المناعة الخلطية والخلوية ضد السارس -2 المتغيرات السلفية والأوميكرون BA.5 بعد التطعيم في مرضى التليف النِقْوِيّ

عزيزي المحرر،

التليف النقوي (MF) هو ورم تكاثر نقوي نسيلي مرتبط بمظاهر التهابية بما في ذلك التليف والأعراض البنيوية. العلاج القياسي لأعراض MF هو ruxolitinib ، وهو مثبط JAK1 / 2 (JAKi) الذي يعاكس إشارات مستقبلات السيتوكين. تعد إشارات السيتوكينات المعتمدة على JAK جزءًا لا يتجزأ من الاستجابة الالتهابية الفعالة ويصاحب علاج ruxolitinib زيادة خطر الإصابة ، بما في ذلك إعادة تنشيط فيروس الحماق النطاقي والسل [1]. الأفراد الذين يعانون من التليف النِقْوِيّ المتقدم لديهم خطر متزايد للإصابة بـ COVID الشديد -19 ، وضعف الاستجابة للتحصين [2-6].

استجابةً لوباء COVID -19 ، نفذت أستراليا إجراءات عزل صارمة. أتاح الانتقال الضئيل لفيروس SARS-CoV في المجتمع -2 حتى تشرين الثاني (نوفمبر) 2021 في جنوب أستراليا الفرصة لتقييم استجابات اللقاح بأقل تدخل من العدوى الطبيعية.

تم تجنيد المرضى البالغين الذين يعانون من MF الأولي أو الثانوي الذين يتلقون JAKi لدراسة ملاحظة طولية لاستجابة اللقاح. تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات ذات الصلة وتم استخراج البيانات السريرية من السجلات الصحية. تم إعطاء الأولوية للمرضى الذين يعانون من التليف النِقْوِيّ للتلقيح المبكر ، وتلقى معظم المشاركين جرعتين أوليتين من AZD1222 المستند إلى الناقل الفيروسي (جامعة أكسفورد / أسترازينيكا) ، تليها جرعة ثالثة من لقاح منصة mRNA ، BNT162b2 (Pfizer / BioNTech) أو مرنا -1273 (Moderna / NAIAD) [7-9].

التليف النقوي (تليف نخاع العظم) هو مرض في نخاع العظم يتميز بتكاثر الأنسجة الليفية وترسب الفيبرين في نخاع العظم ، مما يؤدي إلى سلسلة من الأعراض مثل فقر الدم وانخفاض وظيفة المناعة. يلعب الجهاز المناعي دورًا مهمًا في حدوث وتطور التليف النقوي (تليف نخاع العظم).

من ناحية ، يعد الالتهاب المزمن أحد الأسباب المهمة للتليف النقوي (تليف نخاع العظم). سيؤدي التنشيط المفرط لجهاز المناعة إلى استمرار الاستجابة الالتهابية ، وتعزيز تكاثر الخلايا النخاعية ، وحدوث التليف. لذلك ، فإن توازن واستقرار جهاز المناعة لهما أهمية كبيرة لمنع حدوث التليف النقوي (تليف نخاع العظم).

من ناحية أخرى ، يعتبر نخاع العظام أحد الأعضاء الرئيسية لجهاز المناعة ، ويتم إنتاج الخلايا المناعية وتمايزها في نخاع العظام. يؤدي التليف النقوي (تليف نخاع العظم) إلى ضعف وظيفة نخاع العظام ، مما يؤثر على إنتاج الخلايا المناعية وتمايزها ، وبالتالي يؤثر على الوظيفة الطبيعية لجهاز المناعة. يمكن أن يؤدي استخدام الأدوية المثبطة للمناعة إلى تحسين الوظيفة المناعية للمرضى المصابين بالتليف النقوي (تليف نخاع العظم) في بعض الحالات ، ولكن من الضروري تحقيق التوازن بين التأثير العلاجي والآثار الجانبية للأدوية.

