المناعة والسلامة لجرعة ثالثة من CoronaVac ، والثبات المناعي لجدول جرعتين ، لدى البالغين الأصحاء: النتائج المؤقتة من تجربتين سريريتين أحاديتين المركز ، مزدوجة التعمية ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، المرحلة الثانية من التجارب السريرية

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

ملخص

خلفية

يتم تنفيذ التطعيم على نطاق واسع ضد COVID -19 في العديد من البلدان باستخدام لقاح CoronaVac ، وهو لقاح غير نشط. لقد هدفنا إلى تقييم الثبات المناعي لجدول جرعتين من CoronaVac ، ومناعة وسلامة الجرعة الثالثة من CoronaVac ، لدى البالغين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا وما فوق.

طُرق

في أول تجربتين سريريتين أحاديتين المركز ومزدوجة التعمية وعشوائية ومرحلة 2 خاضعة للتحكم الوهمي ، تم في البداية تخصيص البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا في جيانغسو بالصين (1: 1) في مجموعتين من جدول التطعيم: يوميًا 0 ومجموعة التلقيح لليوم 14 (المجموعة 1) ومجموعة التلقيح في اليوم {{11} واليوم 28 (المجموعة النموذجية 2) ؛ تم تعيين كل مجموعة بشكل عشوائي (2: 2: 1) إما لجرعة 3 ميكروغرام أو 6 ميكروجرام من CoronaVac أو مجموعة الدواء الوهمي. بعد تعديل البروتوكول في 25 ديسمبر 2020 ، تم تخصيص نصف المشاركين في كل مجموعة لتلقي جرعة إضافية 28 يومًا (فترة النافذة 30 يومًا) بعد الجرعة الثانية ، وتم تخصيص النصف الآخر لتلقي جرعة ثالثة لمدة 6 أشهر (نافذة 60 يوما) بعد الجرعة الثانية. في المرحلة الثانية من التجربة ، في هيبي ، الصين ، تم تكليف المشاركين الذين يبلغون من العمر 60 عامًا فما فوق بشكل تسلسلي بتلقي ثلاث حقن إما 1-5 ميكروغرام أو 3 ميكروغرام أو 6 ميكروغرام من اللقاح أو الدواء الوهمي ، يتم إعطاؤها 28 يومًا على حدة لأول مرة. جرعتان و 6 أشهر (نافذة 90 يومًا) على حدة للجرعات الثانية والثالثة. كانت النتائج الرئيسية للدراسة هي التتر المتوسط ​​الهندسي (GMTs) ، وزيادات المتوسط ​​الهندسي (GMOs) ، والإيجابية المصلية للأجسام المضادة المعادلة لفيروس SARS-CoV -2 (سلالة الفيروس SARS-CoV -2 / human / CHN / CN1 / 2020 ، رقم انضمام GenBank MT407649.1) ، كما تم تحليله في مجموعة السكان لكل بروتوكول (جميع المشاركين الذين أكملوا الجرعة الثالثة المخصصة لهم). تركز تقاريرنا على المجموعات 3 ميكروغرام حيث أن 3 ميكروغرام هي الصيغة المرخصة. تم تسجيل التجارب في ClinicalTrials.gov و NCT04352608 و NCT04383574.

