سلامة إشارات IFN في المناعة والعلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم

غالبية مرضى سرطان القولون والمستقيم لا يستجيبون للحصار المناعي (ICB). يقود مسار إشارات الإنترفيرون-جاما (IFN) المناعة المضادة للورم العفوية والناجمة عن ICB. في هذه المراجعة ، نلخص التطورات الحديثة في السلامة اللاجينية والوراثية والوظيفية لمسار إشارات IFN في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم وأهميتها المناعية في الفعالية العلاجية والمقاومة لـ ICB. علاوة على ذلك ، نناقش كيفية استهداف إشارات IFN لإبلاغ التجارب السريرية الجديدة لعلاج مرضى سرطان القولون والمستقيم.

في دراسة تحسين المناعة ، وجدنا أن مستخلص Cistanche deserticola يمكن أن يساعد أيضًا في تحسين المناعة. يمكن للمكونات النشطة في Cistanche deserticola أن تمنع التفاعلات الالتهابية ، وتقلل من كبت المناعة وردود الفعل المناعية ، وبالتالي تحسن المناعة. من خلال تعزيز نمو أعضاء المناعة: يمكن أن يعزز الكستانش أيضًا نمو أعضاء المناعة ويعزز وظيفة المناعة في الجسم. في الوقت نفسه ، له تأثير مضاد للأكسدة: Cistanche غني بالعديد من المواد المضادة للأكسدة ، والتي يمكن أن تزيل الجذور الحرة ، وتحمي الخلايا من الأكسدة ، وبالتالي تحسين المناعة.

انقر حيث لشراء cistanche

الكلمات الدالة:

IFNGR. الإنترفيرون. MHC. النخلة. الخلية تي؛ EZH2 ؛ ARID1A ؛ PD -1 ؛ PD-L1 ؛ موت الخلايا المبرمج. فيروبتوسيس. سرطان قولوني مستقيمي؛ حصانة.

مقدمة

أدى الكشف المبكر عن التحري إلى تحسين بقاء مرضى سرطان القولون والمستقيم. ومع ذلك ، يظل سرطان القولون والمستقيم أحد الأسباب الأكثر شيوعًا للوفيات المرتبطة بالسرطان في الولايات المتحدة وفي جميع أنحاء العالم [1]. العلاج بالحصار المناعي (ICB) هو نهج علاجي جديد لسرطان القولون والمستقيم. بناءً على نتائج المرحلة الثالثة من تجربة متعددة المراكز [2] ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على Keytruda (بيمبروليزوماب ، مضاد أحادي النسيلة -1) لعلاج مجموعة فرعية صغيرة من المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم . بناءً على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ، يمكن استخدام Keytruda كخط علاج أول للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم غير القابل للكسر أو النقيلي (MSI-H) أو سرطان القولون والمستقيم غير المتطابق (dMMR) بدون علاج كيميائي. يوفر هذا القرار الأمل للمرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم MSI-H أو سرطان القولون والمستقيم في المراحل المتأخرة من العلاج الكيميائي MSI-H [3 ، 4]. لسوء الحظ ، نظرًا لأن عددًا قليلاً من المرضى لديهم هذه التعديلات الخاصة ، فإن الغالبية العظمى من مرضى سرطان القولون والمستقيم لا يستجيبون للعلاج بـ ICB ، مما يبرز الحاجة الماسة للكشف عن المحددات الخلوية والجزيئية لمقاومة الأورام للعلاجات القائمة على المناعة.

تساهم التغيرات الجينية والخلقية للورم والشبكات المثبطة للمناعة في البيئة المكروية للورم في مقاومة الورم لـ ICB [5]. على سبيل المثال ، إشارات -catenin [6] ، التنظيم اللاجيني [7 ، 8] ، والمسارات البيولوجية الأخرى [9-11] تضعف تهريب ووظيفة ورم الخلايا التائية المستجيبة. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة والتغيرات الجينية في مسار إشارات IFN ومسارات إشارات عرض المستضد إلى التهرب المناعي للسرطان ودعم مقاومة الورم لـ ICB [12-15]. والجدير بالذكر أن الطفرات الجينية في مسار إشارات IFN وجينات آلية تقديم المستضد نادرة الحدوث في غالبية مرضى السرطان ، بما في ذلك مرضى سرطان القولون والمستقيم.

ومن ثم ، فمن الضروري استكشاف آليات مقاومة العلاج المناعي في أنواع مختلفة من سرطان الإنسان ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم. إشارات IFN ، بما في ذلك النوع الأول IFNs (IFN و IFN) والنوع II IFN (IFN) ، تنظم الاستجابات المناعية للورم [16]. نحن نركز على مسار إشارات IFN في هذه المراجعة. بدأت الدراسات الحديثة في تشريح العلاقة الميكانيكية بين سلامة مسار إشارات IFN ومقاومة ICB في البيئة الدقيقة للورم. نظرًا لأهمية مسار إشارات IFN في مناعة الورم والعلاج المناعي ، في هذه المراجعة ، نلخص فهمنا الحالي لمسار إشارات IFN في سرطان القولون والمستقيم ونناقش الأساليب العلاجية الجديدة المحتملة.

المصادر الخلوية ل IFNΓ في البيئة الدقيقة لسرطان القولون والمستقيم

في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم ، تعتبر الخلايا التائية المستجيبة للورم والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي المصادر الأساسية لـ IFN. من بين المساهمين الصغار الآخرين Foxp3 plus CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) وخلايا Th17 وخلايا Th22 وخلايا NKT والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) وخلايا تقديم المستضد (APCs).

CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية

تعتبر الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية التي تتسلل إلى الورم من بين أكثر منتجي IFN وفرة وتساهم بشكل حاسم في المناعة المضادة للأورام [17-19]. وبالتالي ، فإن قدرًا كبيرًا من استراتيجيات التعديل المناعي المرتبطة بالورم تهدف إلى تغيير وظائف الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. بالإضافة إلى الشبكات المثبطة للمناعة المعروفة ، بما في ذلك CD4 بالإضافة إلى Foxp3 plus Tregs ، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) ، والضامة المثبطة للمناعة [5] ، أظهرت الدراسات الحديثة آليات جديدة تؤثر على CD8 بالإضافة إلى وظيفة الخلايا التائية ، بما في ذلك تغيير تعبير IFN في البيئة المكروية لسرطان القولون. على سبيل المثال ، أثناء تكوين الأورام المعوية المتقطعة ، يتسبب الانقسام الخيطي في الخلايا الظهارية المعوية في القولون في نفاذية الغشاء الليزوزومي من خلال تراكم الحديد ، وبالتالي تعزيز تعبير IFN في الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى زيادة التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الأولى (MHC-I) في الخلايا التغصنية (DCs) ) [20].

ومع ذلك ، فإن الآليات المرتبطة بالخلايا السرطانية غالبًا ما تمنع إنتاج IFN عن طريق قمع CD8 بالإضافة إلى الاتجار بورم الخلايا التائية ، والبقاء على قيد الحياة ، والوظيفة. على سبيل المثال ، تعبر الخلايا السرطانية بشكل كبير عن ناقل الميثيونين SLC43A2 ، والذي يمكنه التنافس على استقلاب الميثيونين في خلايا CD8 بالإضافة إلى T ، مما يؤدي إلى انخفاض تنشيط STAT5 في خلايا CD8 بالإضافة إلى T والضعف اللاحق في إنتاج CD8 بالإضافة إلى T-cell IFN في تحمل الورم الفئران ومرضى سرطان القولون والمستقيم [21]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يقلل الكوليسترول من إنتاج IFN في CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في سرطان القولون عن طريق زيادة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) [22]. يؤدي تثبيط بروتين X-box الملزم 1 لمستشعر الإجهاد ER إلى تقليل الكوليسترول في خلايا CD8 بالإضافة إلى T ويمكنه استعادة النشاط المضاد للأورام. قد تؤثر الجراثيم المعوية أيضًا على إنتاج خلايا CD8 + T-cell IFN. يمكن لبعض السلالات البكتيرية من براز متبرع بشري سليم أن تعزز خلايا IFN plus CD8 + T في الأمعاء وتعزز فعالية ICB في الفئران الحاملة لسرطان القولون [23]. وبالتالي ، يمكن أن تؤثر طبقات متعددة من الآليات التنظيمية على إنتاج IFN بواسطة خلايا CD8 بالإضافة إلى T في البيئة المكروية لسرطان القولون.

CD4 plus T helper (Th) المجموعات الفرعية

بينما يمكن أن تكون خلايا Th1 مصدرًا مهمًا لـ IFN ، يمكن تغيير هذه الخلايا وظيفيًا في البيئة المكروية للورم [24]. ينظم التمثيل الغذائي وخاصة تحلل السكر الهوائي CD4 بالإضافة إلى وظيفة الخلايا التائية وإنتاج IFN. خلايا CD4 بالإضافة إلى T المزروعة مع الجالاكتوز ، وهو أحادي السكاريد الذي يمكن أن يدخل في تحلل السكر ، يظهر عيوبًا شديدة في إنتاج IFN [25]. يؤدي نقص نازعة هيدروجين اللاكتات A ، وهو إنزيم أساسي في تحلل السكر ، إلى تضاؤل ​​تعبير IFN في خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية تحت ظروف Th1 [26]. يتم أيضًا تنظيم إنتاج IFN لخلية Th1 بواسطة عوامل الإشارة والخلايا المناعية المثبطة للمناعة في البيئة المكروية للسرطان. على سبيل المثال ، يمكن لـ TGF [27] وعامل النسخ p73 (بروتين الورم p73) [28] و Tregs [29] و MDSCs [30] تثبيط التعبير عن IFN في خلايا Th1.

بصرف النظر عن خلايا Th1 ، يمكن لمجموعات فرعية أخرى من خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المخترقة لسرطان القولون البشري ، بما في ذلك خلايا Th17 [31 ، 32] ، وخلايا Th22 ، و Tregs ، التعبير عن الإنترفيرون. إن دور خلايا Th17 في سرطان القولون والمستقيم مثير للجدل ، حيث تشير بعض الدراسات إلى وجود وظيفة البروتوموريجين والبعض الآخر يوضح تعزيز مناعة الورم [32]. تعزز خلايا Th22 جذوع خلايا سرطان القولون والمستقيم وتطور السرطان من خلال مسار يعتمد على IL -22 - STAT 3- في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم [33].