لذلك ، يرتبط التليف النقوي ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. من خلال التحكم في الاستجابة الالتهابية ، والحفاظ على توازن الجهاز المناعي ، وتحسين وظيفة نخاع العظام ، يمكن منع ظهور الأعراض المرتبطة بالتليف النقوي (تليف نخاع العظم) وعلاجها. لذلك ، يجب علينا تحسين مناعتنا. Cistanche له تأثير جيد على تحسين المناعة. يمكن للسكريات المتعددة في Cistanche أن تنظم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسن قدرة الإجهاد للخلايا المناعية ، وتعزز تأثير مبيد الجراثيم للخلايا المناعية.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

قدم المشاركون عينات في نقاط زمنية قبل وبعد جرعات اللقاح (الشكل 1 أ). تمت مقارنة الاستجابات المناعية الخلوية والخلطية لجدول اللقاح الأصلي المكون من جرعتين مع تلك الخاصة بـ 10 عناصر تحكم صحية (HC) من العمر والجنس المقارن (الجدول التكميلي 1). بناءً على التوصية بجرعة لقاح ثالثة ، تم توسيع مجموعة MF لتشمل الأفراد الذين يتلقون علاجات بديلة بخلاف JAKi ، وتم طلب عينات إضافية خلال 14 يومًا السابقة (T3) ، و 28 يومًا التالية (T4) ، الجرعة الثالثة. تم تقييم المناعة المصلية بواسطة SARS-CoV -2 Spikespecific IgG ELISA وتحييد الفيروس الحي لمتغيرات الأجداد والأوميكرون BA.5 ، ومناعة الخلايا التائية بواسطة IFN -ELISpot.

وساهم أربعون مريضا بعينات بمتوسط ​​متابعة 356 يوما بعد اللقاح الأول. يتم عرض خصائص المريض في الجدول التكميلي 2. كان لدى المرضى في JAKi ميزات مرض متقدم مقارنة بأولئك الذين يخضعون للعلاجات البديلة ، مع درجات سريرية أعلى (عن طريق Dynamic International Prognostic Scoring System-Plus ؛ DIPSS plus) ، وانخفاض تعداد الهيموغلوبين والصفائح الدموية ، و أعلى LDH. أربعة وعشرون مريضا كانوا على JAKi: ruxolitinib (ن=21 ، جرعة متوسطة 10 ملغ برميل يوميا) ؛ momelotinib 200 مجم / يوم (ن=2) ​​؛ أو فيدراتينيب 400 مجم / يوم (ن=1). ستة عشر مريضا كانوا على هيدروكسي يوريا (ن {11}}) أو لا يوجد علاج خلوي (ن=8). كان ثلاثة مرضى في حالة مغفرة بعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية (قبل 3 و 4 و 8 سنوات) ، أحدهم كان على ruxolitinib و ciclosporin لمرض الكسب غير المشروع المزمن مقابل المضيف (مدرج في مجموعة JAKi). بدأ أربعة مرضى JAKi بعد بدء التطعيم ، واحد بعد الجرعة الأولى ، وثلاثة بعد الجرعة الثانية ، وتم تضمينهم في مجموعة غير JAKi.

أظهر مرضى التليف النِقْوِيّ الذين تلقوا JAKi استجابات مناعية خلطية وخلوية شديدة الضعف لجدول التطعيم الأولي بجرعتين مقارنة بالأفراد الأصحاء. حدث الانقلاب المصلي (نسبة EUROIMMUN أكبر من أو تساوي 1.1) بعد جرعة اللقاح الأولى (T1) في 1/16 مريضًا (6.3 بالمائة) على JAKi ، وترتفع إلى 4/17 (23.5 بالمائة) بعد الجرعة الثانية (الشكل 1 ب ؛ الجدول التكميلي 3). وبالمقارنة ، تم تحويل جميع جرعات HC المصلي بعد جرعتين من AZD1222 (متوسط ​​النسبة 4.56 مقابل 0. 4 0 في مرضى التليف النِقْوِيّ في JAKi ، ف <0. 0 {{36} }} 0 1) (الشكل 1 ب). تم أيضًا تقليل تواتر الخلايا التائية المفرزة للإفراز IFN المتفاعلة بشكل كبير مقارنةً بـ HC بعد جرعتين (متوسط ​​18.75 [IQR 0 - 103.2] مقابل 458 [IQR 134.5–702] SFU لكل 106 خلية ؛ p <0.0001) ، كما كان التغيير من خط الأساس ، مقياس أكثر دقة لحجم استجابة اللقاح (الوسيط 0 مقابل 248.0 ، على التوالي ؛ p <0.0001) (الشكل 1C ، D).

