الاستجابة المناعية في مرض كوفيد-19: ما الخطوة التالية؟

لقد أصبح مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) وباءً عالميًا لأكثر من عامين، ولا يزال يؤثر على نمط حياتنا اليومي ونوعيتنا بطرق غير مسبوقة. هناك حاجة ماسة إلى فهم أفضل للمناعة وتنظيمها استجابةً لعدوى SARS-CoV-2. استنادًا إلى الأدبيات الحالية، نستعرض هنا طفرات الفيروس المختلفة ومظاهر المرض المتطورة جنبًا إلى جنب مع تغيرات الاستجابات المناعية مع تركيز محدد على الاستجابة المناعية الفطرية، والفخاخ خارج الخلية، والمناعة الخلطية، والمناعة الخلوية. تمت مقارنة وتحليل أنواع مختلفة من اللقاحات بناءً على خصائصها الفريدة للحصول على مناعة محددة. تمت مناقشة الاستراتيجيات العلاجية المختلفة مثل الأجسام المضادة والأدوية المضادة للفيروسات ومكافحة الالتهابات. نتوقع أنه بفضل التقنيات الجديدة المتاحة والمستجدة باستمرار، واللقاحات الأكثر قوة، وجداول الإدارة، والأدوية الأكثر فعالية، وتدابير الصحة العامة الأفضل، سيكون جائحة فيروس كورونا-19 تحت السيطرة قريبًا.

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

حقائق

1. تعتبر الاستجابات المناعية المرتبطة بعدوى السارس-CoV-2 عنصرًا أساسيًا في التسبب في مرض فيروس كورونا-19.

2. تستشعر أجهزة المناعة الفطرية الحمض النووي الريبي الفيروسي من خلال TLR3 وTLR7 وRIG-1 وتنشط الاستجابات المناعية الفطرية بشكل مفرط.

3. تؤدي تكوينات العدلات غير المنتظمة للمصائد خارج الخلية (NET) إلى تجلط الدم المناعي وتفاقم الالتهاب في رئتي المرضى المصابين بـCOVID-19.

4. نقص الخلايا اللمفاوية الناجم عن موت الخلايا المبرمج وتكوين المخلوي يعزز تطور فيروس كورونا-19. 5. لقاحات السارس-كوف-2 في كثير من الأحيان لا يمكنها منع العدوى ولكنها توفر مناعة لتقليل شدة المرض.

أسئلة مفتوحة

1. كيفية تحديد أهمية خلايا CD8+ T المحددة في المناعة ضد فيروس SARS-CoV-2؟

2. كيف سينتهي جائحة فيروس كورونا-19؟ هل سيصبح كوفيد-19 متوطنًا؟

3. كيف سيتطور متغير أوميكرون؟ ما هي الخصائص المناعية التي سيتمتع بها البديل التالي؟

4. هل ستؤدي مناعة القطيع الناتجة عن التطعيم والعدوى الطبيعية إلى إنهاء انتقال فيروس SARS-CoV-2؟

لقد تسببت الأمراض المعدية الوبائية في تدمير المجتمع البشري عدة مرات، بما في ذلك أوقات "طاعون أثينا" (أكثر من 100,000 حالة وفاة في عام 430 قبل الميلاد)، أو يرسينيا بيستيس (50 مليون حالة وفاة في عام 1340) أو "الأنفلونزا الإسبانية" " (50 مليون حالة وفاة عام 1918). وتشمل هذه أيضًا العديد من الأمراض الفيروسية مثل فيروس نقص المناعة البشرية (40 مليون حالة وفاة في 1980-2000)، وH1N1 "أنفلونزا الخنازير" (300000 حالة وفاة في عام 2009)، والحمى الصفراء، وزيكا، والإيبولا، والسارس، ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية، وفيروس كورونا الحالي. مرض 2019 (COVID-19) الناجم عن متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). وعلى الرغم من ذلك، فقد مر أكثر من عامين منذ ظهور فيروس كورونا لأول مرة-19، ولا يزال نمط الحياة والأنشطة الاقتصادية والسلوكيات الاجتماعية في عالمنا يتأثر بهذا الوباء [1]. مع وجود أكثر من 500 مليون حالة إصابة مؤكدة بفيروس كورونا-19 (أكثر من 6% من سكان العالم) وحوالي 6.5 مليون حالة وفاة في جميع أنحاء العالم، يُظهر الفيروس المسبب، SARS-CoV-2 [2–6]، انتشارًا سريعًا يضمن علم الأنساب الآن تصنيفًا لما لا يقل عن 13 متغيرًا ويبدو أنه أصبح متوطنًا، مع حدوث طفرات في الطرف N ومنطقة ربط المستقبل، بما في ذلك p.Glu484Lys الموجود في المتغيرات الأكثر خطورة [7]، الشكل 1. المتغيرات كانت العناصر المثيرة للقلق (VoC) هي Alpha وBeta (B.1.351) وGamma (P.1) وDelta (B.1.617.2) وOmicron (B.1.1.529)، مع كون Delta وOmicron الأكثر إثارة للقلق [8]. بشكل مخيف، ظهر متغير جديد مع العمود الفقري دلتا وOmicron سبايك [9]. لقد تم إحراز تقدم كبير في السيطرة على جائحة فيروس كورونا-19، ومع ذلك، لا تزال الكثير من الجهود تركز على الحد من العدوى وشدة المرض عن طريق التطعيم (تم إعطاء أكثر من 11 مليار جرعة لقاح) [10-12]، مما تسبب أحيانًا في بعض الآثار الضارة [13]. وفي هذه الأثناء، يميل الفيروس إلى التطور إلى متغيرات ذات انتقال مرتفع وإمراضية منخفضة [14]. ولسوء الحظ، يكاد يكون من المؤكد أن الفيروس سيكتسب طفرات جديدة، ربما ذات قدرة إمراضية أعلى. هنا، نقوم بمراجعة الين واليانغ للمناعة الفطرية والتكيفية لعدوى السارس-CoV الحادة-2 ونؤكد على الأسئلة المعلقة المفتوحة.

الشكل 1: مشهد طفرة البروتينات الشوكية لمتغيرات SARS-CoV -2 المحددة. تُظهر اللوحة العلوية ملف تعريف الطفرة وانتشار البروتينات الشوكية عبر 13 سلالة من فيروس SARS-CoV-2 التي حصلت على تصنيف يوناني و7 متغيرات من SARS-CoV-2 ظهرت مؤخرًا مع اهتمام الجمهور. السلالات الأصلية لمتغيرات SARS-CoV-2 الجديدة موضحة في الجدول. تُظهر الصور السفلية العرض الجانبي والعلوي 3-للبنية الأبعاد لبروتين Omicron Spike مع الأحماض الأمينية الطفرة المعينة [170]. ملاحظة: لم يتم تحديد لمحة عن طفرات الإدراج.

الحالات الالتهابية الكامنة وشدة العدوى

يعاني غالبية الأشخاص المصابين بفيروس SARS-CoV-2 من أمراض تنفسية خفيفة إلى متوسطة، بما في ذلك الحمى أو السعال أو ضيق التنفس أو آلام العضلات أو الصداع أو فقدان حاسة التذوق والشم أو التهاب الحلق أو الاحتقان أو سيلان الأنف؛ في حين يصاب البعض بمرض خطير ويتطلب رعاية طبية، وخاصة كبار السن والذين يعانون من حالات طبية كامنة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية، والسكري، وأمراض الجهاز التنفسي المزمنة، أو السرطان [15]. من الواضح أن الحالات الالتهابية، وكذلك الحالة المناعية للمرضى، لها أهمية حاسمة في تحديد مسار تطور المرض [12]. أظهر المتوفى بين مرضى فيروس كورونا-19 ارتباطًا قويًا بالعمر [1]. كان لدى المجموعة التي تبلغ من العمر 30 عامًا أو أقل معدل وفيات أقل، بينما أظهرت المجموعة التي تبلغ من العمر 65 عامًا أو أكثر ارتفاعًا كبيرًا في معدل الوفيات (Data.CDC.gov). وفي معظم البلدان، لوحظت وفيات بين الرجال المصابين أكثر من النساء المصابات [16]. ولوحظ أيضًا ارتفاع معدل الوفيات بسبب كوفيد-19 لدى المدخنين والأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة والمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة أو أمراض القلب والأوعية الدموية أو السرطان [17]. يرتبط التغيير الأكبر في معدل الوفيات بالظهور الأخير لمتغير Omicron، وهو شديد العدوى بمعدل وفيات أقل من VoC الأخرى [18، 19]. وبطبيعة الحال، قد يكون هذا التغيير في معدل الوفيات بسبب نجاح التطعيم. في الواقع، تم الإبلاغ عن أن معدل الوفيات بين الأشخاص غير المحصنين، وخاصة أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا، لا يزال كبيرًا جدًا [20]. باعتبارها ثدييات طائرة، تعد الخفافيش مستودعًا فائقًا للفيروسات، وخاصة فيروسات كورونا. ومع ذلك، تتمتع الخفافيش بجهاز مناعي فريد ومتوازن بشكل جيد بين الدفاع والتحمل المناعي، مما يمنعها من تطور التغيرات المرضية بعد الإصابة الفيروسية. لقد عززوا التعبير التأسيسي للإنترفيرون (IFNs)، والجينات المحفزة بالإنترفيرون، والعديد من بروتينات الصدمة الحرارية. من ناحية أخرى، قامت الخفافيش بتقليل محفز جينات الإنترفيرون (STING) وقمع مجال بيرين عائلة NLR الذي يحتوي على 3 (NLRP3) ملتهب [21]. وعلى عكس الخفافيش، فإن البشر ليسوا مقاومين تمامًا لبعض أنواع العدوى بفيروس كورونا [21]. من المثير للاهتمام ملاحظة أنه، على عكس حالات العدوى بفيروسات أخرى مثل الجدري أو الحصبة أو داء الكلب، فإن التعرض لفيروس السارس-CoV-2، خاصة متغير أوميكرون، لدى الأفراد الذين تلقوا لقاحًا أو تعافوا من عدوى سابقة مع المتغيرات الأخرى، يمكن أن يؤدي إلى المرض، ولكن مع أعراض أخف أو بدون أعراض [22]. وهذا التهرب من الجهاز المناعي يجعل القضاء على الفيروس أكثر صعوبة. من المؤكد أن الاختلاف الجيني في فيروس SARS-CoV-2 هو عامل مساهم رئيسي في الحماية المناعية غير الكاملة. تدعم معظم الأبحاث حتى الآن بقوة فكرة أن SARS-CoV-2 لا يصيب كريات الدم البيضاء المنتشرة في الدم، لأنها لا تعبر عن مستقبل SARS-CoV-2، وهو الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2). أشارت دراسة حديثة جدًا [23] إلى أن ما يصل إلى 6% من وحيدات الدم يمكن أن تصاب بالفيروس، إلا أن هذا يتطلب مزيدًا من التأكيد. هناك عامل مهم آخر وهو أن IgM وIgA المحددين لـ SARSCoV-2 يتحللان بسرعة كبيرة [24]. من الممكن أيضًا أن يتم تحييد الفيروس فقط عن طريق الأجسام المضادة الخاصة بمجال ربط المستقبل (RBD) وأن يتم إخفاء RBD عن طريق طي البروتين حتى قبل الارتباط بـ ACE2 مباشرة [25].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

الحصانة الفطرية

لقد أثبتت العديد من الدراسات على مدار العامين الماضيين أن الجهاز المناعي الفطري هو المدافع الأساسي ضد فيروس السارس (SARSCoV)-2. في أفضل الحالات، تقضي المناعة الفطرية على SARS-CoV-2 دون تنشيط جهاز المناعة التكيفي، وبالتالي إنشاء ما يسمى بالمجموعة "لا تعاني من كوفيد أبدًا". يتم دعم هذه الفكرة بقوة من خلال دراسة التحدي البشري لـ SARS-CoV-2 التي تم إطلاقها مؤخرًا (NCT04865237)، حيث تم إعطاء 36 متطوعًا شابًا في مجال الصحة عن طريق الأنف 10 TCID50 من SARS-CoV-2/ human/GBR/ 484861/2020 (D614G يحتوي على فيروس من النوع البري ما قبل ألفا؛ رقم وصول Genbank OM294022). والمثير للدهشة أن 16 متطوعًا (~ 44.4%) ظلوا غير مصابين بعد التعرض المتعمد لـ SARS-CoV-2. يظل بروتين C التفاعلي (CRP)، والأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 المحايدة وIgG الخاص بالارتفاع سلبيًا، باستثناء مساهمات الخلايا المناعية التكيفية في مثل هذه الحماية [26]. ومع ذلك، يمكن أيضًا أن يصبح المدافعون المناعيون الفطريون ضارين عند تنشيطهم بشكل غير مناسب أثناء عدوى SARSCoV-2 [27].

