تحديد وتطوير علاجات COVID -19

جهة الاتصال: ali.ma@wecistanche.com

هالي إم راندو ، أ ، ب ، ج نيلس ويلهاوسن ، أ سوميتا غوش ، د ألكسندرا جي لي ، آنا آدا داتولي ، إي فنغلينغ هو ، و جيمس بريان بيرد ، ديان إن رافي زاده ، ح ، أنا رونان لوردان ، ي Yanjun Qi، k Yuchen Sun، k Christian Brueffer، l Jeffrey M. Field، e Marouen Ben Guebila، m Nafisa M. Jadavji، n، o Ashwin N. Skelly، h، p Bharath Ramsundar، q Jinhui Wang، rishi Raj Goel ، p YoSon Park، a COVID -19 Review Consortium، Simina M. Boca، s، t Anthony Gitter، u، v Casey S. Greeneb، c، e، w

إن وباء COVID -19 أزمة سريعة التطور. مع تحول المجتمع العلمي في جميع أنحاء العالم التركيز إلىSARS-CoV -2فيروس وCOVID -19 ،وقد تم اقتراح عدد كبير من الأساليب الصيدلانية الممكنة للعلاج والوقاية. ما كان معروفًا عن كل من هذه التدخلات المحتملة تطور سريعًا خلال عامي 2020 و 2021. يوفر هذا المجال البحثي سريع الخطى نظرة ثاقبة مهمة حول كيفية إدارة الوباء المستمر ويوضح أيضًا قوة التعاون متعدد التخصصات لفهم الفيروس بسرعة ومطابقته الخصائص مع الأدوية الحالية أو الجديدة. كما يتضح من التهديد المستمر للأوبئة الفيروسية خلال الألفية الحالية ، فإن الاستجابة السريعة والاستراتيجية للتهديدات الفيروسية الناشئة يمكن أن تنقذ الأرواح. في هذه المراجعة ، نستكشف كيف أثبتت الأنماط المختلفة لتحديد العلاجات العينية خلال COVID -19.

KEYWORDS COVID -19 ، مراجعة ، العلاجات

انقر فوق cistanche NZ للحصول على حصانة

دروس من تفشي فيروس التهاب الكبد الوبائي السابق

في البدايه،SARS-CoV -2كان التحول السريع من فيروس غير معروف إلى تهديد عالمي كبير يوازي بشكل وثيق ظهور فيروس كورونا 1 المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV -1) ، والذي كان مسؤولاً عن وباء السارس 200222003. أول حالة موثقة منCOVID -19تم الإبلاغ عنه في ووهان ، الصين ، في نوفمبر 2019 ، وانتشر المرض بسرعة في جميع أنحاء العالم في الأشهر الأولى من عام 2020. وبالمقارنة ، تم الإبلاغ عن أول حالة إصابة بالسارس في نوفمبر 2002 في مقاطعة قوانغدونغ الصينية ، وانتشر المرض في داخلها. الصين ثم إلى عدة دول عبر القارات خلال النصف الأول من عام 2003 (3 ، 8 ، 9). في الواقع ، كشف تسلسل الجينوم سريعًا أن الفيروس المسبب لـ COVID -19 هو فيروس بيتاكورونا جديد وثيق الصلة بفيروس SARS-CoV -1 (10).

في حين أن أوجه التشابه بين هذين الفيروسين ليست مفاجئة بالنظر إلى علاقتهما الوراثية الوراثية ، إلا أن هناك أيضًا بعض الاختلافات في كيفية تأثير الفيروسين على البشر. عدوى SARS-CoV -1 شديدة ، مع معدل إماتة تقديري (CFR) لمرض السارس يبلغ 9.5 بالمائة (8) ، في حين أن تقديرات معدل الوفيات الناتج عن السارس المرتبط بـ COVID -19 أقل بكثير ، حتى 2 بالمائة (1). فيروس SARS-CoV {{1 {12}}} شديد العدوى وينتشر بشكل أساسي عن طريق نقل القطيرات ، مع رقم تكاثر أساسي (R 0) يبلغ 4 (أي تم تقدير كل شخص مصاب لإصابة أربعة أشخاص آخرين) (8). لا يزال هناك بعض الجدل حول ما إذا كان السارس- CoV -2 ينتشر بشكل أساسي عن طريق الرذاذ أم أنه ينتقل عبر الهواء بشكل أساسي (11-14). تقع معظم تقديرات R0 بين 2.5 و 3 (1). لذلك ، يُعتقد أن السارس مرض أكثر فتكًا وانتقالًا من COVID -19.

