يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج 109. وذلك لأن mtDNA يفتقر إلى الهستونات وبسبب قربه من سلسلة نقل الإلكترون 110. مضادات الأكسدة مثلالميلاتونينوغيرها من الدفاعات الموجودة في الميتوكوندريا (مثل GSH per- oxidase) هي دفاعات تم تطويرها بمرور الوقت إما لتنظيف الجذور الحرة بشكل مباشر أو استقلابها أو مركباتها الوسيطة بشكل غير مباشر لتحييدها ، وبالتالي منع الآثار الضارة التي قد تسببها 110-113. على الرغم من أن العوامل الأخرى ، مثل عامل نسخ الميتوكوندريا A قد تكون مهمة أيضًا. لسوء الحظ ، تؤدي الشيخوخة أيضًا إلى انخفاض في إجمالي قدرة مضادات الأكسدة بالتوازي مع انخفاض الميلاتونين.

من النتائج الشائعة الأخرى للشيخوخة التدهور المعرفي. تم ربط هذا الانخفاض في الإدراك بزيادة في الإجهاد التأكسدي وانخفاض في الصنوبرالميلاتونينالمستويات. على سبيل المثال ، وجدت دراسة حديثة انخفاض مستويات GSH عند خط الأساس ، مما يدل على زيادة الإجهاد التأكسدي وتراجع الأداء التنفيذي على مدار 4 سنوات. في دراسة أخرى ، عانى الأفراد المصابون بالخرف من توهين في المنحنى اليومي للبلازماالميلاتونينمقارنة بالأفراد الأصحاء نفسيا من نفس العمر 115. علاوة على ذلك ، فإن البلازما الليليةالميلاتونينكان الذروة مرتبطًا بشكل كبير بالضعف الإدراكي ، على النحو الذي حدده اختبار الحالة العقلية المصغر 116. هناك أيضًا اختلافات تم الإبلاغ عنها في اللعابالميلاتونينالمستويات. والر وآخرون. (2016) تم فصل 117 فردًا بناءً على درجات استخبارات مجلس مسودة ؛ صُنف الأفراد الذين سجلوا درجات عالية بشكل ملحوظ على أنهم مجموعة معرفية عالية الأداء ، وأولئك الذين سجلوا درجات منخفضة صُنفوا على أنهم مجموعة ضعيفة الإدراك. باستخدام عينات اللعاب التي تم جمعها خلال فترة 24- ساعة ، لاحظوا أن متوسط ​​استجابة الميلاتونين الليلية في الساعة 4 صباحًا كان أقل بشكل ملحوظ في المجموعة ذات الإعاقة المعرفية. ومع ذلك ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في أي نقطة زمنية أخرى 117. يصبح السؤال بعد ذلك: هل سيكون الميلاتونين الخارجي مفيدًا؟ على الرغم من أنه لا يمكن الإجابة على السؤال بشكل مباشر ، إلا أننا نمتلك بعض الأفكار من النماذج الحيوانية. على سبيل المثال ، تعاني الفئران المعرضة للفورمالديهايد من ضعف في الإدراك وتعاني من زيادة في الإجهاد التأكسدي ، كما لوحظ من خلال مستويات أعلى من ROS ، وانخفاض بنسبة 50 في المائة في GSH ، وانخفاض الميلاتونين الداخلي.

لكن،الميلاتونينكان العلاج قادرًا على تحسين الانخفاض في GSH ، واستعادة مستويات الميلاتونين وتحسين الأداء الإدراكي. مجتمعة ، تدعم هذه الأدلة انخفاض الميلاتونين وزيادة الإجهاد التأكسدي أثناء التدهور المعرفي ، بغض النظر عن العمر. كما يقترح أيضًا أن الميلاتونين الخارجي قد يكون مفيدًا في مكافحة هذه التغييرات ولكن هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحث في هذه المسألة. في دراسة أحدث ، قام الميلاتونين والنيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد (NMN) بشكل منفصل أو معًا بعكس الإعاقات المعرفية المرتبطة بالعمر وتقليل ROS المتقدرية المنتجة في قشرة الفص الجبهي والحصين عند الجرذان المسنة. NMN هو مقدمة لنيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد ، والذي يلعب دورًا محوريًا في OXPHOS. بشكل عام ، تشير الأدبيات إلى أن العلاقة بين انخفاض الميلاتونين وزيادة الإجهاد التأكسدي هي علاقة معقدة تتطلب مزيدًا من الدراسة.