نظرًا لضعف المناعة الشديد لجدول التطعيم بجرعتين في مرضى التليف النِقْوِيّ الذين يتلقون JAKi ، قمنا بتقييم استجابة هذه المجموعة لجرعة ثالثة (منصة mRNA) بالنسبة لمجموعة من مرضى التليف النِقْوِيّ الذين يتلقون علاجات بديلة. كان متوسط ​​الفترة من الجرعة الأولى إلى T3 و T4 متشابهًا بين JAKi وغير JAKi (19 0 مقابل 187 يومًا ، ص=0. 30 و 225 مقابل 229 يومًا ، ص {{11} } .81 على التوالي). قبل جرعة ثالثة ، قل عدد المرضى الذين عولجوا بعلاج JAKi مصليًا من مرضى التليف النِقْوِيّ في العلاجات البديلة (24 بالمائة مقابل 67 بالمائة ؛ ص=0 031) (الشكل التكميلي 1 أ-ف). زادت الجرعة الثالثة بشكل كبير من متوسط ​​التتر المضاد للسبايك IgG في كلا المجموعتين (الشكل 1E) ، لكن التتر ظل أقل في أولئك الذين يتلقون JAKi (3.96 مقابل 8.61 ؛ p <0.0001) (الشكل 1F). لم تتحسن استجابات الخلايا التائية بجرعة ثالثة في أي من المجموعتين (الشكل 1G).

كان أحد القيود الكبيرة لأبحاث لقاح COVID -19 يفسر الحماية الواقعية من بيانات الاستمناع. في وقت مبكر من الجائحة ، وصف خوري وزملاؤه [10] الارتباط الوثيق بين التحييد المصلي لفيروس SARSCoV الحي -2 والحماية الواقعية من العدوى. في مجموعة البيانات هذه ، تم تحقيق حماية بنسبة 50 في المائة من العدوى عند عيار تحييد (IC50) يعادل 20.2 في المائة من متوسط ​​العيار لمجموعة من الأفراد الناقدين الأصحاء (المصابين بسلالة ووهان). لتقدير مستوى الحماية الممنوحة للمرضى في هذه الدراسة ، قمنا بقياس التعادل المصلي لـ 20 متبرعًا نقاهًا صحيًا من الموجة الأولى لـ SARS-CoV -2 في أستراليا وحددنا عيار نقطة النهاية أكبر من أو يساوي 20 كعتبة تحييد فعالة للمناعة الوقائية (انظر "الطرق").

بعد جرعة اللقاح الثالثة ، زاد التحييد الفعال لفيروس السارس السلفي {1}} (A.2.2) من 0 / 18 إلى 12/2 0 (60 بالمائة) للمرضى في JAKi ( ع <0.0001) (الشكل 1 ح). وبالمقارنة ، ارتفعت معدلات المرضى الذين يتلقون علاجات بديلة من 15/6 (40 بالمائة) إلى 15/16 (94 بالمائة ؛ ص=0. 0021) (الشكل 1 ح). تمشيا مع هروب الجسم المضاد بواسطة متغير Omicron BA.5 ، تم تقليل تحييد BA.5 لجميع المجموعات بالنسبة إلى A.2.2 (الشكل 1H-K ؛ الشكل التكميلي 2). قبل جرعة ثالثة ، لم يُظهر أي من مرضى التليف النِقْوِيّ الخاضع لأي من العلاجات تحييدًا فعالًا لـ BA.5 (الشكل 1J). بعد جرعة ثالثة ، أظهر 69 في المائة من المرضى الذين خضعوا للعلاجات البديلة تحييدًا فعالًا ، مقارنة بـ 15 في المائة في JAKi. يميل المرضى الذين تلقوا جرعة لقاح واحدة على الأقل قبل بدء علاج JAKi إلى تحسين الاستجابات المصلية (الشكل التكميلي 3).