ومع ذلك ، فإن دور IFN الذي تنتجه خلايا Th17 وخلايا Th22 لم يتم دراسته على وجه التحديد في هذا النوع أو أنواع أخرى من السرطان البشري. على الرغم من أن Tregs يقمع الاستجابة المناعية للسرطان عبر مسارات متعددة [34 ، 35] ، فإن Tregs تعبر أيضًا عن IFN ، ولا يزال IFN بالإضافة إلى Tregs مثبطًا مناعيًا في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم البشري [36 ، 37]. مطلوب Neuropilin ‐ 1 لاستقرار ووظيفة تسلل الورم Tregs. يؤدي فقدان neuropilin ‐ 1 إلى تغيير النمط الظاهري لـ Treg ويسهل القضاء على الورم [38]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استئصال العامل النووي κ B الوحدة الفرعية c-Rel يزيد من تعبير IFN في Tregs ، وبالتالي يؤخر نمو الورم [39]. يؤدي تعطيل مركب CARMA 1- BCL 10- MALT1 signalosome في تريجس الناضجة إلى تعزيز إنتاج IFN في البيئة الدقيقة للورم ، مما يؤدي إلى توقف نمو الورم [40].

وبالتالي ، يمكن لمجموعات فرعية من الخلايا التائية التعبير عن الإنترفيرون ، وبالتالي تغيير الاستجابات المناعية في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم.

خلايا NK

تعد الخلايا القاتلة الطبيعية مصدرًا رئيسيًا آخر لـ IFN أثناء الاستجابات المناعية [41]. تنتج الخلايا القاتلة الطبيعية بسرعة IFN عند التنشيط وممارسة وظائف مضادة للورم. ومع ذلك ، قد يؤدي تطور الورم إلى استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعية ، وبالتالي الحد من إمكانات الخلايا القاتلة الطبيعية المضادة للورم. يمكن أن يؤدي الحصار المفروض على مستقبل نقطة التفتيش TIGIT (الغلوبولين المناعي للخلايا التائية والمجال المثبط القائم على التيروزين للمستقبلات المناعية) إلى عكس استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعية التي تتسلل إلى الورم وتعزيز إنتاج IFN في نموذج فأر يحمل سرطان القولون [42].

خلايا NKT

تمتلك خلايا NKT القدرة على إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات والمضادة للالتهابات [43]. يعتمد إنتاج السيتوكينات التفاضلي هذا على البيئة في وقت تنشيط خلية NKT. يحث التحفيز عبر مستقبل IL -12 أو NKR-P1 (مستقبل خلية NK النموذجية) بشكل تفضيلي على إنتاج IFN لخلية NKT [44] ، وهو أمر حيوي للنشاط المضاد للورم [45]. وبالمثل ، فإن عامل النسخ الأساسي لعامل النسخ الحلزوني - الحلقي - الحلزوني e40 (Bhlhe40) يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا NKT ويعمل كعامل مساعد لعامل نسخ T-box Tbx21 (T-bet) ، مما يعزز إنتاج IFN في خلايا NKT. تشير الأدلة التجريبية إلى أن خلايا NKT الناقصة في Bhlhe 40- قد أضعفت إنتاج IFN وقللت من التأثيرات المضادة للأورام [46].

ILCs

بناءً على التعبير عن عوامل النسخ الرئيسية والسيتوكينات المؤثرة ، يتم تقسيم ILCs بشكل كلاسيكي إلى ثلاث مجموعات رئيسية: ILC1s و ILC2s و ILC3s. تعتمد ILC1 على T-bet لتطورها ، ويمكن أن تنتج IFN ، ويمكن أن تعمل في المراقبة المناعية للورم والتطهير [47]. في المرحلة المتأخرة من سرطان القولون والمستقيم ، ينخفض ​​ILC1 وينتج أقل من IFN [48]. ومع ذلك ، فإن ILCs من البلاستيك وظيفيًا ، ويمكن تنظيم قدرتها على إنتاج IFN [49]. على سبيل المثال ، يرتبط بروتين ربط GATA 3 لعامل النسخ (GATA3) في ILC2 بالعنصر التنظيمي لجينات المستجيب ILC ، وبالتالي يقيد إنتاج IFN [50]. يمكن أن تنتج ILC3 مستويات عالية من IFN وتظهر درجة معينة من اللدونة ، حيث يمكن لـ IL -12 دفع تحويل هذه الخلايا إلى ILC1s المنتجة لـ IFN [51].

ناقلات الجنود المدرعة

يمكن لـ IL {0}} و IL -18 تحفيز APCs ، بما في ذلك DCs والضامة ، لإنتاج IFN [52 ، 53]. تؤوي الأورام الميلانينية البشرية IFN التي تنتج الضامة في البيئة الدقيقة للورم [54]. لم يتم تحديد الأهمية البيولوجية لـ IFN المشتق من APC في مناعة سرطان القولون.

باختصار ، يمكن التعبير عن IFN بواسطة مجموعات فرعية متعددة من الخلايا المناعية في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم. قد تعتمد المساهمة النسبية لكل نوع خلية في المستويات الإجمالية لـ IFN على كمية ونوعية كل مجموعة فرعية مناعية داخل الورم ومن المحتمل أن تخضع لطبقات متعددة من التنظيم في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم.

IFNΓ تسجيل اللائحة في البيئة الدقيقة لسرطان القولون والمستقيم

مسار إشارات IFN عبارة عن شبكة جزيئية يتم التحكم فيها جيدًا. يرتبط IFN بمستقبلات IFN (IFNGRs) ويحفز محول طاقة Janus kinase (JAK) - محول إشارة ومنشط لمسار إشارات النسخ (STAT) ، والذي بدوره ينشط برنامج نسخ الجين المحفز IFN (ISG) وينظم الاستجابة المناعية. مثبط عائلة بروتين إشارات السيتوكين (SOCS) (بشكل أساسي SOCS1 و SOCS3) هو منظم سلبي معروف لمسار إشارات IFN [55]. ومن ثم ، ركزنا على تنظيم مسار إشارات IFN على المستويات اللاجينية والنسخية وما بعد الترجمة وما بعد الترجمة في سياق مناعة السرطان (الشكل 1).

تنظيم الوراثة اللاجينية

وتشارك تعديلات الهيستون اللاجينية بواسطة المركب القمعي متعدد الخلايا 2 (PRC2) ومجمعات SWItch / Sucrose غير القابلة للتخمير (SWI / SNF) في تنظيم مسار إشارات IFN في سرطان القولون والمستقيم. يحدث هذا التنظيم جزئيًا من خلال التحكم في 1- أنواع الكيماويات ، مثل chemokine (CXC motif) ligand 9 (CXCL9) و CXCL10 ، والتي تنظم تجنيد الخلايا التائية المستجيبة في البيئة المكروية لسرطان القولون والمستقيم. محسن متماثل الحماس 2 (EZH2) ، مكون PRC2 ، يتوسط تريميثيل هيستون H3 ليسين 27 ويثبط إنتاج الورم لـ CXCL9 و CXCL10 [7 ، 56]. بالمقابل ، ARID1A (BAF250A) ، وهو عضو أساسي في مجمع SWI / SNF ، يدعم تعبير CXCL9 و CXCL10 في خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية ، مما يؤدي إلى تعزيز تجنيد الخلايا المناعية المنتجة لـ IFN [57].

تم الإبلاغ عن أن النقص الوراثي في ​​ARID1A يؤدي إلى انخفاض في إمكانية الوصول إلى الكروماتين في 1- النوع الكيميائي الموضعي في الخلايا السرطانية ، بما في ذلك خلايا سرطان القولون ، ويتفاعل ARID1A مع EZH2 عبر طرف الكربوكسيل ، وبالتالي تقييد المثبط تأثير EZH2 على التعبير الجيني بوساطة إشارات IFN [57]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لـ EZH2 تنظيم إشارات IFN عن طريق إسكات الفيروسات القهقرية الذاتية (ERVs). فئة فرعية من ERVs يُطلق عليها 3 سلاسل ترميز الفيروس العكسي الأولية (SPARCS) ، تخضع لتضخيم إشارة ردود الفعل الإيجابية بسبب التوطين المضاد للاندماج في المنطقة غير المترجمة 3ʹ (3ʹ-UTR) من ISGs. يمكن لـ EZH2 إسكات تأثير SPARCS في خلايا سرطان الرئة صغيرة الخلايا البشرية H69AR [58].

علاوة على ذلك ، كطريقة إضافية للتعديل الوراثي اللاجيني ، ينظم هيستون ديستيلاز (HDAC) و هيستون أسيتيل ترانسفيراز أسيتيل STAT1 ديناميكيًا ، والذي يتعارض مع فسفرة STAT1 الناجم عن IFN ، والانتقال النووي ، وربط الحمض النووي ، والتعبير الجيني المستهدف. ينظم مفتاح فسفواسيتيل إشارات STAT1 عبر بروتين رابط CREB و HDAC3 وبروتين الخلية التيروزين فوسفاتيز (TCP45). تمنع مثبطات HDAC فسفرة STAT1 الناجم عن IFN لبقايا التيروزين الحرجة في STAT1 C- الطرف في الخلايا المكونة للدم [59-61]. يبقى أن نحدد ما إذا كانت هذه الأنواع من التنظيم اللاجيني تحدث في خلايا سرطان القولون.

يمكن أيضًا لمثيلات الحمض النووي عن طريق نقل ميثيل الحمض النووي (DNMTs) وإزالة الميثيل بواسطة عائلة إزفاء من عشرة إلى أحد عشر من البروتين 2 (TET2) تنظيم مسار إشارات IFN في الخلايا السرطانية. يمنع DNMT1 إنتاج الورم لـ CXCL9 و CXCL10 وبالتالي يقلل من هجرة ورم الخلايا التائية [7]. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تحفيز IFN إلى الفسفرة والانتقال النووي لـ STAT1 ، مما يؤدي إلى جمعيات STAT1-TET2. يتم إسكات العديد من الجينات المستجيبة لـ IFN ، بما في ذلك PD-L1 و CXCL9 و CXCL10 و CXCL11 ، عن طريق مثيلة الحمض النووي. يزيد نزع ميثيل الحمض النووي بواسطة TET 2- مستويات 5hmC على محفزات هذه الجينات المستجيبة لـ IFN ، وبالتالي تعزيز المناعة المضادة للورم [62]. وبالتالي ، يمكن أن يؤثر التنظيم اللاجيني لمسار إشارات IFN على مناعة الورم والعلاج المناعي (الشكل 2).

تنظيم النسخ

تحافظ العناصر المتكررة (REs) على الاستقرار الجيني وتؤدي إلى تنوع الجينوم البشري. تم تحديد بروتين F-Box 44 (FBXO44) على أنه مثبط أساسي لـ REs في لوحة من الخلايا السرطانية ، بما في ذلك خطوط خلايا سرطان القولون. يقوم FBXO44 بتجنيد SUV39H1 إلى REs ، وهو أمر ضروري لإسكات H3K9me 3- بوساطة النسخ من REs في الخلايا السرطانية. يعمل تثبيط FBXO44 على تنشيط REs ، مما يؤدي إلى تنشيط إشارات IFN في الخلايا السرطانية ، كما يتضح من زيادة التعبير عن IFNGR1 و IFNGR2 و ISGs الأخرى وانخفاض التعبير عن مستقبلات البروتين التيروزين الفوسفاتيز من النوع 2 (PTPN2) ، مثبط إشارات IFN [9] . لذلك ، يمكن أن يؤدي تثبيط FBXO44 / SUV39H1 إلى تعزيز مناعة الخلايا السرطانية والتغلب على مقاومة ICB من خلال تنظيم النسخ لإشارات IFN [63].