فوائد cistanche tubolosa

اضطرابات نفسية

يستعرض هذا القسم الأدبيات حول الصنوبريةالميلاتونين. على حد علمنا ، لم تكن هناك دراسات على مستويات الميلاتونين في الأنسجة في أي اضطراب نفسي حتى الآن.

اضطراب اكتئابي حاد

لعقود من الزمن ، انخفض الليلالميلاتونينتم الإبلاغ عن مستويات في كل من المصل والبلازما ، مما يدل على انخفاض إفراز ليلي في الأفراد MDD120-123. ومع ذلك ، هناك تناقض في مستويات الصباح حيث وجدت إحدى الدراسات أنها انخفضت أيضًا في حين وجدت دراسة ثانية أنها زادت بالفعل في الأفراد المصابين بالاضطرابات الذهنية. في الأفراد الأصحاء ، تم ربط انخفاض مستويات الميلاتونين الليلي بجودة نوم أقل ، بما في ذلك تغيرات نوم حركة العين السريعة (REM). ومن المثير للاهتمام ، أن أنماط النوم المتغيرة هذه موجودة أيضًا في مرضى MDD.

لا تعديلات فيالميلاتونينتم تحديد المستويات في CSF في مرضى MDD 2124

فُصام

أفادت العديد من الدراسات ، بما في ذلك التحليل التلوي الأخير ، أن الأفراد المصابين بالفصام قد قللوا من الميلاتونين الليلي في كل من المصل والبلازما ، بغض النظر عما إذا كانوا يتلقون العلاج النفسي 127 - 131. الانخفاض في متوسط ​​مستويات المصل واضح طوال الـ 24 ساعة 128 بأكملها. عند مقارنة مستويات العلاج بمضادات الذهان السابقة والفعالة ، لم تغير مضادات الذهان الليل.الميلاتونينإفراز 129. تجدر الإشارة إلى أن ثلاث من أربع دراسات إيجابية شملت فقط الأفراد المصابين بالفصام المزمن. وجدت الدراسة الوحيدة التي شملت كلاً من الأفراد المصابين بالفصام المزمن وأولئك الذين بدأوا للتو يعانون من أعراض ذهانية أن المجموعة التي بدأت أعراضها لتوها قد زادت من الإفراز الليلي مقارنةً بالأفراد المصابين بأمراض مزمنة. الدراسة الرابعة بواسطة Afonso et al. (2011) 132 ، التي كانت لها نتائج سلبية ، لم تذكر ما إذا كانت مجموعة الأفراد المصابين بالفصام تعاني

(1982) أشار 127 إلى أن وزن الجسم يلعب أيضًا دورًا فيالميلاتونينإفراز. في الواقع ، عندما تم استخدام وزن الجسم كمتغير مشترك ، أصبح الاختلاف في مستويات الميلاتونين بين الحالات والضوابط علامة مميزة. ومن المثير للاهتمام ، عند مقارنة مستويات البلازما الليلية بين الأفراد المصابين بالفصام و MDD ، فقد وجد أن المستويات في MDD أقل من تلك التي شوهدت في مرض انفصام الشخصية 130. لا توجد فروق في مستويات الميلاتونين في CSF133. بالنظر إلى دور الميلاتونين في النوم وأنماط النوم المتغيرة التي يعاني منها ما يصل إلى 78 في المائة من الأفراد المصابين بالفصام ، قد تكون أبحاث الميلاتونين في سياق الفصام حاسمة.

الاضطراب ثنائي القطب (BD)

اقترحت الدراسات المبكرة على تركيزات الميلاتونين في البلازما في مرضى BD أنه لم تكن هناك تغييرات. ومع ذلك ، تشير الأدلة الأولية الآن إلى انخفاض مستويات الميلاتونين في الدم بين مرضى بهجت في جميع النقاط الزمنية خلال 24- ساعة. عند دراستها في حالات مزاجية مختلفة ، تم الإبلاغ عن انخفاض ملحوظ في مستويات الميلاتونين للأفراد المصابين بمرض بهجت في حالة اكتئابهم مقارنةً بالضوابط الصحية في الساعة 1 صباحًا (بداية ذروة الميلاتونين) وفي الصباح الباكر. انخفضت مستويات الميلاتونين فقط في مرضى euthymic مقارنة بالضوابط الصحية في الساعة 1 صباحًا ولكن لم يتم العثور على تغييرات عند مقارنة مرضى الهوس والضوابط الصحية. لم يلاحظ أي تغيرات في مستويات الميلاتونين البولي بناءً على مستويات 6SMT أيضًا. أكدت الدراسات الحديثة انخفاض مستويات الميلاتونين المسائي في اللعاب و CSF ، لكن الدراسات لم تكن قادرة على تكرار النتائج في الدم.