أبرز ظهور متغيرات SARS-CoV {1}} التي تفلت من المناعة الخلطية التي يسببها اللقاح أهمية الخلايا التائية [11-14]. في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية ، يرتبط ارتفاع عدد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى النتائج المحسنة لـ COVID -19 على الرغم من انخفاض مستويات الأجسام المضادة المضادة للفيروسات [15]. لم تتحسن استجابات الخلايا التائية بشكل ملحوظ بعد التطعيم الثالث في مرضى التليف النِقْوِيّ. ترتبط أعداد ELISpot بعيار مضاد S IgG (ص=0. 37 ، ص=0. 047) ومع تحييد A.2.2 (ص=0. 41 ، ص {{19} } .029) ، مما يشير إلى أن المرضى الذين لديهم استجابة مصلية أكثر قوة قد يكون لديهم استجابة أقل للخلايا التائية.

في نموذج الانحدار الخطي متعدد المتغيرات ، فقط علاج JAKi ({0} −2.735 ، 95 بالمائة CI −4.233 إلى −1.237 ؛ p=0. 0 013) وإجمالي عدد الخلايا الليمفاوية (= 0. 9709، 95٪ CI 0.1609–1.781؛ p=0. 022) تم العثور عليها للتنبؤ بالاستجابة المصلية T3. كان جنس الذكور فقط ينبئ باستجابة مصلية أضعف عند T4. توقع علاج JAKi تحييدًا ضعيفًا مقابل A.2.2 عند سلالة T3 و Omicron BA.5 عند T4 (الجداول التكميلية 4-10). من خلال الانحدار اللوجستي والتحليل ثنائي المتغير ، كان JAKi فقط مرتبطًا بغير المستجيبين ، مع خطر نسبي قدره 2.9 (95 بالمائة CI 1.17-5.20 ، ص=0. 031) ، 1.67 (1.67-1.92 ، ص=0 .0045) ، 6.40 (1.25–37.0 ، p=0. 026) و 2.72 (1.44–6.10 ، p=0. 0017) لـ T3 anti-Spike IgG و T3 و T4 معادلة الأجداد ، و تحييد T4 Omicron BA.5 ، على التوالي (الجداول التكميلية 11-19).

تم توثيق إصابة عشرة مرضى (7 ذكور و 3 إناث) بفيروس SARS-CoV -2 خلال فترة المتابعة ، إما بعد جرعة اللقاح الثالثة (n=4) أو الجرعة الرابعة (n=6). من بين المرضى العشرة ، كان هناك 5 مرضى في ruxolitinib (يمثلون 21 بالمائة من مجموعة JAKi) و 5 كانوا على علاجات بديلة (يمثلون 31 بالمائة من مجموعة غير JAKi). تم نقل مريض واحد على ruxolitinib إلى المستشفى مصابًا بمرض COVID شديد الخطورة -19. أما الباقون فلم يتلقوا أي علاج أو لم يتلقوا علاجًا فمويًا مضادًا للفيروسات في العيادات الخارجية ، ولم يتوفى أي مريض من COVID -19.

كان لدى المرضى الذين أصيبوا بعدوى سريرية أجسام مضادة لـ S T3 و T4 أقل وتحييد فيروس Ancestral و Omicron BA.5 مقارنة ببقية مجموعة دراستنا ، واستوفى اثنان فقط عتبة التحييد الفعال لـ Omicron BA.5 بعد الجرعة الثالثة. ومع ذلك ، لم تكن الدراسة مدعومة لتقييم العلاقة بين المناعة الخلطية والنتائج السريرية ، ولم تكن هذه الملاحظات ذات دلالة إحصائية (الشكل التكميلي 4 ، الجدول التكميلي 20).