مع فارق 17- العام بين هاتين الفاشيتين ، كانت هناك اختلافات كبيرة في الأدوات المتاحة للجهود المبذولة لتنظيم الاستجابات الدولية. في الوقت الذي ظهر فيه SARS-CoV -1 ، لم يتم التعرف على HCoV جديد منذ ما يقرب من 40 عامًا (9). ظلت هوية الفيروس الكامن وراء مرض السارس مجهولة حتى أبريل 2003 ، عندما تم تمييز فيروس SARS-CoV -1 من خلال جهد علمي عالمي بقيادة منظمة الصحة العالمية (9). في المقابل ، تم إصدار التسلسل الجيني لـ SARS- CoV -2 في 3 يناير 2020 (10) ، بعد أيام فقط من إدراك المجتمع الدولي للمرض الجديد الشبيه بالالتهاب الرئوي المعروف الآن باسم COVID -19. في حين أن SARS-CoV -1 ينتمي إلى سلالة مميزة من HCoVs الآخرين المعروفين في وقت اكتشافه (8) ، فإن SARS-CoV -2 وثيق الصلة بـ SARS-CoV -1 وهو قريب من فيروس التهاب الكبد الوبائي (HCoV) الآخر الذي تم تمييزه في عام 2012 ، وهو فيروس كورونا المرتبط بمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-CoV) (15 ، 16). تم تكريس جهود كبيرة لفهم SARS-CoV -1 و MERS-CoV وكيفية تفاعلهما مع المضيفين من البشر. لذلك ، ظهر SARS-CoV -2 في ظل ظروف مختلفة جدًا عن SARS-CoV -1 من حيث المعرفة العلمية حول HCoV والأدوات المتاحة لوصفها.

النُهج المحتملة لعلاج COVID -19

يمكن أن تستخدم التدخلات العلاجية طريقتين: يمكن أن تخفف من آثار العدوى التي تؤذي الشخص المصاب ، أو يمكنها إعاقة انتشار العدوى داخل المضيف عن طريق تعطيل دورة حياة الفيروس. إن الهدف من الإستراتيجية السابقة هو تقليل شدة ومخاطر العدوى النشطة ، بينما بالنسبة للأخيرة ، فهي تمنع تكاثر الفيروس بمجرد إصابة الفرد بالعدوى ، مما قد يؤدي إلى تجميد انتشار المرض. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام نهجين رئيسيين لتحديد التدخلات التي قد تكون ذات صلة بإدارة مرض ناشئ أو فيروس جديد: إعادة عرض الأدوية وتطوير الأدوية. تنطوي إعادة استخدام الأدوية على تحديد المركب الحالي الذي قد يوفر فوائد في سياق الاهتمام (17). يمكن أن تركز هذه الإستراتيجية على الأدوية المعتمدة أو الأدوية التجريبية ، والتي قد تكون هناك معلومات قابلة للتطبيق قبل السريرية أو معلومات السلامة (17). من ناحية أخرى ، يوفر تطوير الأدوية فرصة لتحديد أو تطوير مركب ذي صلة على وجه التحديد بحاجة معينة ، ولكنه غالبًا ما يكون عملية طويلة ومكلفة تتميز بالفشل المتكرر (18). لذلك ، فإن إعادة توجيه المخدرات يميل إلى التأكيد عليه في موقف مثل جائحة COVID -19 نظرًا لاحتمال حدوث استجابة أسرع.

حتى منذ الأشهر الأولى للوباء ، بدأت الدراسات في إصدار نتائج من تحليلات الأدوية المعتمدة والتجربة في سياق COVID -19. يعني النطاق الزمني السريع لهذه الاستجابة ، في البداية ، أن معظم الأدلة جاءت من الدراسات القائمة على الملاحظة ، والتي تقارن مجموعات من المرضى الذين تلقوا ولم يتلقوا العلاج لتحديد ما إذا كان له تأثير. يمكن إجراء هذا النوع من الدراسة بسرعة ولكنها عرضة للارتباك. في المقابل ، التجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) هي الطريقة المعيارية الذهبية لتقييم آثار التدخل. هنا ، يتم تعيين المرضى بشكل مستقبلي وعشوائي لظروف العلاج أو السيطرة ، مما يسمح باستخلاص تفسيرات أقوى بكثير ؛ ومع ذلك ، يستغرق جمع البيانات من هذه التجارب وقتًا أطول بكثير. لقد أثبت كلا النهجين أنهما مصادر مهمة للمعلومات في تطوير استجابة سريعة لأزمة COVID -19 ، ولكن مع استفادة الجميع من التجارب المعشاة ذات الشواهد وإتاحة المزيد من النتائج ، أصبحت الإجابات الأكثر تحديدًا المتاحة حول العلاجات المقترحة. تقوم التجارب السريرية التدخلية حاليًا بالتحقيق في عدد كبير من العلاجات الممكنة ومجموعات العلاجات لعلاج COVID أو بحثت عنها -19 (الشكل 1).