علاوة على ذلك ، يمكن لـ phosphatidylinositol 3- kinase (PI3K) التوسط في تنظيم النسخ لمسار إشارات IFN في الأورام. هناك تنظيم متبادل بين مسار إشارات IFN و PI3K. بينما تقوم إشارات IFN بتنشيط PI3K ، فإن PI3K في نفس الوقت تستحث التعبير الجيني المتجاوب مع IFN في الخلايا الليفية الجنينية للفأر [64]. بالإضافة إلى ذلك ، قد تشارك RNAs الطويلة غير المشفرة (lncRNAs) في تنظيم التعبير الجيني المستهدف IFN. على سبيل المثال ، يمكن لـ lncRNA LIMIT تنشيط مجموعة جين بروتين رابط الجوانيلات ، مما يؤدي إلى تعطيل الارتباط بين بروتين الصدمة الحرارية 90 وعامل الصدمة الحرارية -1 (HSF1). ينتج عن هذا الاضطراب تنشيط HSF1 والانتظام النسخي لـ MHC-I في عدة أنواع من الخلايا السرطانية ، بما في ذلك خلايا سرطان القولون [65]. وبالتالي ، يمكن تعديل مسار إشارات IFN على مستوى النسخ عبر آليات متميزة متعددة.

تنظيم ما بعد النسخ

تم الإبلاغ عن العديد من آليات ما بعد النسخ لتعديل إنتاج IFN في الخلايا التائية ، بما في ذلك الخلايا التائية التي تتسلل إلى الورم. تساهم تكلفة CD28 [66] وتنشيط بروتين كيناز C [67] في استقرار IFN mRNA وإنتاج بروتين IFN في الخلايا التائية. وبالمثل ، فإن نقص العناصر الغنية بالأدينيلات يوريديلات (AREs) داخل 3ʹ-UTR يحافظ على استقرار IFN mRNA ويعزز التعبير عن بروتين IFN في الخلايا التائية التي تتسلل إلى الورم [66] ؛ ضعف التحلل الهوائي ، والذي يحدث بشكل متكرر في البيئة الدقيقة للورم ، يؤدي إلى ارتباط GAPDH المعزز بـ IFN AREs ، وبالتالي تقليل تعبير IFN [25]. يعد تحرير الأدينوزين إلى الإينوزين في الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة تعديلًا شائعًا بعد النسخ ، ويتم تحفيز هذا التعديل بواسطة أدينوزين ديميناز الذي يعمل على إنزيمات الحمض النووي الريبي (ADAR). يؤدي غياب تحرير ADAR1 إلى زيادة تنظيم التعبير الجيني المتجاوب لـ IFN [68] ويزيد من استشعار ليجند RNA مزدوج الشريطة وإشارات IFN في الأورام [68]. تمشيا مع هذا ، فإن نقص الورم ADAR1 يحسس سرطان القولون بالفأر CT26 و MC38 تجاه ICB في نماذج الفئران [11].

تعديل آخر ترجمة

تعد تعديلات ما بعد الترجمة لوسطاء إشارات IFN ، مثل IFNGR و JAK / STAT1 ، من خلال التراكب النخاعي ، والفسفرة ، و SUMOylation منظمات مهمة لإشارات IFN. IFNGRs ، بما في ذلك IFNGR1 و IFNGR2 ، هي عناصر أساسية في مسار إشارات IFN. يمكن معالجة IFNGR1 في خلايا سرطان القولون والمستقيم بالميتويليت ، مما يسمح بتفاعلها مع AP3D1 ، وهو محول لفرز الليزوزوم ، ويسهل الفرز والتدهور في IFNGR1 الليزوزومات. وهكذا ، يعزز IFNGR1 palmitoylation من تدهور IFNGR1 وعدم استقرار خلايا سرطان القولون والمستقيم [69]. يخضع IFNGR1 أيضًا لعملية تعدد بيوبيتين سريعة K48 ، والتي يتم تعديلها بواسطة glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3) ، في الخلايا الظهارية وخطوط الخلايا أحادية الخلية. يمكن أن يؤدي تثبيط GSK3 إلى زعزعة استقرار IFNGR1 [70]. تعزز فسفرة بروتون التيروزين كيناز بوساطة IFNGR2 في التيروزين 289 إزاحة غشاء IFNGR2 في خلايا HEK293T [71]. هذا النقل مطلوب لـ IFNGR2 لتشكيل مغاير وظيفي مع IFNGR1 لاستشعار IFN خارج الخلية. ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان تنظيم IFNGR2 يحدث في خلايا سرطان القولون والمستقيم.

يتوسط JAK1 و STAT1 في نقل إشارة IFNGR. PTPN2 يزيل الفسفرة JAK1 و STAT1 وينظم بشكل سلبي إشارات IFN. ينتج عن فقدان PTPN2 زيادة في عرض مستضد الورم وتهريب الخلايا التائية بسبب التعبير المحسن عن الجينات المستجيبة لـ IFN ، بما في ذلك MHC-I و Cxcl9 و Cxcl10 و Cxcl11 و Ccl5 [9]. يمكن أيضًا تعديل JAK1 و IFNGR1 بواسطة بروتين السقالة Ajuba LIM protein (AJUBA). يربط AJUBA على وجه التحديد مجال FERM (F لـ 4.1 بروتين و E لـ ezrin و R لـ radixin و M لـ moesin) لـ JAK1 ويمنع التفاعل بين JAK1 و IFNGR1. وبالتالي ، فإن AJUBA يقمع الفسفرة STAT1 المحفز IFN والانتقال ، مما يعزز نمو سرطان القولون والمستقيم [72].

يؤدي التعبير المفرط الصغير الذي يشبه اليوبيكيتين (SUMO) إلى تكوين STAT1 SUMOylation ، مما يقلل من فسفرة STAT1 الناجم عن IFN. استجابة النسخ IFN حساسة لـ SUMO ، ويتوسط حمض الجنكوليد في تثبيط SUMOylation ، مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الفسفرة STAT1 الناتجة عن IFN في خلايا هيلا [73]. وبالتالي ، يخضع مسار إشارات IFN لمجموعة متنوعة من التعديلات التنظيمية بعد الترجمة ويمكن أن يكون هدفًا لتعديل المناعة المضادة للورم.

الطفرات الجينية وفقدان جينات إشارات IFN

تم الإبلاغ عن طفرات في مكونات مسار إشارات IFN في أنواع متعددة من السرطان البشري ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم (الجدول 1). والجدير بالذكر أن فقدان التعبير IFNGR قد تم تحديده في سرطان القولون والمستقيم [69].

طفرات JAK

من المرجح أن تستجيب الأورام ذات العبء الطفري العالي للعلاج بالـ ICB. ومع ذلك ، يفشل بعض المرضى في الاستجابة على الرغم من وجود حمولة طفرة عالية. تم اكتشاف طفرات JAK1 / JAK2 المعطلة في بعض أنواع الأورام (خاصة الورم الميلانيني) ، مما يجعل هذه الطفرات مرشحة لمقاومة ICB المرصودة. كشف التسلسل الكامل للإكسوم عن طفرات متماثلة اللواقح لفقدان الوظيفة مع طفرة لا معنى لها في Q503 * في الجين المشفر JAK1 ، وطفرة موقع لصق F547 في الجين المشفر JAK2 ، وحذف تغيير الإطارات {{10} bp S14 في exon أحد مكونات بيتا -2- ميكروغلوبولين من معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني النقيلي المقاوم للعلاج بالـ ICB [12]. تفشل الخلايا المتحولة JAK 1- في تنظيم مجموعات ISG ، مثل JAK2 و STAT1 و STAT3 و IRF1 و PD-L1 و PD-L2 ، بعد تحفيز IFN. تمثل الخلايا المتحولة JAK 2- فقدًا كاملاً لجينات JAK-STAT الناتجة عن IFN ، مثل IRF1 و PD-L1 [74]. تؤدي الطفرات المقطوعة ، والحذف المتماثل ، وانخفاض مستويات البروتين في IFNGR1 ، و IFNGR2 ، و JAK1 ، و JAK2 ، و STAT1 ، و IRF1 في مرضى سرطان الجلد إلى بقاء أقصر من المرضى الذين يعانون من جينات إشارات IFN من النوع البري [75]. علاوة على ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من طفرات فقدان الوظيفة في JAK1 / 2 يفشلون في الاستجابة لعلاج ICB [14].

وبالتالي ، قد تساهم طفرات JAK1 و JAK2 في مقاومة ICB في المرضى الذين يعانون من هذه الطفرات الجينية [12]. ومع ذلك ، فإن الطفرات الجينية في جينات إشارات IFN نادرة في مرضى سرطان القولون والمستقيم ، وتحدث في أقل من 10 بالمائة من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم الغدي [14]. تم العثور على تغييرات فقدان الوظيفة ، بما في ذلك التحولات الإطارية JAK1 ، في أقل من 3 بالمائة من عينات سرطان القولون الغدي (MSI-L) غير المستقرة المنخفضة (MSI-L) [76] ، والتي تشكل 85 بالمائة من مرضى سرطان القولون والمستقيم [77]. بالنظر إلى أن الغالبية العظمى من مرضى سرطان القولون والمستقيم ليس لديهم طفرات في جينات إشارات IFN ، فمن غير المرجح أن يمثل هذا مساهمة كبيرة في مقاومة ICB في مرضى سرطان القولون والمستقيم.

MHC-I الطفرات المعقدة

يتكون مجمع MHC-I من جين HLA يشفر سلاسل ثقيلة وجين B2M يشفر سلسلة خفيفة. تم العثور على طفرات B2M في 3.4 في المئة من مرضى سرطان القولون والمستقيم [78]. تساهم انحرافات B2M في مقاومة ICB في مرضى سرطان القولون والمستقيم [13].