في الواقع ، كان إفراز الميلاتونين في اللعاب أقل مرتين تقريبًا أثناء بداية النوم المعتاد لدى المراهقين والشباب المصابين بمرض بهجت مقارنةً بـ MDD137. يمكن تفسير انخفاض مستويات الميلاتونين جزئيًا بواسطة

زيادة مستويات الإنترلوكين -6 ، وهو سيتوكين مؤيد للإنزيم ، والذي يحفز أوكسيديز أحادي الأمين A ، مما يؤدي إلى زيادة تكسير السيروتونين ، وهو مقدمة للميلاتونين 138،139.

على الرغم من أنه لا يمكن قول ذلك على وجه اليقين ، إلا أن أحد التفسيرات المحتملة لانخفاض الميلاتونين بين الاضطرابات النفسية الثلاثة التي تمت مناقشتها يمكن أن يكون الاختلافات الجينية. وبشكل أكثر تحديدًا ، فإن جيناتالميلاتونينتركيب. هناك جينان مهمان هما AANAT و ASMT ، اللذان يشفران الإنزيمات المسؤولة عن تحويل السيروتونين إلى الميلاتونين. سوريا وآخرون (2010) حدد 140 علامتين لـ AANAT و rs3760138 و rs4238969 ، وكلاهما لهما اختلافات في توزيع الترددات بين مرضى الاكتئاب (بما في ذلك الأفراد أحادي القطب وثنائي القطب) والضوابط الصحية. كما تم تحديد ثلاثة أنماط فردانية ، اثنان منها كانا وقائين ضد الاكتئاب وواحد كان من النمط الفرداني القابلية للإصابة 140. في دراسات أخرى ، تم ربط علامات ASMT أيضًا بالاكتئاب مثل النمط الجيني "AA" لـ rs4446909 والنمط الجيني "GG" لـ rs5989681 كونه أنماطًا وراثية واقية في عينتين من الأفراد من أصل بولندي. أبلغت الدراسة أيضًا عن مستويات تعبير mRNA التفاضلية في الدم لـ ASMT ، مثل أن حالات الاكتئاب التي لديها أليل 'G'allele لـ rs4446909 أو' G 'لـ rs5989681 قد خفضت مستويات تعبير mRNA. في BD ، كانت هناك اختلافات أليلية تم تحديدها بين الحالات وعناصر التحكم لعلامات ASMT ('G' لـ rs4446909 ، 'G' لـ rs5989681 ، و 'A' لـ rs56690322) على الرغم من أن النتيجة لـ rs4446909 ظلت ذات أهمية في عينة النسخ المتماثل المستقل. تم تحديد النمط الفرداني الواقي باستخدام العلامات الثلاثة المذكورة بالفعل و rs6644635 أيضًا. أظهر الأفراد الذين لديهم النمط الجيني 'GG' لـ rs4446909 نشاطًا إنزيميًا أقل ومستويات mRNA.

في هذه المرحلة ، ليس من الواضح ما هي دراسات الأنسجةالميلاتونينقد تكشف في هذه المجموعات من المرضى ولا يمكننا إلا التكهن بأهميتها السريرية المحتملة. ومع ذلك ، من المتوقع أن تؤثر التغييرات في جينات الميلاتونين الاصطناعية على كلٍّ من مجمّعي الميلاتونين المعروفينالميلاتونينبطريقة مماثلة.

استنتاج

ليس هناك شك في ذلكالميلاتونينهو إندوليمين متعدد الاستخدامات للغاية ، مع الأدوار والوظائف المختلفة التي يقوم بها في الجسم. بالإضافة إلى دوره المعروف كهرمون ، فقد تم تقديم عدد كبير من الأدلة لدعم دوره كواقي عصبي ، ومعدّل مناعي ، وحتى كمضاد للأكسدة للدماغ والجسم. لقد قدمنا ​​لمحة موجزة عن بعض هذه الدراسات. للتبسيط ، قمنا بإنشاء رسم تخطيطي (الشكل 1) لتلخيصاعصابخصائصالميلاتونينتمت مراجعته في هذه الورقة. الاعصابالتأثيرات التي يعرضها الميلاتونين متشابهة بين المسارات المستقلة والمستقلة عن المستقبل. يمكن لكلا المسارين تعزيز الدفاعات المضادة للأكسدة ، ولهما قدرات إزالة الجذور الحرة ، وقادران على حماية الميتوكوندريا.الميلاتونينيمكن للإدارة أيضًا استنباط آثارها بطريقة مستقلة أو تعتمد على المستقبل. علاوة على ذلك ، بسبب هذا الدور الجديد الذي تم اكتشافه للميلاتونين ، من المهم التحقيق في الآثار التي قد يكون لها كمؤشر بيولوجي في ظل ظروف مختلفة.