المناعة الفطرية الخلوية

تشير الأدلة الجينية إلى أن المناعة الفطرية التي تتوسطها الخلايا تلعب دورًا رئيسيًا في مقاومة مرض كوفيد-19 وفي التسبب في المرض الشديد [28-30]. الجينات التي تلعب دورًا رئيسيًا تشمل الجينات الكيميائية ومستقبلاتها المشابهة وأعضاء مسار الإنترفيرون. تنتمي المستقبلات المناعية الخلوية والفطرية التي تتعرف على SARS-CoV-2 إلى فئات مختلفة [31]. تثبت البيانات الوراثية للماوس والبشر بشكل لا لبس فيه أن تسلسلات الحمض النووي الريبي (RNA) الغنية بـ GU يتم التعرف عليها بواسطة مستقبلات Toll-like 7 (TLR7) في الخلايا الجذعية البلازمية (pDC) وTLR8 في الخلايا التقليدية والخلايا النخاعية [32]. توجد مستقبلات TLR هذه في الحيز الاندوسومال وتؤدي إلى إنتاج الإنترفيرون (pDC)، وعرض المستضد، والالتهاب غير المنضبط في مراحل لاحقة. تمشيا مع هذه البيانات في المختبر وفي الجسم الحي، ارتبط النقص الوراثي TLR7 بمرض شديد [33]. تم أيضًا اقتراح مستقبلات العصارة الخلوية بما في ذلك مركب الجين المحفز لحمض الريتينويك -1 (RIG-1) لاستشعار الأحماض النووية لـ SARS-CoV-2 [31]. أخيرًا، تشير الأدلة الحديثة إلى أن الليكتينات السطحية من النوع C تتفاعل مع المكونات الجليكوسيدية للارتفاع وتلعب دورًا مهمًا في دخول الفيروس [34-37]. البلاعم المؤيدة للالتهابات هي نوع الخلايا المناعية الرئيسية التي تعبر عن مستويات عالية من ACE2 [38]. عند الإصابة بفيروس SARS-CoV-2، تطلق هذه البلاعم السيتوكينات الالتهابية والكيموكينات بما في ذلك CC motif chemokine ligand 7 (CCL7)، وCCL8، وCCL13 لتجنيد الخلايا التائية وتنشيطها. وفي المقابل، تنتج الخلايا التائية الإنترفيرون وسيتوكينات أخرى لتنشيط الخلايا البلعمية بشكل أكبر [39]. تؤدي حلقة ردود الفعل الإيجابية هذه إلى ارتفاع واستمرار الالتهاب المرضي. تظهر البيانات الوبائية أن كبار السن والأشخاص الذين يعانون من حالات صحية كامنة أظهروا معدلًا مرتفعًا بشكل كبير من الأمراض الشديدة والوفيات [17]. جنبا إلى جنب مع الشيخوخة، هناك ميل لزيادة البلاعم الالتهابية [40]. وهذا لا يفسر سبب انتشار الإصابة بالأمراض الالتهابية المزمنة فحسب، بل يوفر أيضًا إمكانية تفسير ارتفاع معدل الإصابة بحالات فيروس كورونا الشديدة-19 لدى كبار السن. إلى جانب هذا السيناريو، من المعقول أن نفهم سبب ظهور عدوى SARS-CoV-2 لدى الأشخاص الذين يعانون من حالات طبية كامنة أيضًا ارتفاعًا في معدل انتشار الأمراض الشديدة والوفيات [12]. كان تسلسل الخلية الواحدة مع القياس الخلوي حسب وقت الرحلة (CyTOF)، أو تسلسل الاستشهاد، أو القياس الخلوي متعدد الألوان مفيدًا بشكل خاص في وصف انحرافات الخلايا المناعية الفطرية لدى مرضى كوفيد-19. في وقت مبكر، تم إثبات أن الخلايا المحببة والوحيدات قد تغيرت بشكل كبير في المرضى الذين يعانون من دورات مرضية حادة، في حين أظهرت دورات المرض المعتدلة والخفيفة برامج تنشيط الخلايا الالتهابية المنتظمة إلى حد ما مع مستضد الكريات البيض البشرية عالي المستوى DR (HLA-DR) وتعبير CD11c. 27]. في حالات كوفيد-19 الشديدة، تتميز الخلايا الوحيدة بالتعبير عالي المستوى عن الإنذارين وCD163، في حين يتم تقليل جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). داخل حجرة العدلات، يتم ملاحظة حالات الخلية التي تذكرنا بالخلايا الشبيهة بالكابتة المشتقة من النخاع الشوكي في حالات كوفيد الشديدة -19، وفي نفس الوقت يتم التعبير بشكل مفرط عن البرامج الخلوية اللازمة لتكوين الفخاخ خارج الخلية (NET)-. علاوة على ذلك، فإن ظهور سلائف العدلات في الدم واضح في حالة تكون النخاع الشوكي الطارئة لدى المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من كوفيد-19. الخلايا البالعة وحيدة النواة هي بلاستيكية للغاية ومتنوعة وتخضع لأشكال مختلفة من التنشيط والتسامح [41، 42]. تحتوي وظيفة البلاعم على مكون تكيفي يشار إليه باسم "التدريب". تكمن المناعة الفطرية المدربة في الحماية من مسببات الأمراض المرتبطة باللقاحات والالتهابات والسيتوكينات المختارة مثل الإنترلوكين -1 (IL-1) [43]. هناك أدلة على أن المناعة الفطرية المدربة يمكن أن تساهم في المقاومة ضد كوفيد-19. على سبيل المثال، إذا تعرضت الأمهات بشكل غير مباشر للقاح شلل الأطفال الحي بسبب التطعيم، فقد وجد أن أطفالهن قد انخفض لديهم أعراض الإصابة بفيروس كورونا -19 [44]. لا يزال يتعين تحديد أهمية المناعة الفطرية المدربة ضد فيروس كورونا-19 واللقاحات المستخدمة حاليًا. إحدى المشاكل السريرية الرئيسية لمرض كوفيد-19 الحاد هي تطور "متلازمة الضائقة التنفسية الحادة" (ARDS) المرتبطة بفشل الجهاز التنفسي لفترة طويلة وارتفاع معدل الوفيات. أيضًا، هنا ترتبط الخلايا المناعية الفطرية بهذا التفاعل الفيزيولوجي المرضي في حالات كوفيد الشديدة-19 [45]. في مرضى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، تتراكم الأقراص المضغوطة التي تعبر عن الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الأحادية والتي اكتسبت النمط الظاهري النسخي الخالي من الخلايا [45]. تذكرنا البرامج الالتهابية للبلاعم الرئوية في مرض كوفيد-19 بإعادة البرمجة الخلوية التي تم تحديدها سابقًا في التليف الرئوي مجهول السبب. ومن المثير للدهشة أن تعرض الخلايا الوحيدات في المختبر لـ SARS-CoV-2 قد أدى بشكل كافٍ إلى مثل هذا النمط الظاهري الخالي من البروتين [45]. يتم أيضًا تغيير الخلايا المناعية الفطرية الأخرى في فيروس كورونا -19 [46]. على سبيل المثال، في مرضى كوفيد-19 الحادين، أظهرت الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) تعبيرًا طويلًا عن الجينات المحفزة بالإنترفيرون (ISGs)، بينما لوحظت الجينات المستحثة بعامل نخر الورم (TNF) في المرض الخفيف والمعتدل. علاوة على ذلك، أظهرت الخلايا القاتلة الطبيعية في حالات فيروس كورونا الشديدة -19 ضعفًا في الوظيفة ضد الخلايا المصابة بـ SARS-CoV-2 وضعف النشاط المضاد للليف [46]. أشارت دراسات أخرى إلى أن استجابات عامل النمو المتغير (TFG) تحد من الوظائف المضادة للفيروسات للخلايا القاتلة الطبيعية في الأمراض الشديدة [47]. ومن المثير للدهشة أن الخلايا الأخرى المشتقة من الدم، بما في ذلك الخلايا كبيرة النوى وخلايا الدم الحمراء، تميزت أيضًا بزيادة التعبير عن ISGs في حالات كوفيد الشديدة ولكن ليست الخفيفة-19 مما يدعم استجابة الإنترفيرون طويلة الأمد المرتبطة بشكل مباشر بخطورة المرض [48]. علاوة على ذلك، يبدو أن فيروس SARS-CoV-2 يؤدي إلى تشغيل وظيفة فطرية في مجموعة فرعية من الخلايا التائية، وتحديدًا الخلايا التائية CD16+ النشطة للغاية، والتي تحدث بشكل رئيسي في حالات فيروس كورونا الشديدة-19 في CD4، مقصورات الخلايا CD8 وδ T [49]. وقد ثبت أن زيادة إنتاج C3a في حالات فيروس كورونا الشديدة-19 يؤدي إلى هذا النمط الظاهري الغريب للخلايا التائية. من الناحية الوظيفية، أتاح CD16 إزالة التحبب والسمية الخلوية عن طريق المركب المناعي المعقد، ومستقبلات الخلايا التائية (TCR)، والتي يبدو حتى الآن أنها خاصة بفيروس SARS-CoV-2.

تم ربط هذه الوظائف أيضًا بإطلاق العدلات والجاذبات الكيميائية وحيدة الخلية وإصابة الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة، حيث أصبحت الأخيرة مسؤولة عن الأعراض السريرية غير المتجانسة والمتعددة التي تشمل العديد من الأعضاء المختلفة في حالات كوفيد الشديدة-19. ومما يثير القلق استمرار النمط الظاهري السام للخلايا لاستنساخ الخلايا التائية CD16+ بما يتجاوز المرض الحاد والذي قد يكون متورطًا أيضًا في الآليات الفيزيولوجية المرضية المرتبطة بـ COVID الطويل. ومع ذلك، فمن الواضح أن هذا يتطلب مزيدا من التحقيق. لا يبدو أن الوظيفة الفطرية للخلايا التائية CD16+ تلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية فحسب، بل تبين أن نسبة هذه الخلايا مع مستويات البلازما من البروتينات التكميلية في أعلى C3a مرتبطة بنتائج مميتة.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