This study describes severe impairment of humoral and cellular vaccine responses in MF and identifies JAKi use as a modifiable predictor of inadequate protection against SARS-CoV-2 strains. Following a third vaccine dose, 85% of patients on a JAKi (and >30 في المائة على العلاجات البديلة) لم يُظهر مناعة فعالة ضد أوميكرون BA.5 واستجابات الخلايا التائية ، والتي توفر مناعة وقائية متقاطعة في حالة عدم وجود تحييد فعال ، ظلت ضعيفة [15]. يجب أن يدرك المرضى والأطباء أن التطعيم القياسي أقل فاعلية في التليف النِقْوِيّ بحيث يمكن استخدام تدابير النظافة البسيطة لتقليل خطر التعرض لفيروس السارس -2. كلما كان ذلك ممكنًا ، يجب إجراء التطعيم قبل بدء العلاج بـ JAKi. نقترح إدراج المرضى في JAKi ضمن المجموعات المعرضة للخطر التي تم النظر فيها للوصول إلى التدابير الوقائية قيد التطوير حاليًا للحماية من السلالات الفيروسية الحالية والمستقبلية.

بشكل مشجع ، لوحظت زيادات ثابتة في عيار الأجسام المضادة لمجموعة JAKi مع التطعيم المتكرر ، مما يشير إلى أن المزيد من الجرعات المعززة قد تساعد في التغلب على هذه الاستجابة الضعيفة. يجب أن تساعد هذه النتائج في التحسين المستمر لإرشادات التطعيم والتعامل مع {{0} COVID ، وتحفيز التحقيق في استمناع اللقاحات الرئيسية الأخرى في المرضى الذين يتلقون ruxolitinib.

شكر وتقدير

يعرب المؤلفون عن امتنانهم لجميع المرضى الذين تبرعوا بالعينات ، و SA Pathology وموظفي البنك الحيوي لأبحاث السرطان بجنوب أستراليا لجمع العينات ومعالجتها. تم دعم هذا العمل بمنحة من مجلس الهدايا الخيرية للخدمات الصحية (أديليد ، أستراليا). كان الكاشف التالي هدية سخية من BEI Resources ، NIAID ، NIH (Manassas ، VA): Peptide Array ، SARSRelated Coronavirus 2 Spike (S) Glycoprotein ، NR -52402. تم إنشاء الشكل 1 أ باستخدام BioRender.com.

الكاتب الاشتراكات

جمع AAl البيانات وأجرى التحليل الإحصائي وكتب الورقة. تصور DMR المشروع ، وجند المشاركين MF ، وكتب الورقة. أجرى الجنيه الإسترليني اختبار ELISpot وكتب الورقة. قام PAP و AC و TB بإجراء فحص EUROMMUN. أجرى CSC و PTC اختبار ELISpot. أجرى AAk و AAg و VM و ST تحييدًا حيًا للفيروسات. ساعدت MT و PH و SA في جمع البيانات.

مصالح تنافسية

لم يتم تلقي أي تمويل خارجي لهذه الدراسة. تعلن DMR عن تمويل الأبحاث والتكريم من نوفارتيس وبريستول مايرز سكويب والاستشارات لشركة كيروس. تقدم SA تقارير دعم السفر السابقة من Amgen و Roche و Novartis. يعلن المؤلفون المتبقون عدم وجود COI.

الوصول المفتوح

تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكييف والتوزيع والنسخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب للمؤلف (المؤلفين الأصليين) ) والمصدر ، وتوفير رابط إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، وبيان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو تجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر.

مراجع

1. Klein K ، Stoiber D ، Sexl V ، Witalisz-Siepracka A. فك التأثيرات المضادة للورم والمناعة لمثبطات JAK - استراتيجية للأورام الخبيثة الدموية؟ السرطان 2021 ؛ 13: 2611.

2. Pimpinelli F و Marchesi F و Piaggio G و Giannarelli D و Papa E و Falcucci P وآخرون. استجابة أقل للقاح BNT162b2 في المرضى الذين يعانون من التليف النقوي مقارنة مع كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية. ياء هيماتول أونكول. 2021 ؛ 14: 119.

3. Maneikis K و Šablauskas K و Ringelevičiūtė U و Vaitekėnaitė V و Čekauskienė R و Kryžauskaitė L et al. مناعة لقاح BNT162b2 COVID -19 mRNA والنتائج السريرية المبكرة في المرضى المصابين بأورام الدم الخبيثة في ليتوانيا: دراسة جماعية وطنية محتملة. لانسيت هيماتول. 2021 ؛ 8: e583–92.