بناءً على كمية هائلة من المؤلفات ، انخفض الصنوبر والأنسجةالميلاتونينيبدو أنه مؤشر حيوي للشيخوخة. يبدو أيضًا أن الانخفاض في الميلاتونين الصنوبر هو مؤشر حيوي للاضطرابات النفسية ، على الأقل الثلاثة التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة (MDD ، الفصام ، و BD) ، وقد يشير إلى وجود عمليات تنكسية عصبية مماثلة للشيخوخة.

مصدر قلق للطب النفسي ، معايير التشخيص في الوقت الحاضر تجمع بين المرضى في فئات ذات سمات مرضية مختلفة. يجب إجراء تصنيف فرعي لهذه الاضطرابات لأخذ النظم الفيزيولوجية المرضية بما في ذلكالميلاتونينفي الاعتبار من أجل إعادة العلاج وتكييفه. هناك ثلاثة أسباب على الأقل لانخفاضالميلاتونين: التغييرات في الجينات الاصطناعية الرئيسية الميلاتونين كما هو مذكور أعلاه ؛ قلة توافر السيروتونين بسبب زيادة الإجهاد والسيتوكينات الأولية التي توجه التربتوفان إلى مسار الكينورينين وتزيد من التعرض للضوء أثناء أوقات النوم العادية. هذه يمكن أن تقلل من الحماية العصبية التي تظهر في بعض المرضى. لتجنب التنكس الضار ، يمكن إعطاء الميلاتونين كعلاج لاستعادة الحماية العصبية.

على هذا النحو ، نوصي بأن تفحص الدراسات المستقبلية الاختلافات في الجينات المشاركة فيالميلاتونينالتوليف (على سبيل المثال ASMT) ، لا سيما فيما يتعلق بظهور العيوب المعرفية في هذه المجموعات من الطب النفسي 140-143. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون قياس مستويات 6SMT بين عشية وضحاها مناسبًا لتقدير إجمالي الجسم ليليًاالميلاتونينعن طريق إنتاجها والتخلص منها. يمكن تحقيق ذلك عن طريق الحصول على عينة بول في الصباح الأول وتحديد مستوى 6SMT وتطبيعه مع تركيز الكرياتينين. علاوة على ذلك ، يمكن إجراء تجارب العلاج بسهولة على أولئك الذين لديهم نقص في الميلاتونين بهدف محاولة منع تدهور الحماية العصبية.

أخيرًا ، مستويات الميلاتونين في الميتوكوندريا أعلى بحوالي 100 مرة من المستويات الموجودة في الدم. متيالميلاتونين، وبالتالي تفتقر إلى إجراءات الحماية ، فإن الضرر التأكسدي مرتفع بشكل ملحوظ 79. لذلك ، يجب على الحقل أن يبذل المزيد من الجهد في هذا الدور القويالميلاتونينفي السيطرة على التمثيل الغذائي التأكسدي من خلال فحص ، على سبيل المثال ، العلاقة بين مستويات مستقلبات الميلاتونين وعلامات خلل الميتوكوندريا أو الإجهاد التأكسدي.

Cistanche له تأثير اعصاب

شكر وتقدير

فريدريك بانتينج وجائزة تشارلز بيست كندا للمنح الدراسية للخريجين (LMMB) ، و BBRF / NARSAD Young Investigator Grant ، و Miner's Lamp Innovation Fund ، و McLaughlin Center Accelerator Grant ، و Larry ، و Judy Tanenbaum Family Foundation.

تفاصيل المؤلف

1 قسم أبحاث علوم الدماغ الجزيئي ، معهد كامبل لأبحاث الصحة العقلية للأسرة ، مركز الإدمان والصحة العقلية ، تورنتو ، أونتاريو ، كندا. 2 معهد العلوم الطبية ، جامعة تورنتو ، تورونتو ، كندا. 3-قسم الطب النفسي ، جامعة تورنتو ، تورونتو ، كندا

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أي مصلحة متنافسة