الاستجابة المناعية الفطرية الخلطية لعدوى السارس-COV-2

تتكون المناعة الفطرية من ذراع خلوية وذراع خلطية [50]. مكونات الذراع الخلطية للمناعة الفطرية هي مجموعة متنوعة من الجزيئات، مثل المكونات التكميلية، والمجموعات (على سبيل المثال، ليكتين رابط مانوز، MBL)، والفيكولين، والبنتراكسين (على سبيل المثال، البروتين التفاعلي C، وCRP، وPTX3) [50 ، 51]. تتمتع جزيئات التعرف على نمط الطور السائل هذه بوظائف مشابهة للأجسام المضادة (الأجسام المضادة الذاتية). ومن بين هذه الأجسام المضادة، وجد أن MBL يرتبط بالارتفاع من خلال التعرف على شظاياه الجليكوسيدية ويمنع السارس CoV -2 [36]. تم التعرف على جميع VoCs بما في ذلك Omicron بواسطة MBL. تم العثور على أنماط MBL الفردية مرتبطة بخطورة المرض [36]. Pentraxin 3 (PTX3)، ولكن ليس CRP النسبي البعيد له يرتبط بالبروتين النووي SARS-CoV-2، ولكن يبقى أن يتم توضيح ما إذا كان التعرف عليه يؤدي إلى تضخيم الالتهاب [36]. في الواقع، برز PTX3 كمؤشر حيوي مهم لشدة المرض، على سبيل المثال، الوفاة كنقطة نهاية [52-56]. تم تمديد النتائج لتشمل فيروس كورونا طويل الأمد [57] مع كون PTX3 جزءًا من توقيع شدة المرض. ظهر المكمل كمسار لتضخيم الالتهاب وتلف الأنسجة [58]. قد يلعب مسار الليكتين دورًا في التنشيط التكميلي. تشير الدراسات التجريبية الصغيرة إلى أن تكملة الاستهداف عن طريق تثبيط إنزيم تحويل C3 أو عن طريق منع بروتياز السيرين المرتبط بالمانوز (MASP) ومسار الليكتين قد يكون مفيدًا في مرض كوفيد-19 [49، 59-63]. ما إذا كانت هذه الأساليب العلاجية قد تؤثر أيضًا على وظيفة الخلايا التائية المضغوطة شديدة النشاط 16+ ذات الوظيفة المناعية الفطرية، تتطلب مزيدًا من البحث [49]. وبالتالي، تلعب المناعة الفطرية الخلطية (الأجسام المضادة) دورًا مهمًا في مرض كوفيد-19. يمثل MBL مسارًا غير زائد للمقاومة ضد SARS-CoV-2 VoC. يوفر البنتراكسين CRP وPTX3 مؤشرات تشخيصية مهمة، حيث يقوم PTX3 بدمج الخلايا النخاعية وتنشيط الخلايا البطانية. سيكون من المهم مواصلة استكشاف قيمة وأهمية الأجسام المضادة السابقة كمؤشرات حيوية (PTX3)، وعلاجات مرشحة (MBL)، وأهداف علاجية (مكملة). تعبر البلاعم والخلايا الوحيدة عن مجموعة متنوعة من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، بما في ذلك TLRs، (NOD) - بروتينات عائلة المستقبلات (NLRs)، الغائبة في سرطان الجلد 2 (AIM2) ومسار GMP-AMP سينسيز (cGAS) -STING. يمكن أن تؤدي هذه إلى استجابات مناعية فطرية للعدوى الفيروسية من خلال العدوى المباشرة واستشعار فيروس SARS-CoV-2 أو عن طريق اكتشاف الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) الصادرة عن الخلايا المصابة التي تعمل آلية تغذية للأمام تنشر الاستجابة الالتهابية الجهازية. أثبت تسلسل الخلية الواحدة والتحليلات الخلوية وجود SARS-CoV-2 RNA في بلاعم الرئة البشرية [30، 39] وحيدات الدم [64]. لا تعبر بلاعم الرئة البشرية ولا الخلايا الوحيدة عن مستقبل الاستيعاب الأساسي لـ SARS-CoV-2- 2 ACE2، وعلى هذا النحو تم اقتراح آليات بديلة لاستيعاب الفيروس، بما في ذلك امتصاص Fcreceptor [23، 65]. تحفز الخلايا النخاعية الرئوية المصابة بفيروس SARS-CoV-2 البرامج النسخية ومجموعات الإشارة من الاستجابة المناعية الفطرية. تقوم الخلايا المصابة بـ SARS-CoV -2- بتنظيم المركبات الكيميائية والسيتوكينات ومسار IFN والجينات المرتبطة بـ TNF [30، 39]. تعمل هذه على منع التوسع الفيروسي وتجنيد الخلايا الوحيدة والخلايا التائية في موقع الإصابة. ومع ذلك، تم تحديد الإطلاق المفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات مبكرًا لدى مرضى كوفيد-19 الحادين [66]. من المحتمل أن يؤدي اكتشاف الحمض النووي الريبي الفيروسي (RNA) الفيروسي إلى تنشيط هذه الاستجابة النسخية بواسطة TLR3 وTLR7 الإندوسومي، بالإضافة إلى اكتشاف بروتين SARS-CoV-2 E على غشاء الخلية بواسطة TLR2 [67]. أظهرت التقارير الأخيرة وجود بروتين يشبه البقع المرتبط بموت الخلايا المبرمج قليل القسيم يحتوي على مجال تنشيط وتجنيد الكاسبيز (CARD) جنبًا إلى جنب مع NLRP3 في الخلايا الوحيدة والبلاعم الرئوية من مرضى كوفيد-19 [68]. أظهرت الخلايا الوحيدة تنشيطًا مصاحبًا لـ caspase-1، وانقسام وانتقال مجمع مسام الجاسترين D إلى غشاء البلازما، وهو حدث في اتجاه مجرى النهر لتنشيط الجسيم الالتهابي الذي يسهل إطلاق السيتوكينات ويسبق عملية موت الخلايا الالتهابية المعروفة باسم التهاب الحويصلة. . في الواقع، يتم إثراء الأمصال المأخوذة من مرضى كوفيد-19 بـ IL-1 و IL-18 ونازعة هيدروجين اللاكتات (LDH)، مما يدل على استمرار التهاب الحويصلات الهوائية [68]. في رئتي الأفراد المصابين بكوفيد-19، لا يقتصر تنشيط الجسيم الالتهابي على الخلايا المصابة بـ SARS-CoV-2-، مما يشير إلى أن إشارات نظير الصماوي الناتجة عن عدوى SARS-CoV-2 يمكن أن تحفز التهاب الحويصلات الهوائية في الخلايا المجاورة ، وتعزيز الاستجابة الالتهابية وشدة المرض [64]. تعمل المثبطات التي تستهدف مكونات مسار الالتهاب، بما في ذلك caspase-1 وNLRP3، على تقليل الأمراض في نموذج فأر متوافق مع البشر لعدوى SARS-CoV-2 [65]، مما يشير إلى أن الاستهداف العلاجي للجسيم الالتهابي NLRP3 قد يوفر فوائد متعدية مع تقدم المجتمع للعيش جنبًا إلى جنب مع SARSCoV-2. ومع ذلك، من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن معظم الدراسات التي أجريت على المرضى من البشر تعتمد على أنسجة ما بعد الوفاة، وبالتالي تمثل أشد أشكال المرض خطورة. وبالتالي، يبقى أن نرى ما إذا كان تثبيط الجسيمات الالتهابية يمكن أن يؤدي إلى نتائج فعالة في الأشكال الخفيفة من فيروس كورونا-19. لا تقتصر الاستجابة المناعية الفطرية لعدوى SARS-CoV-2 على البلاعم والخلايا الوحيدة، وكثيرًا ما ترتبط بالتنشيط غير الطبيعي وتجنيد العدلات. تم الإبلاغ عن وجود زيادة كبيرة في الخلايا الشبيهة بالكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (مثل MDSC) [69]، لا سيما في المراحل الشديدة من فيروس كورونا-19، مما يساهم في التسبب في مرض السارس-CoV{ {106}} العدوى. قد تؤخر MDSCs إزالة فيروس SARS-CoV-2 وتمنع تكاثر الخلايا التائية ووظائفها. من المعروف أن العدلات تطلق NET ويلعب عدم التوازن بين تكوين NET وتدهورها دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية من خلال محاصرة الخلايا الالتهابية ومنع تجنيد خلايا إصلاح الأنسجة. يمكن أن تمثل الاستراتيجيات التي تعمل على إلغاء تنظيم تكوين NET أو تدمير NET باستخدام عوامل مثل DNase علاجات جديدة لمرضى فيروس كورونا-19، وخاصة أولئك الذين يعانون من مرض شديد [2]، انظر أدناه.

تؤدي انسدادات الأوعية الدموية التي تعتمد على الشبكة إلى علم الأمراض في حالات الإصابة الشديدة بفيروس كورونا-19

أثناء تمزق غشاء الخلايا المحببة في عملية تكوين الشبكة، يتم تشكيل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال، IL-6) والكيموكينات (على سبيل المثال، IL-8، CCL3) بالإضافة إلى الببتيدات المضادة للميكروبات (على سبيل المثال، يتم إطلاق البروتينات والهستونات التي تزيد من الجراثيم/النفاذية)، والبروتياز السيري (مثل إيلاستاز العدلة والبروتيناز 3)، والإنزيمات الأخرى (مثل الميلوبيروكسيديز، واللاكتوفيرين، والليزوزيم، والفوسفوليباز A2)، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في المنطقة المجاورة. صافي. يتلاشى نشاط الوسطاء القابلين للذوبان حيث تميل الشبكة المتكونة في كثافات العدلات العالية إلى التجمع. تعمل هذه المجاميع كمضاد للالتهابات حيث تقوم البروتياز المنقولة بالشبكة بتحليل وسطاء الالتهابات والهستونات السامة [70، 71]. الأهم من ذلك، أن البروتياز المرتبط بالحمض النووي لا يتعارض مع مضادات البروتياز [72]. وبالتالي، يعتبر تشكيل الشبكة سيفًا ذا حدين، فهو يبدأ الالتهاب في البداية ويساعد لاحقًا في تنظيم حله. يمكن أن يؤدي عدم التوازن بين تكوين الشبكة وتدهورها أيضًا إلى حدوث الالتهاب، على سبيل المثال، عن طريق انسداد الأوعية والقنوات [73]. تم بالفعل نشر التقارير الأولى حول دور NET في المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا-19 بعد وقت قصير من ظهور الوباء، حيث تصف المستويات المرتفعة من علامات NET مثل الحمض النووي الخالي من الخلايا، والهستون H3 السيتروليني (citH3)، والحمض النووي الميلوبيروكسيديز مجمعات (MPO-DNA) في الأمصال لهؤلاء المرضى [74]. دعم تسلسل الخلية الواحدة للعدلات المشتقة من الدم من الدم المحيطي إعادة برمجة مجموعة فرعية من العدلات نحو برامج النسخ ذات الصلة بتكوين NET، خاصة في حالات كوفيد الشديدة -19 [27]. وبحسب ما ورد، كان مصل المرضى المصابين بـCOVID-19 وكذلك الفيروس نفسه قادرين على تحفيز تكوين NET مصحوبًا بمستويات متزايدة من ROS داخل الخلايا [74-76]. يشكل مسار ROS-NET هذا، جنبًا إلى جنب مع تنشيط العدلات، وتكوين مجاميع الصفائح الدموية المتعادلة، وتجمع NET داخل الأوعية المخصب بعوامل مكملة وأنسجة، جلطات مناعية انسدادية مشتقة من NET، الشكل 2. وهذا خطير بشكل خاص في الأوعية الدموية الدقيقة، حيث يحدث تلف شديد في الأعضاء بسبب اضطراب دوران الأوعية الدقيقة [72، 77-79]. نظرًا لدورها المركزي في الفيزيولوجيا المرضية لـCOVID-19، تعد NET هدفًا رئيسيًا للتدخل العلاجي. تبين أن الجرعات العلاجية من الهيبارين تمنع تراكم الـ NET بواسطة الجسيمات النانوية والجسيمات الدقيقة، وقد ظهرت مؤخرًا كفاءة هذا العلاج لدى مرضى كوفيد-19 [80، 81]. علاوة على ذلك، من المعروف أن الهيبارين يعمل على تسريع تدهور DNase I بوساطة NET، وقد تم إجراء التجارب الأولى باستخدام Dornase Alfa، وهو DNase المؤتلف، [82، 83]. وبحسب ما ورد نجح ديسفلفرام أيضًا في تقليل NET، وزيادة البقاء على قيد الحياة، وتحسين أكسجة الدم في النماذج الحيوانية، مما يجعله مرشحًا واعدًا جديدًا لعلاج الأمراض المرتبطة بالـ NET في المرضى الذين يعانون من كوفيد-19 [84 ]. أخيرًا، تمت مناقشة مثبطات ديميناز الببتيديل أرجينين (PADs) كعلاجات لعلاج مضاعفات التخثر المرتبطة بالـ NET لدى المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا -19، ومع ذلك، لم يتم إجراء أي تجربة سريرية حتى الآن [85].