4. Caocci G ، Mulas O ، Mantovani D ، Costa A ، Galizia A ، Barabino L ، et al. لا يضعف Ruxolitinib الاستجابة المناعية الخلطية لتحصين COVID -19 بلقاح BNT162b2 mRNA COVID -19 في مرضى التليف النقوي (تليف نخاع العظم). آن هيماتول. 2022 ؛ 101: 929-31.

5. Barbui T و Vannucchi AM و Alvarez-Larran A و Iurlo A و Masciulli A و Carobbio A وآخرون. معدل الوفيات المرتفع في مرضى COVID -19 المصابين بأورام التكاثر النقوي بعد الانسحاب المفاجئ من ruxolitinib. اللوكيميا 2021 ؛ 35: 485-93.

6. Fiorino F ، Ciabattini A ، Sicuranza A ، Pastore G ، Santoni A ، Simoncelli M ، et al. تعزز الجرعة الثالثة من لقاحات mRNA SARS-CoV -2 الجسم المضاد النوعي للارتفاع واستجابة خلايا الذاكرة B في مرضى التليف النقوي (تليف نخاع العظم). الجبهة المناعية. 2022 ؛ 13: 1017863.

7. Baden LR و El Sahly HM و Essink B و Kotloff K و Frey S و Novak R et al. فعالية وسلامة لقاح مرنا -1273 SARS-CoV -2. إنجل جي ميد. 2021 ؛ 384: 403–16.

8. Sadarangani M ، Marchant A ، Kollmann TR. الآليات المناعية للحماية التي يسببها اللقاح ضد COVID -19 في البشر. نات ريف إمونول. 2021 ؛ 21: 475 - 84. 9. Polack FP، Thomas SJ، Kitchin N، Absalon J، Gurtman A، Lockhart S، et al. أمان وفعالية لقاح BNT162b2 mRNA Covid -19. إن إنجل جي ميد. 2020 ؛ 383: 2603-15.

10. خوري دي إس ، كرومر دي ، رينالدي إيه ، شلوب تي إي ، ويتلي إيه كيه ، جونو جا وآخرون. تعد مستويات الأجسام المضادة المحايدة تنبؤية عالية للحماية المناعية من عدوى السارس المصحوبة بأعراض -2. نات ميد. 2021 ؛ 27: 1205-11.

11. Pegu A و O'Connell SE و Schmidt SD و O'Dell S و Talana CA و Lai L et al. متانة mRNA -1273 الأجسام المضادة التي يسببها اللقاح ضد متغيرات SARS-CoV -2. العلوم 2021 ؛ 373: 1372-7.

12. Planas D ، Saunders N ، Maes P ، Guivel-Benhassine F ، Planchais C ، Buchrieser J ، et al. هروب كبير من فيروس SARS-CoV -2 Omicron لتحييد الجسم المضاد. طبيعة. 2022 ؛ 602: 671-75.

13. Edara VV ، Pinsky BA ، Suthar MS ، Lai L ، Davis-Gardner ME ، Floyd K ، et al. العدوى واستجابات الأجسام المضادة التي يسببها اللقاح لمتغيرات سارس - CoV -2 B.1.617. إن إنجل جي ميد. 2021 ؛ 385: 664-6.

14. Tunbridge M ، Perkins GB ، Singer J ، Salehi T ، Ying T ، Grubor-Bauk B ، وآخرون. Rapamycin و inulin لتحفيز الاستجابة للقاح المعزز (RIVASTIM) -rapamycin: بروتوكول دراسة لتجربة عشوائية محكومة لتعديل كبت المناعة باستخدام الرابامايسين لتحسين استجابة لقاح SARS-CoV -2 في متلقي زراعة الكلى. المحاكمات 2022 ؛ 23: 780.

15. Bange EM ، Han NA ، Wileyto P ، Kim JY ، Gouma S ، Robinson J ، et al. تساهم خلايا CD8 بالإضافة إلى T في بقاء مرضى COVID -19 وسرطان الدم. نات ميد. 2021 ؛ 27: 1280-9.

For more information:1950477648nn@gmail.com