فقدان optineurin و IFNGR1 التعبير

بالنظر إلى أن مرضى سرطان القولون والمستقيم يظهرون طفرات جينية نادرة في إشارات IFN و MHC ومقاومة بشكل عام لـ ICB ، فقد استكشفت دراسة حديثة آليات بديلة قد تقيد إشارات IFN في سرطان القولون والمستقيم [69]. يوضح هذا التقرير أن optineurin هو عقدة مشتركة بين مسارات الجينات IFN و MHC ، وأن فقدان optineurin يحدث في المرحلة المبكرة من سرطان القولون والمستقيم البشري. ومن المثير للاهتمام أن نقص أوبتينيورين يسرع من تدهور IFNGR1 ويلغي تعبير MHC-I. هذا النقص يضعف المناعة بوساطة الخلايا التائية ويقلل من فعالية العلاج المناعي في نماذج سرطان الفئران ومرضى السرطان. وبالتالي ، فإن فقدان optineurin يضعف سلامة مسارات إشارات IFN - و MHC-I عبر تدهور IFNGR1 ، مما يؤدي إلى التهرب المناعي ومقاومة العلاج المناعي الجوهرية في سرطان القولون والمستقيم [69] (الشكل 3). وبالتالي ، في حين أنه من الواضح أن طفرات JAK1 و JAK2 و B2M يمكن أن تساهم في مقاومة المناعة في أنواع متعددة من السرطان ، فإن فقدان التعبير الجيني الذي يشير إلى IFN قد يكون المصدر الغالب لمقاومة ICB في سرطان القولون والمستقيم.

تأثيرات IFNΓ المزدوجة

تعزز إشارات جينات IFN مناعة السرطان العفوية والناجمة عن العلاج. ومع ذلك ، تشير الأدلة المتراكمة إلى تأثيرات مزدوجة حيث تعزز إشارات الإنترفيرونيزيل تطور السرطان والتهرب المناعي (الشكل 4).

دور IFN في التأثيرات المضادة للورم

تلعب إشارات IFN دورًا مهمًا في المناعة المضادة للورم. يحفز IFN التعبير عن MHC-I و MHC-II في الخلايا السرطانية و APCs ، ويعزز إنتاج IL -12 بواسطة APCs ، ويسهل استقطاب Th1 ، ويعزز الاتجار بأورام الخلايا T و NK عبر Th 1- اكتب إنتاج الكيماويات في البيئة المكروية للورم. علاوة على ذلك ، يمكن أن يمارس IFN تأثيرًا مباشرًا مضادًا للسرطان على تكاثر الخلايا [79] والحث على موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية [80] والنخر [81]. علاوة على ذلك ، يقلل IFN من التعبير عن SLC3A2 و SLC7A11 ، وهما وحدتان فرعيتان من نظام مضاد الغلوتامات-السيستين xc− ، يضعفان امتصاص السيستين بواسطة الخلايا السرطانية ، ويعزز لاحقًا أكسدة دهون الخلايا السرطانية وداء الحديدي [82 ، 83] (الشكل 5). ). والجدير بالذكر أن IFN هو أحد اللاعبين الذين يحفزون على موت الخلايا السرطانية ، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج ، والنخر ، والتهاب الخلايا البكتيرية. قد تعتمد طبيعة موت الخلايا السرطانية المنظم IFN على آليات أساسية محددة ، وشركاء IFN ، ونوع الخلايا السرطانية في البيئة المكروية للورم [83].

بالنظر إلى أن IFN غالبًا ما يتم إطلاقه بواسطة خلايا CD8 بالإضافة إلى T المنشط ، فقد بحثت الدراسات الحديثة إلى أي مدى يمكن أن يصل IFN داخل البيئة الدقيقة للورم. أظهرت هذه الدراسات أن استشعار IFN يمكن أن يحدث على مسافات طويلة من المناطق الموجبة للمستضد (Ag) بالإضافة إلى مناطق Ag− ، مما يشير إلى تأثير المتفرج لـ IFN [84 ، 85]. تشير هذه التقارير إلى أن التنظيم الزماني المكاني لإشارات IFN مهم في الاستجابات المناعية المضادة للأورام ، بما في ذلك التأثيرات الخاصة بمستضد الورم والتأثير المتفرج ، وينظم موت الخلايا السرطانية (موت الخلايا المبرمج ، والنخر ، و ferroptosis).

دور IFN في التهرب المناعي للسرطان

بالإضافة إلى التأثيرات المضادة للورم ، يمكن أن يساهم IFN في التهرب المناعي للورم. على سبيل المثال ، يحفز IFN التعبير عن الجزيئات المثبطة للمناعة ، بما في ذلك B 7- H1 (PD-L1) و indoleamine 2 و 3- dioxygenase (IDO) و arginase في البيئة المكروية للورم. يتم التعبير عن PD-L1 في الخلايا السرطانية والخلايا المناعية ، وخاصة الخلايا المُقدّمة للمستضد APCs في الغدد الليمفاوية التي تستنزف الورم والبيئة الدقيقة للورم [86 - 89]. يحفز IFN بقوة تعبير PD-L1 في البيئة المكروية للورم ، مما يعيق المناعة المضادة للورم وعلاج ICB [86 ، 90]. IDO هو إنزيم مسار kynurenine الذي يحفز الخطوة الأولى والحد من المعدل في هدم التربتوفان لتشكيل Nformyl-kynurenine. يتم التعبير عن IDO في الخلايا السرطانية ، والخلايا الليفية ، والخلايا المناعية التي تتسلل إلى البيئة المكروية للورم. يساهم IDO في بيئة مكروية للورم تتحمل المناعة ويرتبط بسوء التشخيص في مجموعة واسعة من أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم. IFN هو محفز قوي لتعبير IDO ، والذي يعمل كمحرك ممرض لتطور سرطان القولون والمستقيم. تعمل مستقلبات Kynurenine على تنشيط إشارات PI3K-Akt في الظهارة الورمية ، مما يعزز الانتشار الخلوي ومقاومة موت الخلايا المبرمج. تؤدي ضربة قاضية IDO الخاصة بظهارة الأمعاء إلى انخفاض تكوّن أورام القولون في نموذج فأر لسرطان القولون [91]. ومع ذلك ، فإن تثبيط IDO1 كنهج مضاد للسرطان لا يزال غير مؤكد.

فشلت دراسة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية للمرحلة الثالثة باستخدام epacadostat المانع الانتقائي لـ IDO1 بالاشتراك مع بيمبروليزوماب في تحسين البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم أو البقاء على قيد الحياة بشكل عام مقارنةً بالعلاج الأحادي بيمبروليزوماب في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني غير القابل للقطع أو النقيلي [92]. لا يزال دور IFN في إنتاج IDO1 في هذه التجربة غير محدد. Arginase هو إنزيم يحلل الأرجينين إلى الأورنيثين واليوريا. يستحث IFN تعبير arginase في العديد من أنواع الخلايا المختلفة [93 ، 94]. يساهم Arginase في الأنشطة المثبطة للمناعة للخلايا الضامة و DC و MDSCs في البيئة الدقيقة للورم عن طريق استقلاب العناصر الغذائية التي تعتبر مفتاح تنشيط الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [94-96].

باختصار ، قد يحدد التأثير الديناميكي والحركي لـ IFN على المناعة والتهرب المناعي مصير تطور الورم. تمشيا مع هذه الفكرة ، يسمح التعرض لإشارات IFN المستمرة للأورام باكتساب مقاومة مناعية ويزيد من التعبير عن الجزيئات المثبطة للمناعة [97]. ومن ثم ، قد يكون العمل المناعي لـ IFN مصحوبًا حتماً بآلية تهرب مناعي مرتفعة (PDL1 و IDO1 و Arg1) في البيئة الدقيقة للورم ، وقد تتغلب مجموعة علاجية محددة على هذا التأثير غير المرغوب فيه. بناءً على هذه النتيجة ، يتم استكشاف مجموعة متنوعة من الأساليب التوافقية مع ICB (الجدول 2) [98]. إن إعاقة مسار مستقبلات الأريل الهيدروكربونية في الأورام التي تعبر عن IDO من شأنه التغلب على قيود عوامل استهداف IDO الفردية وتحسين فعالية العلاج المركب مع ICB [99]. أظهر مثبط ARG1 / 2 الانتقائي (OATD -02) أنشطة مضادة للأورام في نماذج الأورام قبل السريرية وحدها أو مع مضادات PD -1 [100]. وبالتالي ، يجب استكشاف استهداف آليات تثبيط المناعة الذاتية التي يسببها IFN في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم.

مسار الإشارات IFNΓ والعلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم

ICB في سرطان القولون والمستقيم

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على اثنين من الأجسام المضادة التي تمنع إشارات PD-L1 / PD -1 ، وهما pembrolizumab و nivolumab ، لعلاج المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي MSI-H أو dMMR. نظرًا لأن حوالي 15 بالمائة من مرضى سرطان القولون والمستقيم يظهرون MSI-H أو dMMR [101-103] ، فإن الغالبية العظمى من مرضى سرطان القولون والمستقيم لا يستفيدون من ICB. تقوم العديد من التجارب السريرية الجارية بتقييم فعالية ICB بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاجات المستهدفة في مرضى سرطان القولون والمستقيم (الجدول 2). أدت مجموعات العلاجات المتعددة القائمة على المناعة ، مثل حاصرات CTLA -4 و PD -1 ، إلى تحسن معدلات البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ومعدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي dMMR-MSI-H [104، 105]. نظرًا لأن العلاج الكيميائي له تأثيرات مناعية متعددة الاتجاهات [106 ، 107] ، فإن العلاج الكيميائي المناعي يمكن أن يحسس الأورام تجاه ICB [108]. FOLFOX هو نظام العلاج الكيميائي الأساسي لعلاج سرطان القولون والمستقيم ويتضمن الفولينيك (FOL) وفلورويوراسيل (F) وأوكساليبلاتين (OX). الجمع بين FOLFOX ومضاد PD -1 يحسن السيطرة على الورم في الفئران الحاملة لسرطان القولون والمستقيم [109].

ومع ذلك ، فإن فعالية هذه المجموعة في المرضى لم تثبت بعد [110 ، 111]. في السرطانات النقيلية ، يعتبر العلاج الإشعاعي مساعدًا قويًا للعلاج المناعي ، حيث يعمل أحيانًا على تضخيم الفعالية السريرية وتحسين بقاء المريض [112]. إن الجمع بين العلاج الإشعاعي و ICB جيد التحمل في المرضى [113]. ومع ذلك ، فإن فعالية هذه المجموعة محدودة في مرضى سرطان القولون والمستقيم MSS [114]. يمكن أن تعيق العلاجات الموجهة نمو الورم وتسبب هجومًا مناعيًا. يمكن لمسار إشارات مستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي (VEGFR) التوسط في تثبيط الخلايا التائية وزيادة تجنيد الورم في خلايا Tregs و MDSCs [115]. قد يؤدي الجمع بين مثبطات VEGF / VEGFR و ICB إلى تحقيق فوائد سريرية لمرضى سرطان القولون والمستقيم. يبدو أن هذه المجموعة تتمتع بملف تعريف أمان يمكن التحكم فيه. ومع ذلك ، يظل معدل الاستجابة الموضوعية للورم محدودًا في مرضى سرطان القولون والمستقيم MSS [116 ، 117].