الشكل 2: NETosis. يكتشف التألق المناعي مكونات الشبكة السيترولينية هيستون H3 وإيلاستاز العدلة (كلاهما باللون الأخضر) بالإضافة إلى الحمض النووي خارج النووي (DAPI؛ الأحمر) في أوعية الرئة البشرية المركزية. لاحظ أن مجمعات إنزيم الحمض النووي والهستون داخل الأوعية تملأ التجويف الكامل للعديد من الأوعية (يتم تمييز بعض الأوعية المسدودة بعلامات النجمة).

استهداف النوع الأول من إنتاج IFN بواسطة SARS-COV-2

في حين أن المناعة الفطرية تشكل الخط الأول لدفاع المضيف ضد عدوى الفيروس، فإن استجابة IFN من النوع الأول هي جوهر الأنشطة المضادة للفيروسات للخلايا المضيفة، والتي تتكون من خطوتين رئيسيتين متتاليتين بما في ذلك إنتاج IFN والتعبير عن ISGs [{{1 }}]. هنا، نركز بشكل خاص على تنظيم إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول، وهو الخطوة الأولى والحاسمة للاستجابة المناعية الفطرية الفعالة وبالتالي يتم استهدافه بشكل أساسي بواسطة بروتينات SARS-CoV-2 للقمع.

كما هو موضح في الشكل 3، يبدأ إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول من خلال التعرف على الحمض النووي الريبوزي المزدوج (dsRNA) الذي تم إنشاؤه أثناء دورة حياة الفيروس بواسطة مستقبلات RIG-1- الشبيهة (RLRs)، بما في ذلك RIG -1 و/أو جين تمايز سرطان الجلد 5 (MDA5) في السيتوبلازم، أو TLRs في الإندوسوم [87]. عند التحميل باستخدام الرنا المزدوج الجديلة، يمكن أن يتفاعل RIG-1 وMDA5 مع محول بروتين الإشارة المضاد للفيروسات بالميتوكوندريا (MAVS)، مما يؤدي إلى تكوين مجمع إشارات يتكون من كيناز ربط TANK 1 (TBK1) وكيناز IκB المستحث (IKKi). . يقوم مجمع TBK1/ IKKi بعد ذلك بفسفرة العامل التنظيمي للفيروسات 3/7 (IRF3/7)، مما يعزز انتقالها إلى النواة لتحفيز تعبير IFN-/. وفي الوقت نفسه، يمكن لمستقبلات TLRs، مثل TLR3، أيضًا التعرف على PAMPs في الإندوسوم لتحفيز إنتاج السيتوكينات والكيموكينات، مما يعزز الاستجابة المناعية الفطرية [87].

خلال هذه العملية، تم الإبلاغ عن أن SARS-CoV-2 قام بتشفير ما لا يقل عن 14 بروتينًا، وهو ما يمثل حوالي نصف إجمالي البروتينات المشفرة بواسطة الفيروس، للتدخل في إنتاج الإنترفيرون [88-90]. تشمل هذه البروتينات الغشاء الهيكلي (M)، وبروتينات القفيصة النووية (N)، والبروتينات الملحقة (3، 6، 8، و9 ب)، والبروتينات غير الهيكلية (NSP1، 3، 5، 6، 12،13، 14، و 15) تم إنشاؤها من إطار قراءة مفتوح كبير (ORF) يشفر 1ab بواسطة بروتيناز يشبه الغراء (NSP3، NLpro) وبروتيناز يشبه 3C (NSP5، 3CLpro) بوساطة الانقسام. تم تنفيذ قمع إنتاج الإنترفيرون بواسطة بروتينات SARS-CoV-2 في المقام الأول من خلال أربعة أنواع من الآليات، بما في ذلك الهروب من التعرف على الحمض النووي الريبي الفيروسي (بواسطة N وORF9b وNSP1 وNLpro)، مما يؤدي إلى الإضرار بـ RIG-1 أو TLRs الإشارات (بواسطة M، N، 3CLpro، NSP12، ORF3b، ORF6، ORF7b، وORF9b)، تستهدف مجمع TBK1 (بواسطة M، N، NSP13، ORF9b،)، والتدخل في تنشيط IRF3 (بواسطة M، N، NLpro، 3CLpro، وNSP1، وNSP12–15، وORF3b، وORF6، وORF8)، الشكل 3. بالتوافق مع التداخل الواسع النطاق لإنتاج الإنترفيرون بواسطة البروتينات المشفرة لـ SARS-CoV-2-}، عادةً ما يُظهر المرضى المصابون بـCOVID-19 استجابة متأخرة من النوع الأول للإنترفيرون [90]، أي تم تثبيط إنتاج الإنترفيرون في المرحلة المبكرة من عدوى SARS-CoV-2، مما يسمح للفيروس بتحقيق تكاثر ناجح في الخلايا المضيفة، مما يقوض العدوى بدون أعراض. تبين أن تعزيز استجابة الإنترفيرون في هذه المرحلة يساعد في تقييد عدوى السارس-CoV-2 [91-93].

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

بعد استجابة كامنة للإنترفيرون، أظهر المرضى المصابون بـCOVID-19، وخاصة أولئك الذين يعانون من أشكال حادة، استجابة مبالغ فيها إلى حد كبير للإنترفيرون تتجلى في عاصفة السيتوكينات غير المنضبطة والالتهاب، وهو ما يتوافق مع مجموعة أخرى من استجابة IFN من النوع الأول المتأخرة عند المرحلة المتأخرة[90]، والتي ألقت عليها الدراسات الحديثة الضوء. تشاو وآخرون. أفاد أن الدور المزدوج القائم على مستوى التعبير لبروتين N الهيكلي قد يكون مسؤولاً جزئيًا، حيث كان بروتين N بجرعة منخفضة قمعيًا بينما كانت الجرعة العالية ترويجية، لتنشيط إشارات IFN. تم تحقيق ذلك من خلال التنظيم المزدوج لعملية الفسفرة والانتقال النووي لـ IRF3 [94]. بدلا من ذلك، رن وآخرون. وجد أن SARS-CoV-2 قد ينشط استجابة IFN بشكل غير متوقع عبر مسار إشارات cGAS-STING، والذي تم تحفيزه بواسطة النوى الدقيقة السيتوبلازمية المنتجة في المخلوي متعدد النوى بين الخلايا التي تعبر عن الارتفاع و ACE2 [95]. تم تأكيد النتائج بشكل مستقل بواسطة تشو وآخرون، الذين أثبتوا أن اندماج الخلايا الخلوية كان كافيًا لتحفيز الكروماتين السيتوبلازمي، وأن مسار الكروماتين السيتوبلازمي-cGAS-STING، ولكن ليس مسار استشعار الحمض النووي الريبي الفيروسي بوساطة MAVS، يساهم في الإنترفيرون. والتعبير الجيني الالتهابي عند اندماج الخلايا [96]. ومن المثير للاهتمام، أن العديد من بروتينات SARS-CoV-2 (3CLpro، وORF3a، وORF9) كانت أيضًا قادرة على استهداف STING لتنظيم استجابة IFN [97]، مما يشير على الأرجح إلى تفاعل ردود فعل معقد بين SARSCoV-2 و المناعة الفطرية، وبالتالي فإن التدخل المناعي المتوازن الذي يستهدف استجابة الإنترفيرون مطلوب لعلاج كوفيد-19.

الشكل 3: استهداف النوع الأول من إنتاج الإنترفيرون بواسطة SARS-CoV-2. عرض تخطيطي للبروتينات الفيروسية. تم الإبلاغ عن تلك التي تحمل العلامات النجمية لتنظيم إنتاج الإنترفيرون. ب مسارات إشارات إنتاج IFN التي تستهدفها بروتينات SARS-CoV-2. تؤدي عدوى SARS-CoV-2 إلى استجابة متأخرة من النوع الأول من IFN، والتي تكمن وراءها إشارات RIG-I/MDAS-MAVS المثبطة في المرحلة المبكرة وإشارة cGAS-STING التي يتم تنشيطها بالنوى الدقيقة السيتوبلازمية في المرحلة المتأخرة .

المناعة التكيفية: المناعة الخلطية ضد فيروس كورونا السارس-2

توفر المناعة التكيفية مناعة خاصة بمسببات الأمراض، والتي تقضي على العدوى وتوفر ذاكرة طويلة وتذكر الاستجابات المناعية، الشكل 4. من خلال إنتاج الأجسام المضادة، تلعب الخلايا البائية دورًا حاسمًا في المناعة المضادة للفيروسات. تشارك فئات مختلفة من الأجسام المضادة، مثل IgM وIgA وIgG وIgE، في الاستجابات المناعية الخلطية للعدوى الفيروسية. تتميز فئات الأجسام المضادة هذه بخصائصها الجوهرية، ووظائفها، وتوزيعات الأنسجة، ونصف عمرها. عند الإصابة أو التطعيم بـ SARS-CoV-2، يعد IgD وIgM أول أنواع الأجسام المضادة التي يتم إنتاجها. يشير الاختبار الإيجابي للجسم المضاد IgM إلى أن الفيروس قد يكون موجودًا أو أن المريض قد تعافى مؤخرًا من العدوى وأن الاستجابة المناعية النوعية للفيروس قد بدأت [98]. أثناء الإصابة بفيروس SARS-CoV-2، تبدأ الأعراض في اليوم الخامس تقريبًا ويبدأ الجسم في إنتاج الأجسام المضادة IgM بعد حوالي 7-8 أيام من الإصابة [99]. بسبب عدم كفاية نضوج الألفة، فإن الأجسام المضادة IgM لها ألفة منخفضة نسبيًا مقارنة بـ IgG. من ناحية أخرى، نظرًا لطبيعتها الخماسية، تتمتع الأجسام المضادة IgM برغبة عالية في التعامل مع المستضدات وتلعب أدوارًا حاسمة في عملية الطهو.

عادة ما تظهر الأجسام المضادة IgG في وقت لاحق أثناء الاستجابة المناعية بسبب الوقت اللازم لنضجها المتقارب لاكتساب رغبة عالية وقدرة أكثر فعالية على تحييد مسببات الأمراض، وتنشيط المسار التكميلي، وقتل الخلايا المصابة من خلال السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC). تتمتع الأجسام المضادة IgG بنصف عمر طويل نسبيًا في المصل وترتبط بذاكرة الخلايا البائية. لا تتطور الأجسام المضادة IgG لـ SARS-CoV-2 إلا بعد حوالي 14 يومًا من الإصابة بالعدوى [100]. يعد الاختبار الإيجابي لـ IgG مؤشرًا جيدًا على الإصابة بالعدوى أو التطعيم. ومن المثير للاهتمام، أنه من بين المصابين بفيروس SARS-CoV-2، فإن الأجسام المضادة IgG القابلة للاكتشاف هي بشكل أساسي IgG1 وIgG3 [101]. يتم إنتاج الأجسام المضادة IgA مباشرة بعد IgM بمستويات مصلية أعلى من IgM وهي فئة الأجسام المضادة الرئيسية في الأسطح والإفرازات المخاطية. تم الإبلاغ عن أنه يمكن اكتشاف IgA الخاص بـ SARS-CoV-2- قبل ظهور IgM ويهيمن على استجابات التحييد المبكرة [102]. يشكل IgA ثنائيات عند الإفراز لزيادة الرغبة. تلعب الأجسام المضادة IgA المفرزة في الجهاز التنفسي دورًا رئيسيًا في مناعة الغشاء المخاطي لعدوى SARSCoV-2 عن طريق تسهيل التجميع ومنع العدوى الأولية للخلايا المضيفة. من المهم ملاحظة أن المستويات التي يمكن اكتشافها من الأجسام المضادة المعادلة ضد SARS-CoV-2 تبدأ في الانخفاض في غضون ثلاثة أشهر بعد الإصابة بالعدوى الخفيفة وبدون أعراض. قد يتنبأ هذا بمناعة عابرة وزيادة خطر الإصابة مرة أخرى. ومن المثير للاهتمام أن عدة مجموعات أبلغت عن وجود ارتباط واضح بين مدى مناعة الخلايا التائية والاستجابة الخلطية لدى الأفراد المتعافين [103-105]. تم العثور على المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من مرض كوفيد-19 لديهم ترددات طفرات منخفضة في جينات المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة في الأسابيع الأولى بعد الإصابة، ولا سيما في تلك الأجسام المضادة ضد البروتين الشوكي [106]، مما يشير إلى نضوج الجلوبيولين المناعي دون المستوى الأمثل. علاوة على ذلك، لوحظ أيضًا تأخير في ظهور الأجسام المضادة، بما في ذلك الأجسام المضادة المعادلة لـ SARSCoV-2، في الأشكال الشديدة مقارنة بالأشكال الأكثر اعتدالًا من فيروس كورونا-19 [107، 108]. يتماشى ذلك مع حقيقة أن الخلايا التائية CD4+ ضرورية للحفاظ على تكوين المركز الجرثومي (GC) وتمايز الخلايا البائية مما يؤدي إلى تبديل النظير ونضج الجلوبيولين المناعي، وهما ميزتان للاستجابة الخلطية المعتمدة على الخلايا التائية. على نحو متسق، يرتبط تكوين GC المعيب بنضوب الخلايا التائية CD4+ في العقد الليمفاوية لدى مرضى فيروس كورونا الحاد -19 [109]. قد يساهم هذا الخلل والتأخير في تطوير الأجسام المضادة ضد بروتين سبايك في انتشار الفيروس واستمرار فيروس SARS-CoV-2 لفترة أطول في المرضى [110]. علاوة على ذلك، ارتبط استنزاف الخلايا التائية المبكرة بسبب موت الخلايا المبرمج باستجابة أقل للخلايا البائية لدى الأفراد المصابين بالفيروس الخيطي [111] أو الفيروس القهقري [112، 113]. لذلك، إلى أي مدى قد يرتبط موت الخلايا التائية CD 4+ عن طريق موت الخلايا المبرمج [114] بالتأخير في تركيب استجابة خلطية فعالة وفي تطوير عقابيل، يستحق المزيد من البحث.