الغرض من هذه المراجعة هو توفير مورد متطور يتتبع حالة الجهود المبذولة لإعادة توظيف الأدوية وتطويرها لعلاج COVID -19. نسلط الضوء على أربع استراتيجيات تقدم نماذج مختلفة لتحديد العلاجات الصيدلانية المحتملة. إرشادات منظمة الصحة العالمية (20) والمراجعة المنهجية (21) هي وثائق حية تكميلية تلخص -19 علاجات COVID.

إعادة استخدام الأدوية لإدارة الأعراض

ترتبط مجموعة متنوعة من الملفات الشخصية للأعراض مع نطاق من الخطورة بـ COVID {{0} (1). في كثير من الحالات ، لا يمثل COVID -19 خطراً على الحياة. أفادت دراسة أجريت على مرضى COVID -19 في مستشفى في برلين بألمانيا أن أعلى خطر للوفاة كان مرتبطًا بالأعراض المرتبطة بالعدوى ، مثل تعفن الدم وأعراض الجهاز التنفسي مثل متلازمة الضائقة التنفسية الحادة وفشل القلب والأوعية الدموية أو الانسداد الرئوي ( 22). وبالمثل ، أفاد تحليل في ووهان بالصين أن فشل الجهاز التنفسي (المرتبط بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة) وفشل تعفن الدم / العديد من الأعضاء يمثلان 69.5 في المائة و 28.0 في المائة من الوفيات ، على التوالي ، بين 82 مريضًا متوفى (23). يتميز COVID -19 بمرحلتين. الأول هو الاستجابة الحادة ، حيث يتم إنشاء استجابة مناعية تكيفية للفيروس وفي كثير من الحالات يمكن أن تخفف الضرر الفيروسي للأعضاء (24). تميز المرحلة الثانية الحالات الأكثر خطورة من COVID -19. هنا ، يعاني المرضى من عاصفة خلوية ، حيث يتدفق الإنتاج المفرط للسيتوكينات إلى الدورة الدموية ، مما يؤدي إلى التهاب جهاز ، وخلل في الجهاز المناعي ، وخلل في وظائف الأعضاء المتعددة يمكن أن يتسبب في فشل العديد من الأعضاء والموت إذا لم يتم علاجه (25). يمكن أن يحدث فشل الجهاز التنفسي المصاحب لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة خلال هذه المرحلة. تم تحديد خلل التنظيم الخلوي أيضًا في مرضى السارس (26 ، 27).

في الأيام الأولى لوباء COVID -19 ، سعى الأطباء إلى تحديد العلاجات المحتملة التي يمكن أن تفيد المرضى ، وفي بعض الحالات شاركوا تجاربهم ونصائحهم مع المجتمع الطبي على مواقع التواصل الاجتماعي مثل Twitter (28). يمكن لاحقًا تحليل استراتيجيات العلاج على الأرض بأثر رجعي في الدراسات القائمة على الملاحظة أو التحقيق في نموذج تدخلي من خلال تجارب معشاة ذات شواهد. تضمنت العديد من الحالات الملحوظة استخدام الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة ، وهي مركبات مُصنَّعة ذات وزن جزيئي منخفض ، عادةً أقل من 1 كيلو دالتون (29). كانت العوامل الصيدلانية ذات الجزيئات الصغيرة بمثابة العمود الفقري لتطوير الأدوية منذ اكتشاف البنسلين في أوائل القرن العشرين (30). لطالما كان هذا المركب والمضادات الحيوية الأخرى من بين أفضل التطبيقات المعروفة للجزيئات الصغيرة في العلاجات ، لكن التطورات التكنولوجية الحيوية مثل التنبؤ بتفاعلات البروتين البروتين (PPIs) سهلت التقدم في الاستهداف الدقيق لهياكل معينة باستخدام جزيئات صغيرة (30) ). تشمل الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة اليوم مجموعة واسعة من العلاجات بخلاف المضادات الحيوية ، بما في ذلك مضادات الفيروسات ومثبطات البروتين والعديد من الأدوية واسعة النطاق.