تستكشف التجارب السريرية الإضافية تركيبات أخرى. قد تؤدي لقاحات السرطان إلى استجابات مناعية مضادة للأورام السامة للخلايا لمستضدات متعددة خاصة بالورم ، بما في ذلك المستضدات الجديدة [118]. تختبر التجارب السريرية الحالية مزيجًا من لقاحات السرطان و ICB في مرضى سرطان القولون والمستقيم (الجدول 2). يمكن أن يؤثر التفاعل بين البكتيريا المتعايشة والخلايا المناعية على المناعة الجهازية والمحلية في الأمعاء [119]. قد يؤدي الجمع بين EDP1503 المضاد للميكروبات وحيدة النسيلة مع ICB إلى تعزيز الاستجابة المضادة للورم في مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. هذا المزيج هو حاليا في دراسات المرحلة الأولى / الثانية (الجدول 2).

بالنظر إلى أن معظم هذه التجارب السريرية في المرحلة الأولى / الثانية ، لم يتم تحديد الفعالية العلاجية بعد. تظل كيفية استهداف مرضى سرطان القولون والمستقيم باستخدام MSI-L أو MSS أو إصلاح عدم التوافق الفعال يمثل تحديًا كبيرًا علميًا وسريريًا.

استهداف مسار إشارات IFN في علاج سرطان القولون والمستقيم

وقد لوحظ فقدان التعبير الجيني للإشارات IFN في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم. الاستراتيجيات التي تعزز إشارات IFN هي نهج عقلاني وجديد لإدارة مرضى سرطان القولون والمستقيم (الشكل 6).

نظرًا لأن إسكات الوراثة اللاجينية يقلل 1- أنواع الكيميائيات للحد من انتقال الخلايا التائية المستجيبة إلى الورم ، فإن ICB مع مثبطات EZH2 و DNMT1 يبطئ تطور السرطان في سرطان المبيض ID8 [7] ونماذج القولون CT26 [120]. التجارب السريرية مع مزيج من مثبطات DNMT و ICB لا تزال في مراحلها المبكرة [121]. أظهرت دراسة من المرحلة الثانية أن بيمبروليزوماب (جسم مضاد لـ PD -1) بالإضافة إلى أزاسيتيدين (مثبط DNMT) كان ممكنًا مع ملف تعريف أمان مقبول. ومع ذلك ، فإن هذا المزيج أسفر عن الحد الأدنى من التأثيرات المضادة للورم لسرطان القولون والمستقيم MSS النقيلي [121]. يبقى أن نحدد ما إذا كان azacytidine يؤثر على مسار إشارات IFN في هؤلاء المرضى وما إذا كان يمكن تقييم مثبطات DNMT الأخرى سريريًا.

يقلل فقدان TET2 من إشارات IFN ويضعف 1- التعبير الكيميائي من النوع في خلايا سرطان القولون الفئران MC38. يمكن أن يحفز فيتامين ج / حمض لاسكوربيك نشاط TET ، وبالتالي يعزز 1- التعبير الكيميائي من النوع وتسلل الورم بالخلايا التائية ويؤدي إلى تعزيز المناعة ضد الأورام وفعالية ICB في الفئران المزروعة بخلايا ب 16- OVA المزروعة [62 ]. وبالتالي ، يمكن استخدام فيتامين سي بالاقتران مع ICB لتعزيز الفعالية.

بالنظر إلى أن IFNGR1 palmitoylation ضروري لتفاعله مع AP3D1 والفرز الليزوزومي اللاحق IFNGR1 والتدهور في سرطان القولون ، فإن قمع IFNGR1 palmitoylation يمكن أن يعيد سلامة إشارات IFN للسرطان وتوعية خلايا سرطان القولون والمستقيم بالعلاج المناعي [69]. قد يكون استهداف استقرار IFNGR1 ، بما في ذلك النخلة النخالية ، نهجًا واعدًا للتغلب على المقاومة الجوهرية لـ ICB في مرضى سرطان القولون والمستقيم.

خاتمة

تمت الموافقة على ICB لعلاج مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين يعانون من مرض النقائل dMMR-MSI-H. ومع ذلك ، لا يستجيب جميع المرضى الذين يعانون من dMMR-MSI-H ولا يوجد أي منهم تقريبًا بدون هذه التعديلات استجابة فعالة لـ ICB. لتحسين نتائج مرضى سرطان القولون والمستقيم ، يتم استكشاف العلاجات التوافقية مع ICB في تجارب سريرية مختلفة. تُظهر معظم هذه التجارب السريرية المبكرة ملفات تعريف أمان مقبولة. نظرًا لأهمية مسار إشارات IFN في مناعة سرطان القولون والمستقيم وأن إشارات IFN المختلة في الخلايا السرطانية هي آلية لمقاومة العلاج المناعي ، فمن الأهمية بمكان دراسة التغيرات الحركية في مسار إشارات IFN أثناء ICB في مرضى سرطان القولون والمستقيم. تنبع التطبيقات السريرية الجديدة من الاختراقات العلمية من خلال البحث والاكتشاف الأساسيين ، والفهم الأعمق لسلامة مسار إشارات IFN في البيئات الدقيقة لسرطان القولون والمستقيم أمر بالغ الأهمية. ستمهد رؤى جديدة للتنظيم الجيني والتخليقي والاستقلابي لإشارات IFN الطريق لتجارب سريرية جديدة وعلاجات جديدة تعتمد على المناعة لمرضى سرطان القولون والمستقيم.

مراجع

1. Siegel RL و Miller KD و Goding Sauer A و Fedewa SA و Butterly LF و Anderson JC وآخرون. إحصائيات سرطان القولون والمستقيم ، 2020. CA Cancer J Clin. 2020 ؛ 70: 145–64.

2. André T، Shiu KK، Kim TW، Jensen BV، Jensen LH، Punt C، et al. بيمبروليزوماب في عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة - سرطان القولون والمستقيم المتقدم. إن إنجل جي ميد. 2020 ؛ 383: 2207-18.

3. Le DT ، Uram JN ، Wang H ، Bartlett BR ، Kemberling H ، Eyring AD ، et al. PD -1 الحصار في الأورام مع نقص إصلاح عدم التطابق. إن إنجل جي ميد. 2015 ؛ 372: 2509-20

4. Le DT و Durham JN و Smith KN و Wang H و Bartlett BR و Aulakh LK وآخرون. يتنبأ نقص إصلاح عدم التطابق باستجابة الأورام الصلبة لحصار PD -1. علوم. 2017 ؛ 357: 409-13.

5. Pitt JM ، Vétizou M ، Daillère R ، Roberti MP ، Yamazaki T ، Routy B ، وآخرون. آليات المقاومة للحصار المناعي في السرطان: العوامل الداخلية للورم والعوامل الخارجية. حصانة. 2016 ؛ 44: 1255–69.

6. Spranger S، Bao R، Gajewski TF. تمنع إشارات الميلانوما الذاتية-الكاتينين المناعة المضادة للورم. طبيعة. 2015 ؛ 523: 231-5.
7. Peng D و Kryczek I و Nagarsheth N و Zhao L و Wei S و Wang W وآخرون. يعمل الإسكات اللاجيني للكيموكينات من نوع TH 1- على تشكيل مناعة الورم والعلاج المناعي. طبيعة. 2015 ؛ 527: 249-53.

8. Sheng W ، LaFleur MW ، Nguyen TH ، Chen S ، Chakravarthy A ، Conway JR ، et al. يحفز استئصال LSD1 المناعة المضادة للورم ويسمح بحجب نقاط التفتيش. خلية. 2018 ؛ 174: 549-63.

9. Manguso RT ، Pope HW ، Zimmer MD ، Brown FD ، Yates KB ، Miller BC ، et al. يحدد فحص CRISPR في الجسم الحي Ptpn2 كهدف للعلاج المناعي للسرطان. طبيعة. 2017 ؛ 547: 413-8.

10. Patel SJ ، Sanjana NE ، Kishton RJ ، Eidizadeh A ، Vodnala SK ، Cam M ، et al. تحديد الجينات الأساسية للعلاج المناعي للسرطان. طبيعة. 2017 ؛ 548: 537–42.

11. Ishizuka JJ ، Manguso RT ، Cheruiyot CK ، Bi K ، Panda A ، Iracheta-Vellve A ، وآخرون. يتغلب فقدان ADAR1 في الأورام على مقاومة الحاجز المناعي. طبيعة. 2019 ؛ 565: 43-8.

12. Zaretsky JM و Garcia-Diaz A و Shin DS و Escuin-Ordinas H و Hugo W و Hu-Lieskovan S et al. الطفرات المرتبطة بالمقاومة المكتسبة لحصار PD -1 في الورم الميلانيني. إن إنجل جي ميد. 2016 ؛ 375: 819–29.

13. Sade-Feldman M و Jiao YJ و Chen JH و Rooney MS و Barzily-Rokni M و Eliane JP et al. مقاومة العلاج بالحصار عند نقاط التفتيش من خلال تعطيل عرض المستضد. نات كومون. 2017 ؛ 8: 1-11.

14. Shin DS ، و Zaretsky JM ، و Escuin-Ordinas H ، و Garcia-Diaz A ، و Hu-Lieskovan S ، و Kalbasi A ، et al. المقاومة الأولية لحصار PD -1 بوساطة طفرات JAK1 / 2. اكتشاف السرطان. 2017 ؛ 7: 188 - 201.

15. Gao J و Shi LZ و Zhao H و Chen J و Xiong L و He Q وآخرون. فقدان جينات مسار IFN في الخلايا السرطانية كآلية لمقاومة العلاج المضاد لـ CTLA -4. خلية. 2016 ؛ 167: 397-404.

16. دن جي بي ، كويبل سي إم ، شرايبر آر دي. الإنترفيرون ، والمناعة ، والسرطان المناعي. نات ريف إمونول. 2006 ؛ 6: 836-48.

17. Komita H ، Homma S ، Saotome H ، Zeniya M ، Ohno T ، Toda G. Interferon-gamma التي تنتجها إنترلوكين -12- الورم المنشط التسلل لخلايا CD8 بالإضافة إلى T تحفز مباشرة موت الخلايا المبرمج لسرطان الخلايا الكبدية في الفئران. J هيباتول. 2006 ؛ 45: 662-72.

18. فرهود ب ، نجفي م ، مرتضى ك. CD8 بالإضافة إلى الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا في العلاج المناعي للسرطان: مراجعة. J خلية فيزيول. 2019 ؛ 234: 8509–21.