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

المناعة التكيفية: المناعة الخلوية ومقاومة فيروس كورونا السارس-2

تتوسط الخلايا التائية المناعة الخلوية المحددة لـ SARS-CoV-2. هذه الخلايا ساذجة وتدور في مجرى الدم والأعضاء اللمفاوية المحيطية حتى تواجه الببتيد المستضد المحدد الذي يقدمه MHC. لا يستطيع فيروس SARS-CoV-2 نفسه أو الببتيدات الفيروسية المجردة تنشيط الخلايا التائية. التفاعل عالي التقارب بين MHC الذاتي الذي يقدم ببتيدات SARS-CoV-2 وTCR يؤدي إلى تكاثر الخلايا التائية وتمايزها في خلايا قادرة على المساهمة في إزالة الخلايا المصابة بالفيروس أو المساعدة في إنتاج الأجسام المضادة. قدمت الفئة الأولى MHC ببتيدات مستضد داخلية تعمل على تنشيط خلايا CD8+ T، بينما قدمت الفئة II MHC ببتيدات مستضد خارجية تعمل على تنشيط خلايا CD4+ T. تعتبر الخلايا التائية المحددة لـ SARS-CoV-2 حاسمة في المناعة ضد العدوى، وقد تم الإبلاغ عن أن القابلية للإصابة بمرض شديد ترتبط بأليلات HLA [115]. من المعروف أن الخلايا الوحيدة الالتهابية والبلاعم وكذلك DC تعبر عن ACE2 الذي يسمح بدخول SARS-CoV-2 إلى هذه الخلايا المهنية التي تقدم المستضد لتنشيط الخلايا التائية، وخاصة الخلايا التائية CD8+. على الرغم من أن تعبير ACE2 على البلاعم وDC موجود فقط في المستويات المتوسطة، فإن التعبير المشترك لـ CD209 (DC-SIGN) يمكن أن يسهل بشكل كبير دخول SARS-CoV-2 إلى DC [116]. تجدر الإشارة إلى أنه في معظم الحالات، لا تؤدي عدوى SARS-CoV-2 إلى استجابة التهابية كبيرة في الخلايا البلعمية والخلايا DC. IL-6 لا يمكن اكتشافه تقريبًا والسيتوكينات الأخرى مثل IL-1 منخفضة جدًا [117]. قد يحد هذا من هجرتها إلى الأنسجة اللمفاوية المحلية ونضجها إلى الخلايا مع التعبير عن جزيئات تقدير التكلفة التي تكون فعالة للغاية في تقديم المستضد إلى الخلايا التائية المعاد تدويرها، مما يشير إلى أنه قد يكون من الصعب تحديد استجابة الخلايا التائية القوية لـ SARS-CoV-2 الحث وبالتالي الحد من تطور المناعة. من المهم ملاحظة أن الخلايا البائية يمكن أن تعمل أيضًا كخلايا تقدم مستضد SARS-CoV-2، خاصة تلك التي تحتوي على الجلوبيولين المناعي السطحي الخاص بمستضدات SARS-CoV-2. ظهر على المرضى المصابين بـCOVID-19 في المرحلة الشديدة انخفاض الخلايا الليمفاوية المحيطية، وهو ما يسمى قلة اللمفاويات أو قلة اللمفاويات، والذي يُعتقد أنه يعزز تطور المرض [118]. نظرًا لأن الخلايا الليمفاوية بالكاد تعبر عن ACE2، فمن غير المرجح أن تكون هدفًا مباشرًا لفيروس SARS-CoV-2 [119]. تم اقتراح آليتين رئيسيتين غير مباشرتين لحساب فقدان الخلايا الليمفاوية. الأول هو الموت المعزز للخلايا المستقلة، وذلك في المقام الأول عن طريق موت الخلايا المبرمج. أظهرت الخلايا التائية المعزولة من المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من كوفيد-19 ميلًا متزايدًا للموت عن طريق موت الخلايا المبرمج، كما يتضح من مستوى أعلى من تنشيط الكاسبيز والتعرض للفوسفاتيديل سيرين، وارتفاع معدل موت الخلايا المبرمج التلقائي [114]. ارتبط هذا بقوة بزيادة رابطة Fas القابلة للذوبان في الأمصال، ومع زيادة التعبير عن Fas/ CD95 على الخلايا التائية، خاصة على الخلايا التائية CD4+ [114، 120]. في حين تم العثور على كل من موت الخلايا المبرمج الخارجي والجوهري، ولكن ليس نخر الخلايا، فإن العلاج باستخدام Q-VD، وهو مثبط عموم كاسباس، يحمي الخلايا التائية المعزولة من موت الخلايا ويعزز التعبير عن نسخ Th1 [114]. على نحو متسق، تم العثور على TNF- وIFN- منظمين بشكل بارز في أمصال المرضى المصابين بـCOVID الشديد-19، والذي كان مرتبطًا بظاهرة تسمى عاصفة السيتوكين أو الإنتان الفيروسي [31]. هذه الظاهرة ناتجة جزئيًا على الأقل عن موت الخلايا الالتهابية (PANoptosis)، وهو اختصار لموت الخلايا المختلط الناتج عن داء الحويصلات الهوائية وموت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا. الأهم من ذلك، أنه يمكن إنقاذ الوفيات الناجمة عن TNF- /IFN- - في الحيوانات، جنبًا إلى جنب مع زيادة مستوى الخلايا التائية، في الفئران Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒، حيث تم قمع PANoptosis [121]. هناك آلية أخرى مسؤولة عن فقدان الخلايا الليمفاوية يتم التوسط فيها بشكل غير مستقل عن طريق المخلوي، والذي يمكن أن يتم تحفيزه بكفاءة بواسطة SARS-CoV-2 عبر بروتينه الشوكي المنشأ الذي يمليه نموذج ثنائي الأرجينين المدمج [122]. تم العثور على المخلوي متعدد النوى ليكون قادرًا على استيعاب الخلايا الليمفاوية الحية المتسللة، وبشكل تفضيلي الخلايا التائية CD8+، لتشكيل هياكل خلية داخل خلية، وهي ظاهرة فريدة منتشرة في أنسجة الورم [123] وتلعب أدوارًا مهمة. في الانتقاء النسيلي والتوازن المناعي وما شابه [124-126]. بشكل افتراضي، كما يحدث في الخلايا السرطانية، أدى تكوين بنية خلية داخل خلية في المقام الأول إلى موت الخلايا الليمفاوية الداخلية داخل المخلوي، مما يؤدي إلى القضاء السريع، والذي يمكن إنقاذه إما عن طريق منع تكوين المخلوي أو الخلايا الليمفاوية. الموت بوساطة الخلايا، وبالتالي توفير هدف جديد لعلاج كوفيد-19 [127-130]. ومن المثير للاهتمام، يبدو أن آليتي قلة اللمفاويات تظهران تفضيلًا للخلايا الليمفاوية المستهدفة، مع الآلية المستقلة للخلايا CD 4+ T بينما الآلية غير المستقلة للخلايا CD 8+ T [114، 122]، ما إذا كان التفضيل ينطبق أيضًا على أنواع أخرى من الخلايا الليمفاوية وخصائصها البيولوجية وآثارها المحتملة تتطلب مزيدًا من التحقيق. بالإضافة إلى التنظيم المباشر لخلية الخلايا الليمفاوية، فقد ظهر مؤخرًا أن المخلوي قادر على تنشيط إشارات cGAS-STING عن طريق تحفيز النوى السيتوبلازمية الدقيقة العارية [95، 96]، والبدء في موت الخلايا الالتهابية [131]، وكلاهما، على الرغم من أنه قد يساعد في تكوين مناعة مضادة للعدوى، إلا أنه في النهاية يعزز الالتهاب وتلف الأنسجة مما يؤدي إلى حالات سريرية أكثر خطورة. من قبيل الصدفة، أظهر متغير Omicron الأقل إمراضًا لـ SARS-CoV-2 قدرة ضعيفة على تحفيز تكوين المخلوي في الخلايا التي تعبر عن ACE2 البشري [132-134]. معًا، قد يكون المخلوي وأنواع مختلفة من موت الخلايا بمثابة مركز مهم للتسبب في المرض الناجم عن عدوى SARS-CoV-2. على الرغم من أنه من المعترف به عمومًا أن مناعة الخلايا التائية تلعب دورًا مركزيًا في السيطرة على فيروس السارس-2، إلا أن أهميتها لا تزال أقل من قيمتها الحقيقية وغير واضحة من الناحية الميكانيكية. تعتبر الاستجابة المناسبة للخلايا التائية مهمة للحد من العدوى. على عكس الأجسام المضادة، التي تكون أقل استدامة والتي يمكن فقط لتلك الخاصة بـ RBD تحييدها، تتفاعل الخلايا التائية مع ما لا يقل عن 30 حاتمة من البروتينات الفيروسية وتظهر ذاكرة مستدامة. إن الخلايا التائية CD4+ أكثر عرضة للخضوع لموت الخلايا المبرمج قد تساهم أيضًا في تطور الخلايا التائية CD8+ "العاجزة"، وهي خلايا منهكة وقصيرة العمر [135، 136]، مما يؤدي إلى سمية الخلايا التائية المعيبة [137] وموت الخلايا التائية CD8+ [114] في المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من فيروس كورونا-19. بالإضافة إلى ذلك، تساهم الخلايا التائية شديدة النشاط المذكورة أعلاه أيضًا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض كوفيد-19 [49]. وبالتالي، فإن منع قلة اللمفاويات، وموت الخلايا التائية، والوظيفة غير المناسبة للخلايا التائية CD16+ يمكن أن تكون ذات أهمية للحد من التسبب في المرض وربما عقابيل طويلة المدى. على نحو متسق، فإن استخدام مثبطات كاسباس في المرحلة المبكرة من العدوى قد وفر الحماية للقردة التي تصاب بمتلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) [138]. لذلك، قد تكون الاستراتيجيات المماثلة ذات أهمية بالنسبة لعدوى السارس-CoV-2. في هذه الأثناء، على الرغم من أن فيروس كورونا-19 نادرًا ما يكون حادًا لدى الأطفال، فقد أصيبت مجموعة فرعية من المرضى بمتلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة لدى الأطفال الذين يعانون من استجابات قوية للإنترفيرون من النوع الثاني وNF-kB، والتي تتجلى في توسع عابر للخلايا التائية TRBV11-2 الأنماط المستنسخة وعلامات تنشيط الخلايا التائية الالتهابية [139]. يشير الارتباط مع أليلات HLA A*02 وB*35 وC*04 إلى استعداد وراثي، لم يتم التحقق من صحته بعد في مجموعات أكبر [139]. في حين أن الضغوط الجسدية والعقلية، سواء الحادة أو المزمنة، لها تأثير كبير على الجهاز المناعي، إلا أن مكونات المناعة الفطرية والتكيفية يمكن أن تتأثر. أظهر البشر والحيوانات الذين تعرضوا لظروف الإجهاد انخفاضًا كبيرًا في الخلايا الليمفاوية [140]، وزيادة في إنتاج IL-6 [141]، وانخفاض في IFN- [142]، وزيادة في الخلايا التائية التنظيمية [142]، و تغيير في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء [143]. يمكن أن يكون تحريض تعبير فاس على الخلايا الليمفاوية بسبب الإجهاد المزمن [144] مسؤولاً، جزئيًا على الأقل، عن تطور قلة اللمفاويات لدى مرضى كوفيد-19 المذكورين أعلاه. من الضروري التأكيد على أنه لا ينبغي تجاهل انتشار التوتر المرتبط بالقلق والاكتئاب والخوف وعدم كفاية الدعم الاجتماعي خلال جائحة فيروس كورونا-19. هناك حاجة قوية لفهم تأثير التوتر على تجارب فيروس كورونا-19 ويجب تضمين إدارة التوتر في رعاية المرضى، وخاصة أولئك الذين يعانون من اضطرابات عقلية ونفسية.