طرق استهداف الفيروس

العلاجات التي تستهدف الفيروس نفسه مباشرة تحمل القدرة على منع الأشخاص المصابين بفيروس SARS-CoV -2 من تطوير أعراض قد تكون ضارة (الشكل 3). تندرج هذه الأدوية عادةً في فئة واسعة من الأدوية المضادة للفيروسات. تعيق العلاجات المضادة للفيروسات انتشار الفيروس داخل المضيف ، بدلاً من تدمير النسخ الموجودة من الفيروس ، ويمكن أن تختلف هذه الأدوية في خصوصيتها إلى نطاق ضيق أو واسع من الأهداف الفيروسية. تتطلب هذه العملية تثبيط دورة تكرار الفيروس عن طريق تعطيل إحدى الخطوات الأساسية الست (69). في أول هذه الخطوات ، يلتصق الفيروس بالخلية المضيفة ويدخلها من خلال الالتقام الخلوي. ثم يخضع الفيروس للفك ، والذي يُعرَّف تقليديًا بأنه إطلاق محتويات فيروسية في الخلية المضيفة. بعد ذلك ، تدخل المادة الوراثية الفيروسية إلى النواة حيث تتكرر خلال مرحلة التخليق الحيوي. أثناء مرحلة التجميع ، تتم ترجمة البروتينات الفيروسية ، مما يسمح بتجميع جزيئات فيروسية جديدة. في الخطوة الأخيرة ، يتم إطلاق فيروسات جديدة في البيئة خارج الخلية. على الرغم من أن الأدوية المضادة للفيروسات مصممة لاستهداف الفيروس ، إلا أنها يمكن أن تؤثر أيضًا على العمليات الأخرى في المضيف وقد يكون لها تأثيرات غير مقصودة. لذلك ، يجب تقييم هذه العلاجات من حيث الفعالية والأمان. نظرًا لأن تقنية الاستجابة للتهديدات الفيروسية الناشئة قد تطورت أيضًا على مدار العقدين الماضيين ، فقد تم تحديد عدد من العلاجات المرشحة للفيروسات السابقة التي قد تكون ذات صلة بعلاج COVID -19.

تم تصميم العديد من الأدوية المضادة للفيروسات لمنع تكاثر المادة الوراثية الفيروسية أثناء خطوة التخليق الحيوي. على عكس فيروسات الحمض النووي ، التي يمكن أن تستخدم إنزيمات المضيف لتكاثر نفسها ، تعتمد فيروسات الحمض النووي الريبي مثل SARS-CoV -2 على البوليميراز الخاص بها ، وهو بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRP) ، للتكاثر (71 ، 72). ولذلك فإن RdRP هو هدف محتمل للأدوية المضادة للفيروسات ضد فيروسات الحمض النووي الريبي. يعد تعطيل RdRP هو الآلية المقترحة الكامنة وراء علاج السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية باستخدام ريبافيرين (73). Ribavirin هو دواء مضاد للفيروسات فعال ضد الالتهابات الفيروسية الأخرى والذي كان يستخدم غالبًا مع الكورتيكوستيرويدات وأحيانًا أدوية الإنترفيرون (IFN) لعلاج السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (9). ومع ذلك ، فإن تحليلات آثاره في التحليلات بأثر رجعي وفي المختبر للسارس وفيروس SARS-CoV -1 ، على التوالي ، كانت غير حاسمة (9). بينما أظهرت IFNs و riba- virin نتائج واعدة في التحليلات المختبرية لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية ، تظل فعاليتها السريرية غير معروفة (9). أتاح وباء COVID -19 الحالي فرصة لتقييم الآثار السريرية لهذه العلاجات. على سبيل المثال ، تم استخدام ribivarin أيضًا في الأيام الأولى من COVID -19 ، ولكن دراسة جماعية بأثر رجعي تقارن المرضى الذين تلقوا ولم يتلقوا ribivarin لم تكشف عن أي تأثير على معدل الوفيات (74).