19. de Araújo-Souza PS، Hanschke S، Nardy A، Sécca C، Oliveira-Vieira B، Silva KL، et al. الإنتاج التفاضلي للإنترفيرون بواسطة خلايا CD8 T. الساذجة والذاكرة. ي لوكوك بيول. 2020 ؛ 108: 1329–37.

20. زيجلر بي كيه ، بولراث جي ، بالانجيو سي كيه ، ماتسوتاني تي ، كانلي أو ، دي أوليفيرا تي ، وآخرون. يطلق الانبثاق في الخلايا الظهارية المعوية مناعة تكيفية أثناء تكون الأورام. خلية. 2018 ؛ 174: 88-101.

21. Bian Y ، Li W ، Kremer DM ، Sajjakulnukit P ، Li S ، Crespo J ، et al. يغير السرطان SLC43A2 استقلاب ميثيونين الخلايا التائية وميثيون هيستون. طبيعة. 2020 ؛ 585: 277-82.

22. Ma X ، Bi E ، Lu Y ، Su P ، Huang C ، Liu L ، et al. يؤدي الكوليسترول إلى استنفاد CD8 بالإضافة إلى استنفاد الخلايا التائية في البيئة المكروية للورم. ميتاب الخلية. 2019 ؛ 30: 143-56.

23. Tanoue T، Morita S، Plichta DR، Skelly AN، Suda W، Sugiura Y، et al. إن اتحاد التعايش المحدد ينتج خلايا CD8 T والمناعة المضادة للسرطان. طبيعة. 2019 ؛ 565: 600-5.

24. شوينبورن جونيور ، ويلسون سي بي. تنظيم الإنترفيرون - أثناء الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. أدف إمونول. 2007 ؛ 96: 41-101.

25. Chang CH، Curtis JD، Maggi LB Jr، Faubert B، Villarino AV، O'Sullivan D، et al. التحكم بعد النسخ في وظيفة المستجيب للخلايا التائية عن طريق تحلل السكر الهوائي. خلية. 2013 ؛ 153: 1239–51.

26. Peng M، Yin N، Chhangawala S، Xu K، Leslie CS، Li MO. يعمل تحلل السكر الهوائي على تعزيز تمايز الخلايا التائية المساعدة 1 من خلال آلية الوراثة اللاجينية. علوم. 2016 ؛ 354: 481-4.

27. Tauriello D، Palomo-Ponce S، Stork D، Berenguer-Llergo A، Badia-Ramentol J، Iglesias M، et al. يقود TGF التهرب المناعي في ورم خبيث لسرطان القولون المعاد تكوينه وراثيًا. طبيعة. 2018 ؛ 554: 538–43.

28. Ren M ، Kazemian M ، Zheng M ، He J ، Li P ، Oh J ، et al. ينظم عامل النسخ p73 التمايز Th1. نات كومون. 2020 ؛ 11: 1-12.

29. Maj T ، Wang W ، Crespo J ، Zhang H ، Wang W ، Wei S ، et al. يتحكم الإجهاد التأكسدي في موت الخلايا المبرمج التنظيمي ونشاط الكابت ومقاومة PD-L 1- في الأورام. نات إمونول. 2017 ؛ 18: 1332–41.

30. Zou W. شبكات مثبطة للمناعة في بيئة الورم وأهميتها العلاجية. نات ريف السرطان. 2005 ؛ 5: 263-74.

31. Kryczek I، Banerjee M، Cheng P، Vatan L، Szeliga W، Wei S، et al. النمط الظاهري والتوزيع والتوليد والملاءمة الوظيفية والسريرية لخلايا Th17 في بيئات الورم البشري. دم. 2009 ؛ 114: 1141-119.

32. Zou W، Restifo NP. خلايا TH 17 في مناعة الورم والعلاج المناعي. نات ريف إمونول. 2010 ؛ 10: 248–56.

33. Kryczek I، Lin Y، Nagarsheth N، Peng D، Zhao L، Zhao E، et al. تعزز خلايا IL -22 بالإضافة إلى CD4 + T جذعية سرطان القولون والمستقيم عن طريق تنشيط عامل النسخ STAT3 وتحريض ميثيل ترانسفيراز DOT1L. حصانة. 2014 ؛ 40: 772–84.

34. Zou W. تنظيم الخلايا التائية ، مناعة الورم ، والعلاج المناعي. نات ريف إمونول. 2006 ؛ 6: 295-307.

35. Curiel TJ، Coukos G، Zou L، Alvarez X، Cheng P، Mottram P، et al. يعزز التوظيف المحدد للخلايا التائية التنظيمية في سرطان المبيض الامتياز المناعي ويتوقع انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. نات ميد. 2004 ؛ 10: 942-9.

36. Kryczek I، Wei S، Zou L، Altuwaijri S، Szeliga W، Kolls J، et al. أحدث التقنيات: Th17 وديناميكيات الخلايا التائية التنظيمية والتنظيم بواسطة IL -2 في البيئة المكروية للورم. ياء إمونول. 2007 ؛ 178: 6730-3.

37. Kryczek I ، Liu R ، Wang G ، Wu K ، Shu X ، Szeliga W ، et al. يحدد FOXP3 الخلايا التائية التنظيمية في الأورام البشرية وأمراض المناعة الذاتية. الدقة السرطان. 2009 ؛ 69: 3995-4000.

38. Overacre-Delgoffe AE، Chikina M، Dadey RE، Yano H، Brunazzi EA، Shayan G، et al. الإنترفيرون - يدفع هشاشة Treg لتعزيز المناعة المضادة للورم. خلية. 2017 ؛ 169: e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y ، Oh H ، Desrichard A ، Bhatt DM ، Caron R ، Chan TA ، وآخرون. NF-κB c-Rel أمر بالغ الأهمية لنقطة التفتيش المناعية للخلايا التائية التنظيمية في السرطان. خلية. 2017 ؛ 170: 1096-108. e1013.

40. Di Pilato M ، Kim EY ، Cadilha BL ، Prüßmann JN ، Nasrallah MN ، Seruggia D ، et al. يؤدي استهداف مجمع CBM إلى قيام الخلايا T-regs بتهيئة الأورام من أجل العلاج بنقاط التفتيش المناعي. طبيعة. 2019 ؛ 570: 112-6.

41. Zhuang X ، Veltri DP ، Long EO. تكشف شاشة CRISPR على مستوى الجينوم مقاومة الخلايا السرطانية للخلايا القاتلة الطبيعية التي يسببها IFN- المشتق من NK. الجبهة المناعية. 2019 ؛ 10: 2879. 42. Zhang Q ، Bi J ، Zheng X ، Chen Y ، Wang H ، Wu W ، et al. يمنع الحصار المفروض على مستقبل نقطة التفتيش TIGIT إجهاد الخلايا القاتلة الطبيعية ويثير مناعة قوية ضد الأورام. نات إمونول. 2018 ؛ 19: 723–32.

43. Tahir SM، Cheng O، Shaulov A، Koezuka Y، Bubley GJ، Wilson SB، et al. فقدان إنتاج IFN-gamma بواسطة الخلايا NK T الثابتة في السرطان المتقدم. ياء إمونول. 2001 ؛ 167: 4046-50.

44. سميث إم جي ، كرو إن واي ، هاياكاوا واي ، تاكيدا ك ، ياغيتا إتش ، غودفري دي. خلايا NKT - موصلات مناعة الورم؟ أوبن بالعملة إمونول. 2002 ؛ 14: 165-71.

45. سميث إم جي ، كرو نيويورك ، بيليتشي دي جي ، كيباريسوديس ك ، كيلي جي إم ، تاكيدا ك ، وآخرون. الإنتاج المتسلسل للإنترفيرون بواسطة NK1. 1 بالإضافة إلى الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ضرورية للتأثير المضاد للقضيب لـ -Galactosylceramide. دم. 2002 ؛ 99: 1259-1266.

46. ​​Kanda M، Yamanaka H، Kojo S، Usui Y، Honda H، Sotomaru Y، et al. يعمل منظم النسخ Bhlhe40 كعامل مساعد لـ T-bet في تنظيم إنتاج IFN في خلايا iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016 ؛ 113: E3394-402.

47. البصاق H ، Bernink JH ، خلايا Lanier L. NK والخلايا الليمفاوية الفطرية من النوع 1: شركاء في دفاع المضيف. نات إمونول. 2016 ؛ 17: 758–64.

48. Wang S و Qu Y و Xia P و Chen Y و Zhu X و Zhang J وآخرون. تباين الخلايا اللمفاوية الفطرية المتسللة إلى الورم أثناء تطور سرطان القولون والمستقيم. دقة الخلية. 2020 ؛ 30: 610-22.

49. Bal SM ، Golebski K ، Spits H. اللدونة لمجموعات فرعية من الخلايا اللمفاوية الفطرية. نات ريف إمونول. 2020 ؛ 20: 552-65.

50. Shih HY و Sciumè G و Mikami Y و Guo L و Sun HW و Brooks SR وآخرون. يكمن اكتساب التطور في وظائف الخلايا اللمفاوية الفطرية. خلية. 2016 ؛ 165: 1120 - 33.

51. Bernink JH ، Krabbendam L ، Germar K ، de Jong E ، Gronke K ، Kofoed-Nielsen M ، et al. يتحكم إنترلوكين -12 و -23 في مرونة CD127 بالإضافة إلى المجموعة 1 والمجموعة 3 من الخلايا اللمفاوية الفطرية في الصفيحة المخصوصة المعوية. حصانة. 2015 ؛ 43: 146-60.

52. Ohteki T ، Fukao T ، Suzue K ، Maki C ، Ito M ، Nakamura M ، et al. إنترلوكين 12- يعتمد على إنتاج إنترفيرون جاما بواسطة CD8alpha بالإضافة إلى الخلايا المتغصنة اللمفاوية. J إكسب ميد. 1999 ؛ 189: 1981-6.

53. Darwich L، Coma G، Peña R، Bellido R، Blanco EJ، Este JA، et al. يظهر إفراز مضاد للفيروسات بواسطة الضامة البشرية على مستوى الخلية المفردة بعد حساب التكلفة مع إنترلوكين (IL) -12 بالإضافة إلى IL -18. علم المناعة. 2009 ؛ 126: 386-93.

54. زيدي مر ، ميرلينو ج. وجهان للإنترفيرون في السرطان. كلين كانسر ريس. 2011 ؛ 17: 6118-24.

55. Liau NPD، Laktyushin A، Lucet IS، Murphy JM، Yao S، Whitlock E، et al. الأساس الجزيئي لتثبيط JAK / STAT بواسطة SOCS1. نات كومون. 2018 ؛ 9: 1-14.