الشكل 5 يوضح الشكل مجال ربط مستقبل البروتين الشوكي لـ SARS-CoV-2 (RBD) المرتبط بالفئة 1/2 (الأزرق)، والفئة 3 (البرتقالي)، والفئة 4 (الأخضر) للأجسام المضادة المعادلة. تتم الإشارة إلى فعالية واتساع نطاق التحييد عبر متغيرات SARS-CoV-2 لكل فئة من فئات الأجسام المضادة [171–173].

الأجسام المضادة العلاجية ضد السارس-COV-2

تم استخدام وحيدات النسيلة، سواء كانت من أصل حيواني أو بشري، لتطوير معظم الاختبارات التشخيصية المستندة إلى تفاعل سلسلة اللابلمرة (PCR)--. وهي تستهدف عادة القفيصة النووية، وهو البروتين الأكثر وفرة في الفيروس. وخلال الوباء، تم استخدامها في مئات الملايين من الاختبارات السريعة. هنا، سوف نركز اهتمامنا على استخدام الأجسام المضادة البشرية وحيدة النسيلة (المواقد). قبل جائحة السارس-CoV-2، كان hmAbs يستخدم على نطاق واسع لعلاج السرطان والأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية [145]. باستثناء الجسم المضاد ضد الفيروس المخلوي التنفسي المعتمد للاستخدام السريري في عام 1998 [146]، لم يتم استخدام hmAbs للأمراض المعدية لأنها تتطلب توصيل كميات كبيرة عن طريق الوريد وكانت باهظة الثمن مقارنة بمعايير رعاية الأمراض المعدية. بدأت اللعبة تتغير مع العمل الرائد الذي قام به أنطونيو لانزافيتشيا أثناء تفشي فيروس سارس-كوف في الفترة 2002-2003-1 [147]. ولأول مرة، تمكن مختبره من استنساخ جسم مضاد منتج للخلايا البائية من مريض نقاهة، والذي يعمل على تحييد الفيروس. ومنذ ذلك الحين، أصبحت العديد من التقنيات الأخرى متاحة لعزل hmAbs بدءًا من الخلايا البائية للمتبرعين المتعافين أو الملقحين. تم تطوير العديد من الأجسام المضادة واختبارها في عيادة فيروس نقص المناعة البشرية، وسمحت التكنولوجيا المحسنة بعزل الأجسام المضادة التي كانت أقوى بأكثر من 1000-أضعاف من تلك التي تم عزلها في البداية ضد هذا العامل الممرض [148]. في هذه البيئة، نشرت مؤسسة Wellcome Trust في عام 2019 تقريرًا يشير إلى أن الوقت المناسب لتطوير hmAbs للأمراض المعدية قد حان (Wellcome Trust. "توسيع الوصول إلى المنتجات القائمة على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة." (2020)).

بمجرد أن بدأ جائحة السارس-CoV-2، قامت العديد من المختبرات الأكاديمية والصناعية بعزل الخلايا البائية من الأشخاص المتعافين وأصدرت العديد من المنشورات في المجلات المرموقة التي توضح التعرف على hmAbs القادر على تحييد الفيروس في المختبر، فضلاً عن حمايته وعلاج الفئران والهامستر والرئيسيات غير البشرية في الجسم الحي من التحدي الفيروسي [149]. تنقسم الأجسام المضادة المعادلة عادةً إلى أربع فئات تربط مناطق مختلفة من السنبلة، الشكل 5. بالإضافة إلى الأدلة قبل السريرية، أظهرت العديد من الدراسات السريرية أنه عند استخدامه مبكرًا بعد الإصابة، كان لـ hmAbs فعالية عالية جدًا في الوقاية من المرض الشديد [ 150]. نظرًا لفعاليتها، وبما أن هذه كانت الجزيئات العلاجية الأولى التي تم تطويرها أثناء الوباء، فقد تم استخدام العديد من hmAbs في حالات الطوارئ في الولايات المتحدة وأوروبا: REGN COV2 (Casirivimab وImdevimab)، Bamlanivimab (LYCoV555)، Sotrovimab (VIR 7831 أو S309)، Evusheld (تيكساجيفيماب وسيلجافيماب) وبيبتيلوفيماب (LY-CoV1404) [150]. لأكثر من عام، ظل hmAbs هو الأداة العلاجية الحقيقية الوحيدة التي لدينا ضد السارس-CoV-2. لسوء الحظ، لم يعمل hmAbs في بيئة علاجية أثناء المرض الشديد المتقدم لدى المرضى في المستشفى، وقد فشل الكثير منهم مع ظهور متغيرات SARSCoV-2 التي تحمل طفرات مختلفة على بروتين سبايك، وهو الهدف الرئيسي لتحييد hmAbs. في الواقع، مع ظهور متغير SARS-CoV-2 Omicron، فقدت 85% من المنازل المعتمدة للاستخدام السريري فعاليتها ضد هذا الفيروس [151]. اليوم لا يزال لدينا ثلاثة hmAbs معتمدة تعمل بشكل جيد إلى حد معقول ضد Omicron، كما تم وصف مضادات وحيدة النسيلة القوية الجديدة ضد هذا المتغير في الأدبيات [151]. في الختام، اقترحت جائحة فيروس كورونا-19 الإمكانات الوقائية والعلاجية لـ hmAbs للأمراض المعدية والتي يمكن تطويرها بشكل أسرع من أي دواء آخر. بالإضافة إلى ذلك، أصبح من الممكن الآن تطوير أعشاب قوية للغاية يمكن إعطاؤها عن طريق الحقن العضلي بدلاً من الوريد، مما يسهل تعاطيها خارج المستشفى. ولذلك يمكن اعتبار الإنسان في طليعة التدخلات الطبية في مجال الأمراض المعدية، حيث أن خصائصه تجعله أدوات أساسية لمواجهة مسببات الأمراض والأوبئة الناشئة.

تطعيم سارس-كوف-2

بدأ التعرض لمسببات الأمراض الموهنة أو أجزاء من مسببات الأمراض لتحفيز مناعة محددة ضد أحد مسببات الأمراض بتجدير الجدري في الصين منذ أكثر من 1,000 سنة [152]. استخدم إدوارد جينر جدري البقر لحماية البشر من الجدري بعد 800 عام. وبما أن كلمة Vacca في اللاتينية تعني بقرة، فقد تم تعديل مصطلح التطعيم لاحقًا من قبل صديق جينر ريتشارد دانينغ في عام 1800. وفي المائتي عام الماضية، تم تطوير أساليب مختلفة لحماية البشر من العدوى المختلفة من خلال التطعيم. إحدى النتائج الأكثر إثارة للإعجاب للطب الحديث هي تطوير لقاحات فعالة للغاية ضد السارس-CoV-2 في أقل من عام واحد من بداية الوباء، الشكل 6. منذ ظهور SARSCoV{{9} }، جرب العلماء طرقًا مختلفة لتطوير اللقاحات، وتشمل أهمها mRNA المعدل الذي يشفر بروتين S (Moderna وBioNTech)، وهو الناقل الفيروسي المعيب للتكاثر الذي يحتوي على تسلسل بروتين S (Ad5-nCov-CanSino ، AZD1222-A-AstraZeneca القائم على ChAdOx1، وGRAd-COV2-Reithera)، وSARS-CoV المعطل المعطل-2 (SinoVac، وSinoPharm)، وبروتينات الوحدة الفرعية الفيروسية المؤتلفة (بروتين S بالكامل أو RBD)، الجدول 1. من بين 10 مليارات جرعة تم تسليمها، حتى الآن، تشغل لقاحات mRNA من BioNTech وModerna بالإضافة إلى اللقاح القائم على ناقلات الفيروس من AstraZeneca واللقاحات المعطلة من Sinovac وSinopharm أكثر من 95% من السوق.

نظرًا لحالة الطوارئ التي فرضها جائحة فيروس كورونا-19، لم يكن لدى العلماء سوى الحد الأدنى من الوقت الكافي لتقييم فعالية اللقاحات التي تم تطويرها، وهناك مجال كبير للتحسين. على سبيل المثال، تبدو الفترة الفاصلة بين الجرعات (21 يومًا لعقار فايزر، و28 يومًا لعقار موديرنا) قصيرة جدًا، ولا يزال فهم استجابة الأجسام المضادة قصيرة العمر (6 أشهر) بعيد المنال. قد يشير التفاعل المتبادل مع السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية إلى إمكانية التوصل إلى لقاح شامل ضد فيروس كورونا. علاوة على ذلك، كما هو الحال في اللقاحات الأخرى، هناك احتمال أن كائنات حية مجهرية معينة، أو الديدان الطفيلية، أو العناصر الغذائية (الأحماض الصفراوية، الزبدات)، أو المضادات الحيوية، ناهيك عن الحالة المثبطة للمناعة، قد تؤدي إلى إضعاف الاستجابة المناعية. حتى الآن، هناك طريقتان أكثر شيوعًا، مستويات الأجسام المضادة والحماية من العدوى في العالم الحقيقي، لتقييم فعالية اللقاح. من الواضح أن الجسم المضاد هو مؤشر جيد وهناك بيانات وبائية تدعم وجود علاقة جيدة بين مستوى الجسم المضاد وقابلية الإصابة بالمرض [153]، خاصة بالنظر إلى مدى تعقيد فئات الأجسام المضادة وحركيتها. نظرًا لأن اللقاحات لا يمكن أن توفر سوى تقليل الخطورة، فلا يوجد نموذج جيد وتفاصيل محددة للتحليل الكمي وتحديد قابلية الحماية بدقة.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% من البالغين تعرضوا مسبقًا لفيروسات نزلات البرد. لا يزال سؤال ما إذا كانت المناعة الخلوية ضد فيروسات كورونا الأخرى مثل SARS-CoV-1 مستمرًا، على الرغم من أنه ثبت أنه يمكن استنباط استجابات الخلايا التائية بعد 17 عامًا [155]. وقد شوهدت استجابات مستدامة للخلايا التائية لدى بعض المرضى المصابين بفيروس كورونا، على الرغم من أنه لا يزال يتعين التحقق منها من خلال دراسات طولية على المزيد من المرضى. مع الأخذ في الاعتبار التوزيع الواسع لخفافيش حدوة الحصان في جنوب شرق آسيا وانخفاض معدل الإصابة بفيروس السارس-2 في المنطقة (3.1% في جنوب شرق آسيا، و14.9% في الأمريكتين، و22.5% في أوروبا وفقًا لبيانات منظمة الصحة العالمية) COVID-19 اعتبارًا من فبراير 2022)، يشير ذلك إلى أن بعض فيروسات كورونا الخفافيش قد توفر مناعة طبيعية للمقيمين الأصليين. كما فعل إدوارد جينر مع فيروس جدري البقر لحماية البشر من الجدري، فقد نحاول التعرف على فيروس كورونا الخفافيش لحماية البشر من السارس-CoV-2. يعتمد اللقاح الناجح على عوامل مختلفة مثل تحديد الحواتم الفعالة أو المكونات الفيروسية، ونواقل التوصيل، والمواد المساعدة المناسبة، وطرق الإدارة، والظروف الجسدية والطبية للمتلقين [156]. حتى لو كانت لدينا لقاحات فعالة، فإن معدل التطعيم في وقت معين، والقبول/المقاومة الاجتماعية، وعدم كفاية المسافة الاجتماعية قد يسمح للفيروس بالتواجد بين السكان لفترة كافية للتحور [157]. في الوقت الحالي، لا يبدو أن أيًا من تركيبات اللقاح المتاحة قادرة على منع الإصابة بالفيروس بشكل كامل، على الأقل عندما يتعلق الأمر بالمتغيرات شديدة العدوى مثل متغير أوميكرون. ما يجب مراعاته في ظل هذه الظروف مع ظروف الحماية المناعية الجزئية فقط في كثير من الأحيان هو أن الفيروس يتعرض لموقف غير مناسب قد يجبر الفيروس على التحور.