نظرًا لأن النيوكليوتيدات والنيوكليوسيدات هي لبنات البناء الطبيعية لتخليق الحمض النووي الريبي ، فقد كان النهج البديل هو استكشاف نظائر النيوكليوزيد والنيوكليوتيدات لإمكانية تثبيط تكاثر الفيروس. يمكن للنظائر التي تحتوي على تعديلات على النيوكليوتيدات أو النيوكليوزيدات أن تعطل العمليات الرئيسية ، بما في ذلك النسخ المتماثل (75). لا يؤثر التأسيس الفردي على نسخ الحمض النووي الريبي ؛ ومع ذلك ، تؤدي أحداث التضمين المتعددة إلى إيقاف تخليق الحمض النووي الريبي (76). أحد مضادات الفيروسات المرشحة التي تم اعتبارها لعلاج COVID -19 هو فافيبيرافير (أفيجان) ، المعروف أيضًا باسم T -705 ، والذي تم اكتشافه بواسطة شركة Toyama Chemical Co.، Ltd. (77). وجد سابقًا أنه فعال في منع التضخيم الفيروسي في العديد من الأنواع الفرعية لفيروسات الإنفلونزا بالإضافة إلى فيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى ، مثل Flaviviridae و Picornaviridae ، من خلال تقليل تكوين البلاك (78) والتكاثر الفيروسي في خلايا الكلى الكلبية في Madin-Darby. (79). يعمل Favipiravir (6- flu- oro -3- hydroxy -2- pyrazinecarboxamide) بمثابة نظير نيوكليوزيد البيورين والبيورين الذي يثبط بوليميريز الحمض النووي الريبي الفيروسي بطريقة تعتمد على الجرعة عبر مجموعة من فيروسات الحمض النووي الريبي ، بما في ذلك فيروسات الانفلونزا (80-84). أظهرت التجارب البيوكيميائية أنه تم التعرف على favi- piravir كنظير نيوكليوزيد البيورين وتم دمجه في قالب الحمض النووي الريبي الفيروسي. في عام 2014 ، تمت الموافقة على الدواء في اليابان لعلاج الأنفلونزا التي كانت مقاومة للعلاجات التقليدية مثل مثبطات النورامينيداز (85). على الرغم من أن التحليلات الأولية لـ favipiravir في الدراسات القائمة على الملاحظة لتأثيراته على مرضى COVID -19 كانت واعدة ، فإن النتائج الأخيرة لاثنين من التجارب المعشاة ذات الشواهد الصغيرة تشير إلى أنه من غير المحتمل أن تؤثر على نتائج COVID -19 (الملحق).

في المقابل ، يُعد نظير نوكليوزيد آخر ، وهو remdesivir ، أحد العلاجات القليلة ضد COVID -19 التي حصلت على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA). Remdesivir (GS {1}}) هو مضاد للفيروسات داخل الوريد اقترحته شركة Gilead Sciences كعلاج محتمل لمرض فيروس الإيبولا. يتم استقلابه إلى GS -441524 ، وهو نظير للأدينوزين يثبط نطاقًا واسعًا من البوليميراز ثم يتجنب إصلاح نوكلياز خارجي ، مما يتسبب في إنهاء السلسلة (86 - 88). حصلت شركة جلعاد على تصريح استخدام طارئ (EUA) من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في وقت مبكر من الوباء (مايو 2020) وتبين لاحقًا أنها تقلل معدل الوفيات ووقت الاسترداد في تجربة سريرية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي أجريت في 60 موقعًا للتجربة ، 45 منها في الولايات المتحدة (89-92). في وقت لاحق ، أبلغت تجربة منظمة الصحة العالمية للتضامن ، وهي تجربة مفتوحة على نطاق واسع تضم 11330 مريضًا داخليًا بالغًا في 405 مستشفيات في 30 دولة حول العالم ، عن عدم وجود تأثير للريمديسفير على الوفيات داخل المستشفى ، أو مدة الاستشفاء ، أو التقدم إلى تهوية ميكانيكية (93). لذلك ، قد تكون هناك حاجة لتجارب سريرية إضافية للريمديزفير في حمامات مختلفة للمرضى وبالاقتران مع علاجات أخرى لتحسين استخدامه في العيادة وتحديد القوى التي تحرك هذه النتائج المختلفة. يقدم Remdesivir دليلًا على مبدأ أن SARS-CoV -2 يمكن استهدافه على مستوى تكاثر الفيروس ، نظرًا لأن remdesivir يحصل على بوليميريز RNA الفيروسي بفاعلية عالية. يعتمد تحديد هؤلاء المرشحين على المعرفة بالخصائص الفيروسية لتهديد جديد. ومع ذلك ، فإن النجاح والافتقار النسبي للنجاح ، على التوالي ، لكل من remdesivir و favipiravir يؤكد حقيقة أن الأدوية ذات الآليات المماثلة لن تؤدي دائمًا إلى نتائج مماثلة في التجارب السريرية.

هذا هو منتجنا.

لمزيد من المعلومات ، الرجاء الضغط على الصورة.