56. Nagarsheth N ، Peng D ، Kryczek I ، Wu K ، Li W ، Zhao E ، et al. يقوم PRC2 بإسكات 1- أنواع الكيماويات الوراثية لقمع تهريب الخلايا التائية المستجيبة في سرطان القولون. الدقة السرطان. 2016 ؛ 76: 275-82.

57. Li J ، Wang W ، Zhang Y ، Cieślik M ، Guo J ، Tan M ، وآخرون. تشكل الطفرات الدافعة اللاجينية في ARID1A النمط الظاهري المناعي للسرطان والعلاج المناعي. ياء نوتر إنستيج. 2020 ؛ 130: 2712-26.

58. Cañadas I ، Thummalapalli R ، Kim JW ، Kitajima S ، Jenkins RW ، Christensen CL ، et al. المناعة الفطرية للورم تستعد بواسطة فيروسات قهقرية داخلية المنشأ تحفزها الإنترفيرون. نات ميد. 2018 ؛ 24: 1143 - 50.

59. Klampfer L، Huang J، Swaby LA، Augenlicht L. متطلبات نشاط هيستون نزع الأسيتيل للإشارة بواسطة STAT1. J بيول كيم. 2004 ؛ 279: 30358–68.

60. Krämer OH، Knauer SK، Greiner G، Jandt E، Reichardt S، Gührs KH، et al. ينظم مفتاح التحويل بين الفسفرة والأستلة إشارات STAT1. تطوير الجينات. 2009 ؛ 23: 223–35.

61. جينتر تي ، بيير سي ، كناور إس كي ، صغرا ك ، هيلدبراند دي ، مونز تي ، وآخرون. تمنع مثبطات هيستون ديستيلاز فسفرة STAT1 الناجم عن IFN. إشارة الخلية. 2012 ؛ 24: 1453-60.

62. Xu Yp، Lv L، Liu Y، Smith MD، Li WC، Tan XM، et al. يعمل مثبط الورم TET2 على تعزيز مناعة السرطان وفعالية العلاج المناعي. ياء نوتر إنستيج. 2019 ؛ 129: 4316-31.

63. Shen JZ ، Qiu Z ، Wu Q ، Finlay D ، Garcia G ، Sun D ، et al. يعزز FBXO44 إسكات العناصر المتكررة المقترنة بتكرار الحمض النووي في الخلايا السرطانية. خلية. 2021 ؛ 184: 352–69. e323.

64. Kaur S، Sassano A، Joseph AM، Majchrzak-Kita B، Eklund EA، Verma A، et al. الأدوار التنظيمية المزدوجة لمادة إنزيم فوسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز في إشارات IFN. ياء إمونول. 2008 ؛ 181: 7316-23.

65. Li G ، Kryczek I ، Nam J ، Li X ، Li S ، Li J ، et al. LIMIT هو lncRNA المناعي في مناعة السرطان والعلاج المناعي. نات سيل بيول. 2021 ؛ 23: 526–37.

66. Salerno F ، Guislain A ، Freen-Van Heeren JJ ، Nicolet BP ، Young HA ، Wolkers دور الحرجية للتنظيم اللاحق للنسخ IFN- في الخلايا التائية المتسللة للورم. علم الأورام. 2019 ؛ 8: e1532762.

67. Salerno F، Paolini NA، Stark R، von Lindern M، Wolkers MC. تحدد الأحداث المميزة لما بعد النسخ بوساطة PKC حركيات إنتاج السيتوكين في خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. Proc Natl Acad Sci USA. 2017 ؛ 114: 9677–82.

68. Liddicoat BJ ، Piskol R ، Chalk AM ، Ramaswami G ، Higuchi M ، Hartner JC ، et al. يمنع تحرير الحمض النووي الريبي بواسطة ADAR1 استشعار MDA5 للـ dsRNA الداخلي باعتباره غير ذاتي. علوم. 2015 ؛ 349: 1115 - 20.

69. Du W ، Hua F ، Li X ، Zhang J ، Li S ، Wang W ، et al. يؤدي فقدان optineurin إلى التهرب المناعي للسرطان عن طريق الفرز الجسيمي IFNGR1 المعتمد على النخلة وتدهورها. اكتشاف السرطان. 2021 ؛ 11: 1826-1843.

70. Londino JD ، و Gulick DL ، و Lear TB ، و Suber TL ، و Weathington NM ، و Masa LS ، وآخرون. يغير التعديل اللاحق للترجمة لمستقبلات الإنترفيرون جاما ثباته وإشاراته. Biochem J. 2017 ؛ 474: 3543-57.

71. Xu X و Xu J و Wu J و Hu Y و Han Y و Gu Y وآخرون. مطلوب إزاحة غشاء IFN-R2 بوساطة الفسفرة لتنشيط الاستجابة الفطرية للبلاعم. خلية. 2018 ؛ 175: 1336 - 51. e1317.

72. Jia H ، Song L ، Cong Q ، Wang J ، Xu H ، Chu Y ، et al. يعزز بروتين LIM AJUBA بقاء خلايا سرطان القولون والمستقيم من خلال قمع شبكة JAK1 / STAT1 / IFIT2. الأورام. 2017 ؛ 36: 2655-66.

73. معريفي G ، مروي م أ ، دوتريوكس ج ، ديانوكس إل ، نيسول إس ، شلبي أليكس إم. معدل صغير يشبه اليوبيكيتين يغير استجابة IFN. ياء إمونول. 2015 ؛ 195: 2312-24.

74. Garcia-Diaz A، Shin DS، Moreno BH، Saco J، Escuin-Ordinas H، Rodriguez GA، et al. تنظيم مسار إشارات مستقبلات الإنترفيرون PD-L1 و PD-L2. مندوب الخلية .2017 ؛ 19: 1189–201.

75. Sucker A ، Zhao F ، Pieper N ، Heeke C ، Maltaner R ، Stadtler N ، et al. تضعف مقاومة IFN المكتسبة المناعة المضادة للورم وتؤدي إلى ظهور آفات سرطان الجلد المقاومة للخلايا التائية. نات كومون. 2017 ؛ 8: 1-15.

76. Albacker LA ، و Wu J ، و Smith P ، و Warmuth M ، و Stephens PJ ، و Zhu P ، وآخرون. تحدث طفرات فقدان الوظيفة JAK1 بتردد عالٍ في السرطانات مع عدم استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة وهي توحي بالتهرب المناعي. بلوس واحد. 2017 ؛ 12: e0176181.

77. Ganesh K ، Stadler ZK ، Cercek A ، Mendelsohn RB ، Shia J ، Segal NH ، et al. العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم: الأساس المنطقي ، والشال ، والاحتياجات ، والإمكانات. نات القس Gastroenterol Hepatol. 2019 ؛ 16: 361-75.

78. Middha S، Yaeger R، Shia J، Stadler ZK، King S، Guercio S، et تحقق غالبية مدينة B2M من سرطانات القولون والمستقيم الطافرة والناقصة فائدة سريرية من العلاج بمثبط نقاط التفتيش المناعي وهي عالية عدم استقرار السواتل الدقيقة. JCO بريسيس أونكول. 2019 ؛ 3: 1-14.

79. Wang L ، Wang Y ، Song Z ، Chu J ، Qu X. نقص انترفيرون جاما أو مستقبلاته يعزز تطور سرطان القولون والمستقيم. J انترفيرون سيتوكين ريس. 2015 ؛ 35: 273-80.

80. Chawla-Sarkar M ، Lindner DJ ، Liu YF ، Williams BR ، Sen GC ، Silverman RH ، et al. موت الخلايا المبرمج والإنترفيرون: دور الجينات المحفزة للإنترفيرون كوسيط لموت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج. 2003 ؛ 8: 237-49.

81. Thapa RJ ، Basagoudanavar SH ، Nogusa S ، Irrinki K ، Mallilankaraman K ، Slifker MJ ، et al. يحمي NF-κB الخلايا من النخر المعتمد على RIP الناجم عن إنترفيرون غاما 1-. مول الخلية بيول. 2011 ؛ 31: 2934–46.

82. Wang W ، Green M ، Choi JE ، Gijón M ، Kennedy PD ، Johnson JK ، et al. CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية تتسبب في الإصابة بالورم الحديدي أثناء العلاج المناعي للسرطان. طبيعة. 2019 ؛ 569: 270-4. 83. جرين د. العقد القادم من أبحاث موت الخلايا: خمسة ألغاز. خلية. 2019 ؛ 177: 1094-1107.

84. Hoekstra ME، Bornes L، Dijkgraaf FE، Philips D، Pardieck IN، Toebes M، et تعديل بعيد المسافة لخلايا الورم المارة بواسطة CD8 بالإضافة إلى خلية T المفرزة IFN-. نات السرطان. 2020 ؛ 1: 291-301.

85. Thibaut R ، Bost P ، Milo I ، Cazaux M ، Lemaître F ، Garcia Z ، et al. Bystander IFN- النشاط يعزز إشارات السيتوكينات المنتشرة والمستمرة التي تغير البيئة الدقيقة للورم. نات السرطان. 2020 ؛ 1: 302-14.

86. Curiel TJ و Wei S و Dong H و Alvarez X و Cheng P و Mottram P وآخرون. حصار B 7- H1 يحسن التغصنات النخاعية - مناعة قديمة ضد الأورام. نات ميد. 2003 ؛ 9: 562-7.

87. Lin H ، Wei S ، Hurt EM ، Green MD ، Zhao L ، Vatan L ، et al. يحدد تعبير المضيف عن PD-L1 فعالية انحدار الورم بوساطة PD-L1 لمسار المسار. ياء نوتر إنستيج. 2018 ؛ 128: 805-15.

88. Zou W، Chen L. Inhibitory B 7- جزيئات عائلة الورم بيئتنا المكروية. نات ريف إمونول. 2008 ؛ 8: 467-77.

89. Diskin B ، Adam S ، Cassini MF ، Sanchez G ، Liria M ، Aykut B ، et al. يعمل PD-L1 على الخلايا التائية على تعزيز التسامح الذاتي وقمع الضامة المجاورة والخلايا التائية المستجيبة في السرطان. نات إمونول. 2020 ؛ 21: 442-54.

90. Kryczek I، Wei S، Gong W، Shu X، Szeliga W، Vatan L، et al. أحدث التقنيات: IFN- تمكن APC من تعزيز الذاكرة Th17 وتخفيف تطور خلية Th1. ياء إمونول. 2008 ؛ 181: 5842-6.

91. Bishnupuri KS، Alvarado DM، Khouri AN، Shabsovich M، Chen B، Dieckgraefe BK، et al. تعمل مستقلبات مسار IDO1 و kynurenine على تنشيط إشارات PI3K-Akt في ظهارة القولون الورمي لتعزيز تكاثر الخلايا السرطانية وتمنع موت الخلايا المبرمج. الدقة السرطان. 2019 ؛ 79: 1138 - 50.