الشكل 6. توفر استراتيجيات التعزيز الأولي غير المتجانسة مع اللقاح المعطل (الأول) ولقاح mRNA (الثاني) حماية قوية ضد السارس-CoV-2. يحتفظ لقاح SARS-CoV-2 المعطل بجميع البروتينات الفيروسية للتعرف المناعي. بمجرد التحصين، يمكن لهذه المستضدات إثارة مجموعة T المساعدة التي تستهدف بروتينات SARS-CoV-2 على نطاق واسع. من ناحية أخرى، يثير لقاح mRNA استجابات مناعية خلطية وخلوية قوية ضد متغيرات فيروس SARS-CoV-2 لدى الأفراد الذين تلقوا اللقاح المعطل سابقًا. لقد افترضنا أن مجموعة T المساعدة المجهزة بلقاح معطل يمكن تنشيطها عند تلقيح mRNA، مما يسهل بناء استجابة مناعية وذاكرة أقوى.

ماذا سيتبع أوميكرون

من بين جميع أشكال فيروس SARS-CoV-2، يجلب Omicron معظم المخاوف والارتباك والتوقعات. أثار معدل الانتقال السريع لمتغير أوميكرون مخاوف جدية بين علماء الأوبئة والسياسيين وخبراء مكافحة الأمراض منذ الإبلاغ عنه لأول مرة من جنوب إفريقيا في 24 نوفمبر 2021 [158]. تساهم العديد من العوامل في الانتشار السريع. من الممكن أن يبدأ الفيروس في الانتشار بعد وقت قصير من الإصابة الأولية وقبل وقت طويل من ظهور الأعراض. يعتبر Omicron أكثر عدوى بحوالي 10 مرات من النوع البري SARS-CoV-2 أو 2.8 مرة أكثر عدوى من Delta. يعتبر Omicron BA.2 الذي ظهر حديثًا أكثر عدوى [159]. يشير تحليل طفرة Omicron ومتغيراته BA.2 إلى أن بروتيناتها الشوكية تحمل كميات كبيرة من الطفرات أكثر بكثير من VoC السابقة، الشكل 1. من بين الطفرات، D614G هي طفرة معروفة تمنح عدوى معززة من خلال آليات متعددة بما في ذلك تأثير ثنائي على استقرار قاطع السنبلة [160، 161]؛ ويعتقد أن الطفرات في K417 وE484 في منطقة RBD تغير تقارب الارتفاع مع ACE2 [162]؛ وقد ثبت أن طفرة N501Y تغير انتحاء الفيروس عن طريق السماح بالانتقال عبر الأنواع إلى الفئران [163]، وبالتالي خلق مضيف وسيط محتمل يساعد على انتشار الفيروس [164]. في الواقع، حددت أحدث الدراسات عدوى أوميكرون في الجرذان والفئران [165–167]، مما يدعم الانتقال الحيواني لمتغير SARS-CoV-2 الجديد المثير للقلق. من المتوقع أن الطفرات في Omicron RBD معًا غيرت التقارب مع ACE2، ومع ذلك، لم يجد التحليل الهيكلي للبروتين تقاربًا أعلى [168]. ولا تزال العوامل المساهمة في الطبيعة شديدة العدوى لغزا. ومع ذلك، فإن القدرة العالية على الانتشار والقدرات المرضية الأقل على ما يبدو قد أشعلت الأمل في مناعة القطيع وإنهاء الوباء. والسؤال هو ما إذا كان أوميكرون أصبح بالفعل أقل تسببًا للأمراض الآن ولكن يمكنه اكتساب قدرة إمراضية متزايدة من خلال المزيد من الطفرات.

ليس هناك ما يضمن أن البديل التالي سيكون أكثر اعتدالا. الأمر الأكثر إثارة للقلق هو ظهور Deltacron، الذي يحتوي على العمود الفقري لمتغير Delta وارتفاع Omicron. هناك حاجة ماسة إلى معلومات حول سرعة انتقال Deltacron وإمراضيته. هناك الكثير من الجدل حول فعالية اللقاحات الموجودة ضد أوميكرون. يمكن أن يتم غزو كل المناعة التي يسببها اللقاح تقريبًا بواسطة متغير أوميكرون. ونظرًا لانخفاض قدرتها على تحفيز الأجسام المضادة، يُعتقد أن اللقاحات المعطلة ليست فعالة في توفير الحماية ضد العدوى. وينتظر العلماء المعلومات الحديثة حول مدى خطورة المرض لدى المرضى المصابين بأوميكرون من البر الرئيسي للصين، حيث تلقى ما يقرب من 90% منهم لقاحات معطلة، ومن هونج كونج، حيث تم تحصين غالبية الناس بلقاحات الحمض النووي الريبوزي. تجدر الإشارة إلى أن دراسة متعددة الجنسيات أظهرت أن المتلقين الذين تم تحصينهم أولاً بلقاح معطل متبوعًا بلقاح الحمض النووي الريبي (RNA) أظهروا أعلى الأجسام المضادة الخاصة بـ RBD والخلايا التائية الخاصة بالأوميكرون مقارنة بتحصينين بنوع لقاح واحد. يحفز اللقاح المعطل المزيد من الخلايا التائية المساعدة بسبب تقديمها بواسطة MHC من الدرجة الثانية، الشكل 6. وقد تم الإبلاغ عن أن التحصين غير المتجانس بلقاح معطل يتبعه معزز mRNA يؤدي إلى استجابات مناعية خلطية وخلوية قوية ضد السارس-CoV{ {6}} متغير أوميكرون [169]. أخيرًا، كيف سينتهي جائحة فيروس كورونا-19؟ هل سيكون Omicron هو البديل الأخير؟ إذا لم يكن الأمر كذلك، ما هي الخصائص التي سيكون لها البديل التالي؟ السؤال الأكبر هو ما إذا كان فيروس كورونا -19 سيصبح متوطنًا. نأمل فقط أنه مع بناء المناعة عن طريق التطعيم والعدوى بين السكان، فإن المرض المستوطن ليس مميتًا. من الواضح أنه يتعين علينا أن نتعلم الإجراءات الجديدة لـ SARS-CoV-2.

مراجع

1. تشن جيه، لو إتش، ميلينو جي، بوكيا إس، بياسنتيني إم، ريكياردي دبليو، وآخرون. عدوى فيروس كورونا-19: وجهات نظر الصين وإيطاليا. ديس موت الخلية 2020;11:438.

2. أكرمان إم، أندرس إتش جيه، بيلي آر، باولين جي إل، دانييل سي، دي لورنزو آر، وآخرون. المرضى المصابون بـCOVID-19: في الشبكات المظلمة للعدلات. موت الخلايا يختلف. 2021;28:3125–39.

3. جوبيت إيه جي، دوبويسون إيه، جيرود إيه، دانلوس إف إكس، تيريس إس، سيلفا كاك، وآخرون. يعد تساقط فيروس SARS-CoV-2 لفترة طويلة ونقص اللمفاويات من السمات المميزة لـCOVID-19 في مرضى السرطان الذين يعانون من سوء التشخيص. موت الخلايا يختلف. 2021;28:3297–315.

4. ماتسوياما تي، كوبلي إس بي، يوشيناجا إس كيه، فيفر كيه، ماك تي دبليو. يعد مسار STAT الشاذ أمرًا أساسيًا بالنسبة لـCOVID-19. موت الخلايا يختلف. 2020;27:3209–25.

5. ماتسوياما تي، يوشيناجا إس كيه، شيبوي كيه، ماك تي دبليو. يعد نقص الجلوتامين المرتبط بالاعتلال المشترك بمثابة استعداد للإصابة بمرض كوفيد الشديد -19. موت الخلايا يختلف. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A، Li Q، Melino S، Melino G، Shi Y. هل يمكن لجائحة كوفيد-19 أن تعزز وباء الأمراض التنكسية العصبية؟ بيول المباشر. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. المستقبل المحتمل لوباء COVID-19: هل سيصبح SARSCoV-2 عدوى موسمية متكررة؟ جاما. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S، Melino S. نمط الإجماع الجديد في Spike CoV -2: الآثار المحتملة في عملية التخثر واندماج الخلايا الخلوية. ديسكو موت الخلية. 2020;6:134.

9. كولسون بي، فورنييه بي، ديليرس جي، مليون إم، بيدوتو إم، هوحمدي إل، وآخرون. ثقافة وتحديد فيروس "Deltamicron" SARS-CoV-2 في مجموعة من ثلاث حالات في جنوب فرنسا. جي ميد فيرول. 2022. على الإنترنت قبل الطباعة.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 لجنة Accademia Nazionale dei Lincei R. لقاحات كوفيد-19: أين نقف والتحديات المقبلة. موت الخلايا يختلف. 2021;28:626–39.

11. Lin L، Wang Y، Li Q، Hu M، Shi Y. الأهداف العلاجية لـ Novel SARS-CoV -2: مجمع تصحيح الحمض النووي الريبي (RNA) والشيخوخة الناجمة عن الفيروس. موت الخلايا يختلف. 2022;29:263–5.

12. شي واي، وانغ واي، شاو سي، هوانغ جي، غان جي، هوانغ إكس، وآخرون. عدوى فيروس كورونا-19: وجهات نظر حول الاستجابات المناعية. موت الخلايا يختلف. 2020;27:1451–4.

13. مورييلو أ، شيميكا إم، أميليو آي، مسعود آر، نوفيلي إيه، دي لورنزو إف، وآخرون. الجلطات الدموية بعد لقاح كوفيد-19 لدى المرضى الذين يعانون من نقص الصفيحات الموجود مسبقًا. ديس موت الخلية 2021;12:762.

14. تيلينتي أ، أرفين أ، كوري إل، كورتي د، دايموند إم إس، جارسيا ساستر أ، وآخرون. بعد الوباء: وجهات نظر حول المسار المستقبلي لفيروس كورونا-19. طبيعة. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. أعراض كوفيد-19 بين كبار السن: مراجعة منهجية للأدبيات الطبية الحيوية. جيرياتر. طبيب نفسي عصبي. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. الاختلافات بين الجنسين في حالات الوفيات الناجمة عن فيروس كورونا-19: هل نعرف ما يكفي؟ لانسيت. صحة جلوب. 2021;9:e14–e5.