الموجودات

كان 54 0 (9 0 بالمائة) من 6 0 0 مشاركًا تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا مؤهلين لتلقي جرعة ثالثة ، من بينهم 269 (50 بالمائة) تلقوا جرعة الجرعة الثالثة الأولية بعد شهرين من الجرعة الثانية (الأفواج 1 أ -14 د -2 م و 2 أ -28 د -2 م) و 271 (50 بالمائة) تلقت جرعة معززة 8 أشهر بعد الجرعة الثانية (مجموعة 1 ب -14 يوم -8 م و 2 ب -28 يوم -8 م). في المجموعة 3 ميكروغرام ، انخفض عيار الجسم المضاد المعادل الناجم عن الجرعتين الأوليين بعد 6 أشهر بالقرب من الحد الإيجابي المصلي أو أقل منه (توقيت غرينتش 8) للمجموعة 1 ب -14 يوم -8 م (ن {{{{{{{{}}} 29}}؛ GMT 3 · 9 [95 بالمائة CI 3 · 1–5 · 0]) وللمجموعة 2b -28 يوم -8 دقيقة (n =49؛ 6 · 8 [5 · 2-8 · 8]). عندما تم إعطاء جرعة معززة بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية ، زادت توقيتات جرينتش التي تم تقييمها بعد 14 يومًا إلى 137 · 9 (95 بالمائة CI 99 · 9–190 · 4) للمجموعة 1 ب -14 د -8 م و 143 · 1 (110 · 8-184 · 7) بعد 28 يومًا للمجموعة 2 ب -28 يوم -8 د. زاد توقيت جرينتش بشكل معتدل بعد جرعة ثالثة أولية ، من 21.8 (95 بالمائة CI 17 · 3 - 27.6) في اليوم 28 بعد الجرعة الثانية إلى 45.8 (35 · 7-58 · 9) في اليوم 28 بعد الجرعة الجرعة الثالثة في المجموعة 1 أ -14 يوم -2 م (ن =54) ، ومن 38 · 1 (28 · 4-51 · 1) إلى 49 · 7 (39 · 9–61) · 9) في المجموعة النموذجية 2 أ -28 يوم -2 دقيقة (عدد =53). انحسرت توقيتات جرينتش بالقرب من العتبة الإيجابية بمقدار 6 أشهر بعد الجرعة الثالثة: GMT 9 · 2 (95 بالمائة CI 7 · 1-12 · 0) في المجموعة 1 أ -14 يوم -2 م و 10 · 0 (7 · 3-13 · 7) في المجموعة النموذجية 2 أ -28 يوم -2 د. وبالمثل ، في البالغين الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا فما فوق والذين تلقوا جرعات معززة (303 [87 بالمائة] من 350 مشاركًا كانوا مؤهلين لتلقي الجرعة الثالثة) ، انخفض عيار الأجسام المضادة المعادلة إلى ما يقرب من أو أقل من عتبة المصل بمقدار 6 أشهر بعد الجرعتين الأوليين سلسلة الجرعة. أدت جرعة ثالثة بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية إلى زيادة تراكيز الأجسام المضادة المعادلة بشكل ملحوظ: زادت توقيت جرينتش من 42 9 (95 بالمائة CI 31 · 0-59.4) في اليوم 28 بعد الجرعة الثانية إلى 158.5 (96 · 6–) 259 · 2) في اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة (ن =29). جميع التفاعلات الضائرة التي تم الإبلاغ عنها في غضون 28 يومًا بعد الجرعة الثالثة كانت من الدرجة الأولى أو الثانية في جميع مجموعات التطعيم. كانت هناك ثلاثة أحداث سلبية خطيرة (2 في المائة) تم الإبلاغ عنها من قبل 150 مشاركًا في المجموعة 1 أ -14 يوم -2 م ، أربعة (3 بالمائة) بواسطة 150 مشاركًا من المجموعة 1 ب -14 د {{ 159} م ، واحد (1 بالمائة) بواسطة 150 مشاركًا في كل مجموعة 2 أ -28 د {-2 م و 2 ب -28 ي -8 م ، و 24 (7 بالمائة) ) بواسطة 349 مشاركًا من المجموعة النموذجية 3-28 يوم -8 دقيقة.

ترجمة

استدعت الجرعة الثالثة من CoronaVac عند البالغين بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية بشكل فعال الاستجابات المناعية المحددة لـ SARS-CoV -2 ، والتي انخفضت بشكل كبير بعد 6 أشهر من جرعتين من CoronaVac ، مما أدى إلى زيادة ملحوظة في تركيز الأجسام المضادة وتشير إلى أن الجدول الزمني للجرعتين يولد ذاكرة مناعية جيدة ، ويتم إعطاء جرعة ثالثة أولية بعد شهرين من الجرعة الثانية التي تسبب ارتفاعًا طفيفًا في عيار الجسم المضاد عن الجرعتين الأساسيتين.

مكملات cistanche tubulosa

التمويل

البرنامج الوطني للبحث والتطوير ، برنامج بكين للعلوم والتكنولوجيا ، والبرنامج الرئيسي لمؤسسة العلوم الطبيعية الوطنية في الصين.

Gang Zeng * ، Qianhui Wu * ، Hongxing Pan * ، Minjie Li * ، Juan Yang * ، Lin Wang ، Zhiwei Wu ، Deyu Jiang ، Xiaowei Deng ، Kai Chu ، Wen Zheng ، Lei Wang ، Wanying Lu ، Bihua Han ، Yuliang Zhao † ، Fengcai Zhu † ، Hongjie Yu † ، Weidong Yin †