92. Long GV ، Dummer R ، Hamid O ، Gajewski TF ، Caglevic C ، Dalle S ، et al. Epacadostat plus pembrolizumab مقابل الدواء الوهمي بالإضافة إلى pembrolizumab في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد غير القابل للاكتشاف أو النقيلي (ECHO -301 / KEYNOTE -252): دراسة عشوائية مزدوجة التعمية. لانسيت أونكول. 2019 ؛ 20: 1083-1097.

93. Liscovsky MV ، Ranocchia RP ، Gorlino CV ، Alignani DO ، Morón G ، Maletto BA ، وآخرون. تشارك عملية تحضير الإنترفيرون في تنشيط arginaseoligodeoxynucleotides التي تحتوي على أشكال CpG في البلاعم الفأرية. علم المناعة. 2009 ؛ 128: e159–69.

94. Wilke CM ، Wei S ، Wang L ، Kryczek I ، Kao J ، Zou W. التأثيرات البيولوجية المزدوجة للسيتوكينات interleukin -10 و interferon-. السرطان المناعي المناعي. 2011 ؛ 60: 1529–41.

95. موندانيلي جي ، بيانكي آر ، بالوتا إم تي ، أورابونا سي ، ألبيني إي ، إياكونو إيه ، وآخرون. يمنح مسار الترحيل بين استقلاب الأرجينين والتربتوفان خصائص مثبطة للمناعة على الخلايا التغصنية. حصانة. 2017 ؛ 46: 233–44.

96. Xia H ، و Li S ، و Li X ، و Wang W ، و Bian Y ، و Wei S ، وآخرون. يغير التكيف البلعمي مع الإجهاد التأكسدي بقاء البلاعم السكني البريتوني والورم الخبيث لسرطان المبيض. انسايت JCI. 2020 ؛ 5: e141115.

97. Benci JL، Xu B، Qiu Y، Wu TJ، Dada H، Twyman-Saint Victor C، et al. تنظم إشارات إنترفيرون الورمية برنامج مقاومة متعددة الجينات لحصار نقطة التفتيش المناعي. خلية. 2016 ؛ 167: 1540–54. e1512.

98. Zou W ، Wolchok JD ، Chen L. PD-L1 (B 7- H1) و PD -1 مسار حصار لعلاج السرطان: الآليات ، المؤشرات الحيوية للاستجابة ، والتوليفات. Sci Transl Med. 2016 ؛ 8: 328rv4.

99. Campesato LF ، و Budhu S ، و Tchaicha J ، و Weng CH ، و Gigoux M ، و Cohen IJ ، وآخرون. يقيد الحصار المفروض على AHR محور قمع Treg-macrophage الناجم عن L-kynurenine. نات كومون. 2020 ؛ 11:4011.

100. Horvath L ، Thienpont B ، Zhao L ، Wolf D ، Pircher A. التغلب على مقاومة العلاج المناعي في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) - مناهج الرواية والتوقعات المستقبلية. سرطان المولي. 2020 ؛ 19: 141.

101. Boland CR، Goel AJG. عدم استقرار السواتل الدقيقة في سرطان القولون والمستقيم. أمراض الجهاز الهضمي. 2010 ؛ 138: 2073-87. e2073.

102. André T، Shiu KK، Kim TW، Jensen BV، Jensen LH، Punt C، et al. بيمبروليزوماب في سرطان القولون والمستقيم المتقدم عالي عدم الاستقرار. إن إنجل جي ميد. 2020 ؛ 383: 2207-18.

103. كوبمان إم ، وكورتمان جي إيه ، وميكينكامب إل ، وليغتنبرغ إم جي ، وهوجربروغ إن ، وأنتونيني إن إف ، وآخرون. نظام إصلاح عدم تطابق ناقص في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المتقدم المتقطع. Br J السرطان. 2009 ؛ 100: 266-73.

104. Overman MJ، Lonardi S، Wong K، Lenz HJ، Gelsomino F، Aglietta M، et الفائدة السريرية القادرة الدائمة مع nivolumab plus ipilimumab في عدم تطابق الحمض النووي DNA مع نقص الإصلاح / عدم استقرار السواتل الدقيقة - سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ياء نوتر أونكول. 2018 ؛ 36: 773-9.

105. Lenz HJ، Lonardi S، Zagonel V، Cutsem EV، Overman MJ. Nivolumab جرعة المحراث ipilimumab كعلاج من الدرجة الأولى في حالة عدم استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة / عدم تطابق الحمض النووي مع سرطان القولون والمستقيم النقيلي: التحديث السريري. ياء نوتر أونكول. 2020 ؛ 38:11.

106. Galluzzi L، Buqué A، Kepp O، Zitvogel L، Kroemer G. التأثيرات المناعية للعلاج الكيميائي التقليدي والعوامل المضادة للسرطان المستهدفة. الخلايا السرطانية. 2015 ؛ 28: 690-714.

107. Zitvogel L ، Galluzzi L ، Smyth MJ ، Kroemer G. آلية عمل العلاجات التقليدية والمستهدفة المضادة للسرطان: إعادة الترصد المناعي. حصانة. 2013 ؛ 39: 74-88.

108. Pfirschke C ، Engblom C ، Rickelt S ، Cortez-Retamozo V ، Garris C ، Pucci F ، et al. يعمل العلاج الكيميائي المناعي على توعية الأورام عند العلاج بالحصار. حصانة. 2016 ؛ 44: 343–54.

109. Guan Y، Kraus SG، Quaney MJ، Daniels MA، Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX العلاج الكيميائي يخفف من استنفاد الخلايا الليمفاوية التائية CD8 T ويعزز فعالية حاجز نقاط التفتيش في سرطان القولون والمستقيم. الجبهة أونكول. 2020 ؛ 10: 586.

110. Shahda S، Noonan AM، Bekaii-Saab TS، O'Neil BH، El-Rayes BF. دراسة المرحلة الثانية من بيمبروليزوماب بالاشتراك مع mFOLFOX6 للمرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم المتقدم. ياء نوتر أونكول. 2017 ؛ 35: 3541.

111. Bordonaro R ، Calvo A ، Auriemma A ، Hollebecque A ، Rubovszky G ، Saunders MP ، et al. تريفلوريدين / تيبيراسيل بالاشتراك مع أوكساليبلاتين وإما بيفاسيزوماب أو نيفولوماب: نتائج الجزء التوسعي من المرحلة الأولى للدراسة في مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ياء نوتر أونكول. 2020 ؛ 38: 140.

112- Formenti SC، Demaria S. الجمع بين العلاج الإشعاعي والعلاج المناعي للسرطان: نقلة نوعية. J. Natl Cancer Inst. 2013 ؛ 105: 256-65.

113- دمينغ دا ، إمريش ف ، ترك أ. لوبنر ، باسيتي إم إف. بيمبروليزوماب (بيم) بالاشتراك مع العلاج الإشعاعي بالتوضيع التجسيمي للجسم (SBRT) لسرطان القولون والمستقيم الناجم عن سرطان القولون والمستقيم (CRC). ياء نوتر أونكول. 2020 ؛ 38: 4046.

114- وانج سي ، بارك جي ، أويانج سي ، لونجميت جا ، تاجون إم ، تشاو جي ، وآخرون. دراسة جدوى تجريبية للإيتريوم -90 الانصمام الإشعاعي للكبد متبوعًا بـ durvalumab و tremelimumab في المرضى الذين يعانون من نقائل سرطان القولون والمستقيم المستقرة في الكبد. دكتور اورام. 2020 ؛ 25: 382-e776.

115. Yang J، Jan J، Liu B. استهداف VEGF / VEGFR لتعديل المناعة المضادة للورم. الجبهة المناعية. 2018 ؛ 9: 978.

116. Fukuoka S، Hara H، Takahashi N، Kojima T، Shitara K. Regorafenib plus nivolumab في المرضى الذين يعانون من سرطان معدي متقدم (GC) أو سرطان القولون والمستقيم (CRC): تسمية مفتوحة ، وتحديد الجرعة ، ومرحلة توسيع الجرعة 1 ب تجربة (REGONIVO ، EPOC1603). ياء نوتر أونكول. 2019 ؛ 37: 2522.

117. Rahma OE، Cleary JM، Schlechter BL، Ng K، Hodi FS. دراسة المرحلة الأولى من بيمبروليزوماب وتريبانانيب (مثبطات الأنجيوبويتين -2 [Ang -2]): التحليل الأولي لسرطان القولون والمستقيم (CRC). ياء نوتر أونكول. 2019 ؛ 37: e14160

118. Jiang S، Good D، Wei MQ. التطعيمات لسرطان القولون والمستقيم: التقدم والاستراتيجيات والمساعدات الجديدة. علوم Int J Mol. 2019 ؛ 20: 3403.

119. Gardner HA، Kashyap S، Ponichtera H، Sandy P، Francisco L. monoclonal microbial EDP1503 للحث على الاستجابات المضادة للأورام عن طريق التنشيط بوساطة الأمعاء لكل من المناعة الفطرية والتكيفية. ياء نوتر أونكول. 2019 ؛ 37: e14241.

120. Yu G و Wu Y و Wang W و Xu J و Lv X و Cao X وآخرون. تعزز الجرعات المنخفضة من عقار ديسيتابين تأثير PD -1 في سرطان القولون والمستقيم مع استقرار السواتل الدقيقة عن طريق إعادة تعديل البيئة الدقيقة للورم. خلية مول إمونول. 2019 ؛ 16: 401-9.

121. Lee JJ ، Sun W ، Bahary N ، Ohr J ، Chu E. دراسة المرحلة الثانية من pembrolizumab بالاشتراك مع الآزاسيتيدين في الأشخاص المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي. ياء نوتر أونكول. 2017 ؛ 35: 3054-909.

شكر وتقدير

يود المؤلفون أن يشكروا أعضاء Zou Laboratory على مساهماتهم الفكرية. تم دعم هذا العمل جزئيًا من قبل المنح الأمريكية NIH / NCI R01 (CA217648 ، CA123088 ، CA099985 ، CA193136 ، CA152470) والمعاهد الوطنية للصحة من خلال منحة مركز السرطان بجامعة ميشيغان روجيل (CA46592).

الكاتب الاشتراكات

ابتكرت كل من WD و WZ الفكرة وقاموا بتأليف الورقة. قام TLF و MG بكتابة ومراجعة وتحرير الورقة.

مصالح تنافسية

يعلن الكتاب لا تضارب المصالح.

معلومات إضافية

يجب توجيه المراسلات وطلبات المواد إلى WZ

الوصول المفتوح

تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكييف والتوزيع والنسخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب للمؤلف (المؤلفين الأصليين) ) والمصدر ، وتوفير رابط إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، وبيان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص Creative Commons الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر.

For more information:1950477648nn@gmail.com