17. فلاهيرتي جي تي، هيسيون بي، ليو سي إتش، ليم بي سي دبليو، ليونج تي كيه، ليم في، وآخرون. COVID-19 في المرضى البالغين الذين يعانون من أمراض القلب والجهاز التنفسي والتمثيل الغذائي المزمنة الموجودة مسبقًا: مراجعة الأدبيات النقدية مع التوصيات السريرية. لقاحات تروب ديس ترافل ميد. 2020;6:16.

18. كريم سسا، كريم قا. متغير Omicron SARS-CoV-2: فصل جديد في جائحة فيروس كورونا-19. لانسيت. 2021;398:2126–8.

19. هجوم كوزلوف إم أوميكرون الضعيف على الرئتين قد يجعله أقل خطورة. طبيعة. 2022;601:177.

20. وولتر إن، جسات دبليو، ولازا إس، ويلش آر، مولتري إتش، جروم إم، وآخرون. التقييم المبكر للحدة السريرية لمتغير أوميكرون SARS-CoV-2 في جنوب إفريقيا: دراسة ربط البيانات. لانسيت. 2022;399:437–46.

21. إيرفينغ إيه تي، آهن إم، جوه جي، أندرسون دي، وانغ إل إف. دروس مستفادة من الدفاعات المضيفة للخفافيش، وهي مستودع فيروسي فريد من نوعه. طبيعة. 2021;589:363–70.

22. بوركي ت.ك. لقاحات Omicron المتغيرة واللقاحات المعززة لفيروس كورونا-19. لانسيت ريسبير ميد. 2022;10:e17.

23. جونكويرا سي، كريسبو إيه، رانجبار إس، دي لاسيردا إل بي، ليفاندروفسكي إم، إنجبر جيه، وآخرون. تعمل عدوى السارس-CoV-2 بوساطة FcgammaR على تنشيط الالتهاب. طبيعة. 2022. على الإنترنت قبل الطباعة.

24. مونكونيل جي، مايور أ، سانتانو آر، جيمينيز أ، فيدال إم، تورتاجادا إم، وآخرون. SARSCoV-2 الانتشار المصلي وحركية الأجسام المضادة بين العاملين في مجال الرعاية الصحية في مستشفى إسباني بعد 3 أشهر من المتابعة. J إصابة ديس. 2021;223:62–71.

25. زيبيتو د، بالميرا جيه دي إف، أرغاناراز جي إيه، أرغاناراز إي آر. قد يكون التفاعل بين ACE2/ADAM17/TMPRSS2 هو عامل الخطر الرئيسي لفيروس كورونا -19. الجبهة المناعية. 2020;11:576745.

26. Callaway E. قام العلماء بإعطاء الناس عمدًا فيروس كورونا – إليك ما تعلموه. طبيعة. 2022;602:191–2.

27. شولت-شربينج جيه، روش إن، باكليك دي، باسلر كيه، شليكيزر إس، تشانغ بي، وآخرون. تتميز حالة فيروس كورونا الشديدة-19 بوجود حجرة غير منظمة من الخلايا النخاعية. خلية. 2020;182:1419–40 هـ23.

28. تشانغ كيو، باستارد بي، ليو زي، لو بين جيه، مونكادا-فيليز إم، تشن جيه، وآخرون. الأخطاء الخلقية في مناعة الإنترفيرون من النوع الأول لدى المرضى المصابين بفيروس كورونا المهدد للحياة-19. علوم. 2020;370:eabd4570.

29. إلينغهاوس د، ديجنهاردت إف، بوجاندا إل، بوتي إم، ألبيلوس إيه، إنفيرنيزي بي، وآخرون. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لفيروس كورونا الشديد-19 مع فشل الجهاز التنفسي. ن إنجل ي ميد. 2020;383:1522–34.

30. ديلوري تي إم، زيجلر سي جي كيه، هايمبرج جي، نورماند آر، يانج واي، سيجيرستولبي إيه، وآخرون. تكشف أطالس الأنسجة لـCOVID-19 عن أمراض السارس-CoV-2 والأهداف الخلوية. طبيعة. 2021;595:107–13.

31. شولتز جيه إل، أشنبرينر إيه سي. كوفيد-19 والجهاز المناعي الفطري لدى الإنسان. خلية. 2021;184:1671–92.

32. سالفي ف، نغوين هو، سوزيو إف، شيوبا تي، جاودنزي سي، لافرانشي إم، وآخرون. تعمل جزيئات ssRNA المرتبطة بـ SARSCoV-2- على تنشيط الالتهاب والمناعة عبر TLR7/8. JCI انسايت. 2021;6:e150542.

33. فان دير مايد سي آي، سيمونز أ، شورز هويج ميكرز جيه، فان دن هيوفيل جي، مانتيري تي، كيرستن إس، وآخرون. وجود متغيرات جينية بين الشباب المصابين بحالات شديدة من مرض كوفيد-19. جاما. 2020;324:663–73.

34. لو كيو، ليو جي، تشاو إس، جوميز كاسترو إم إف، لوران رول إم، دونج جي، وآخرون. يؤدي فيروس SARS-CoV-2 إلى تفاقم الاستجابات الالتهابية في الخلايا النقوية من خلال مستقبلات الليكتين من النوع C وعضو عائلة تويتي 2. المناعة. 2021;54:1304–19 ه9.

35. Lempp FA، Soriaga LB، Montiel-Ruiz M، Benigni F، Noack J، Park YJ، et al. تعمل الليكتين على تعزيز عدوى SARS-CoV-2 وتؤثر على الأجسام المضادة المعادلة. طبيعة. 2021;598:342–7.

36. سترافالاتشي إم، باجاني آي، بارابوشي إم، بيدوتي إم، دوني إيه، سكافيلو إف، وآخرون. التعرف على فيروس SARS-CoV-2 وتثبيطه بواسطة جزيئات التعرف على نمط المناعة الفطرية الخلطية. نات إيمونول. 2022;23:275–86.

37. تشيودو إف، بروينز إس، رودريجيز إي، إيفلين لي آر جيه، مولينارو إيه، سيليبو إيه، وآخرون. رواية ACE2- مرتبطة بالكربوهيدرات المستقلة لبروتين SARS-CoV-2 الشوكي لاستضافة الليكتينات وميكروبات الرئة. طبعة أولية على https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C، Luecken MD، Eraslan G، Sikkema L، Waghray A، Heimberg G، et al. التحليل التلوي للخلية الواحدة لجينات دخول SARS-CoV-2 عبر الأنسجة والتركيبة السكانية. نات ميد. 2021;27:546–59.

39. جرانت آر إيه، موراليس-نيبريدا إل، ماركوف إن إس، سواميناثان إس، كويري إم، جوزمان إي آر، وآخرون. الدوائر بين الخلايا البلعمية المصابة والخلايا التائية في الالتهاب الرئوي SARS-CoV-2. طبيعة. 2021;590:635–41.

40. فان بيك إيه إيه، فان دن بوش جيه، ماستروبيراردينو بي جي، دي وينثر إم بي جيه، لينين بي جي إم. التغيرات الأيضية في البلاعم الشيخوخة: مكونات الالتهاب؟ اتجاهات إيمونول. 2019;40:113–27.

41. Locati M، Curtale G، Mantovani A. التنوع والآليات وأهمية اللدونة البلاعم. آنو القس باثول. 2020;15:123–47.

42. شيويه جيه، شميدت إس في، ساندر جيه، درافين إيه، كريبس دبليو، كويستر آي، وآخرون. يكشف تحليل الشبكة المستندة إلى النسخ عن نموذج طيف لتنشيط البلاعم البشرية. حصانة. 2014;40:274–88.

43. مانتوفاني أ، نيتيا إم جي. تدريب المناعة الفطرية، وعلم الوراثة، وكوفيد-19. ن إنجل ي ميد. 2020;383:1078–80.

44. حبيب زاده ف، سجادي إم إم، تشوماكوف ك، يدولاهي إم، كوتيليل إس، سيمي أ، وآخرون. عدوى فيروس كورونا-19 بين النساء في إيران المعرضات مقارنة بالأطفال غير المعرضين الذين تلقوا فيروس شلل الأطفال المخفف المستخدم في لقاح شلل الأطفال الفموي. JAMA Netw مفتوح. 2021;4:e2135044.

45. وينديش د، ديتريش أو، ماري تي، فون ستيلفريد إس، إيبارا إل، ميترماير إم، وآخرون. تؤدي عدوى السارس-CoV-2 إلى استجابات البلاعم التليفية وتليف الرئة. خلية. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​كرامر بي، نول آر، بوناغورو إل، توفينه إم، راب جيه، أستابورواغا-غارسيا آر، وآخرون. تعد توقيعات IFN-alpha المبكرة والخلل الوظيفي المستمر من السمات المميزة لخلايا NK في حالات فيروس كورونا الشديدة -19. حصانة. 2021;54:2650–69 e14.

47. ويتكوفسكي إم، تيزيان سي، فيريرا جوميز إم، نيماير دي، جونز تي سي، هاينريش إف، وآخرون. استجابات TGFbeta غير المناسبة في فيروس كورونا -19 تحد من الوظائف المضادة للفيروسات للخلايا القاتلة الطبيعية. طبيعة. 2021;600:295–301.

48. بيرنارديس جي بي، ميشرا إن، تران إف، باهمر تي، بيست إل، بليز جي، وآخرون. تحدد التحليلات الطولية المتعددة الأوميات استجابات الخلايا كبيرة النوى وخلايا الدم الحمراء والأرومات البلازمية باعتبارها سمات مميزة لمرض كوفيد الشديد-19. حصانة. 2020;53:1296–314 ه9.

49. جورج بي، أستابورواجا-جارسيا آر، بوناجورو إل، برومهارد إس، ميشليك إل، ليبرت إل جيه، وآخرون. يؤدي تنشيط المكملات إلى تسمم الخلايا التائية المفرط في حالات الإصابة الشديدة بكوفيد-19. خلية. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B، Doni A، Garlanda C، Mantovani A. رؤية متكاملة للمناعة الفطرية الخلطية: البنتراكسين كنموذج. آنو القس إيمونول. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C، Bottazzi B، Magrini E، Inforzato A، Mantovani A. PTX3، جزيء التعرف على الأنماط الخلطية، في المناعة الفطرية، وإصلاح الأنسجة، والسرطان. فيزيول القس. 2018;98:623–39.

52. برونيتا إي، فولسي إم، بوتازي بي، دي سانتيس إم، جريتي جي، بروتي إيه، وآخرون. تعبير البلاعم والأهمية النذير للبنتراكسين PTX3 الطويل في فيروس كورونا -19. نات إيمونول. 2021;22:19–24.

53. جريتي جي، رايموندي إف، بوتازي بي، ريبامونتي دي، ريفا آي، لاندي إف، وآخرون. يعمل سيلتوكسيماب على تقليل تنظيم الإنترلوكين-8 والبنتراكسين-3 لتحسين حالة التنفس الصناعي والبقاء على قيد الحياة في حالات كوفيد الشديدة-19. سرطان الدم. 2021;35:2710–4.

54. جوتمان سي، تاكوف كيه، بورناب إس إيه، سينغ بي، علي إتش، ثيوفيلاتوس كيه، وآخرون. SARS-CoV-2 RNAemia والمسارات البروتينية تُعلم التشخيص لدى مرضى COVID-19 المقبولين في العناية المركزة. نات كومون. 2021;12:3406.

55. هانسن إف سي، نديم أ، براوننج كيه إل، كامبانا إم، شميدتشن أ، فان دير بلاس إم جيه إيه. الاستيعاب التفاضلي لببتيدات الدفاع المضيفة المشتقة من الثرومبين في الخلايا الوحيدة والبلاعم. ي المناعي الفطرية. 2021:1–15.

56. شيرينزي A، Pesce F، Laterza R، D'Alise MG، Lovero R، Fontana A، وآخرون. بنتراكسين 3: دور تشخيصي محتمل لدى مرضى السارس-CoV-2 الذين يتم إدخالهم إلى قسم الطوارئ. ي العدوى. 2021;82:84–123.