* ساهم بالتساوي † مشرفين مشتركين Sinovac Biotech ، بكين ، الصين (G Zeng Ph.D. ، Le Wang MSc ، W Yin MBA) ؛ كلية الصحة العامة ، جامعة فودان ، المختبر الرئيسي لسلامة الصحة العامة ، وزارة التعليم ، شنغهاي ، الصين (Q Wu MPH ، J Yang Ph.D. ، X Deng MSc ، W Zheng BSc ، W Lu BSc ، الأستاذ H Yu Ph .د.)؛ مركز مقاطعة جيانغسو لمكافحة الأمراض والوقاية منها ، نانجينغ ، الصين (H Pan MSc، K Chu MSc، Prof F Zhu MD) ؛ مركز مقاطعة خبي لمكافحة الأمراض والوقاية منها ، شيجياتشوانغ ، خبي ، الصين (M Li MSc، Z Wu MSc، B Han MSc، Prof Y Zhao MSc) ؛ Sinovac Life Sciences ، بكين ، الصين (Li Wang MSc، D Jiang MSc) ؛ معهد شنغهاي للأمراض المعدية والأمن البيولوجي ، جامعة فودان ، شنغهاي ، الصين (يانغ ، الأستاذ إتش يو) ؛ قسم الأمراض المعدية ، مستشفى هواشان ، جامعة فودان ، شنغهاي ، الصين (الأستاذ إتش يو) المراسلات مع: يوليانغ تشاو ، مركز خبي لمكافحة الأمراض والوقاية منها ، شيجياتشوانغ 050021 ، فنغكاي تشو ، مركز مقاطعة جيانغسو لمكافحة الأمراض والوقاية منها ، نانجينغ 210000 ، Hongjie Yu ، كلية الصحة العامة ، جامعة فودان ، المختبر الرئيسي لسلامة الصحة العامة ، وزارة التعليم ، شنغهاي 200032 ، الصين أو Weidong Yin ، Sinovac Biotech ، بكين 100085 ،

مقدمة

تمت الموافقة على استخدام أكثر من 20 لقاحًا استجابةً لوباء COVID -19 ، 1 مع أكثر من 6 33 مليار جرعة تم إعطاؤها عالميًا اعتبارًا من 3 أكتوبر 2021.2 بعد التطعيم الأولي بلقاحات تشمل BNT162b23-5 (Pfizer – BioNTech's تمت ملاحظة لقاح mRNA) ، و mRNA -12734 ، و 6 (لقاح mRNA Moderna) ، و ChAdOx1 nCoV -197 ، و 8 (لقاح مضاد للفيروسات الغدانية غير المتكرر من AstraZeneca) ، وتحييد عيار الأجسام المضادة وفعالية اللقاح ضد الأعراض المرضية تنخفض بمرور الوقت ، خاصةً ضد متغير دلتا (B.1.617.2) من SARS-CoV -2 ، والذي أصبح السلالة السائدة في جميع أنحاء العالم .9 جرعة معززة تُعطى 6-8 أشهر بعد الجرعة الثانية من BNT162b2،10 mRNA -1273 ، 11 و NVX-CoV237312 (لقاح الوحدة الفرعية للبروتين Novavax) زاد بشكل كبير تراكيز الأجسام المضادة المعادلة ، وبالتالي زاد من قدرة التحييد ضد متغير دلتا.

بدأ التطعيم المعزز بـ BNT162b2 في إسرائيل استجابةً لارتفاع حالات COVID -19 الناتجة عن متغير دلتا ؛ تظهر 13 نتيجة مؤقتة أن جرعة التعزيز تقلل بشكل كبير من معدلات العدوى المؤكدة والمرض الشديد. 14 CoronaVac (Sinovac Life العلوم ، بكين ، الصين) ، لقاح معطل ضد COVID -19 ، تم ترخيصه للاستخدام المشروط في الصين ، 15 وهو مدرج في قائمة الاستخدام الطارئ لمنظمة الصحة العالمية .16 تم إعطاء هذا اللقاح في 26 دولة ، بما في ذلك الصين ، رقم 1 ويزيد الإمداد العالمي من خلال COVAX.17 في الصين ، تم إعطاء 2 21 مليار جرعة من لقاحات COVID -19 اعتبارًا من 3 أكتوبر 2021،18 ، ومعظمها لقاحات معطلة. تُظهر الأدلة المستمدة من دراسات العالم الواقعي لـ CoronaVac في جداول تناول جرعتين في تشيلي ، 19 البرازيل ، 20 والصين 21،22 أن اللقاح يمنع بشكل فعال COVID المؤكد مختبريًا -19 ، مع فعالية أكبر ضد النتائج الأكثر خطورة ، بما في ذلك في الإعدادات مع تداول المتغيرات المثيرة للقلق. ومع ذلك ، فإن استمرار المناعة التي يسببها لقاح CoronaVac غير معروف ، ولم يتم تحديد مناعة وسلامة الجرعة المنشطة.

لسد هذه الفجوة المعرفية ، هدفنا إلى تقييم الثبات المناعي بعد التحصين الأولي بـ CoronaVac ، والاستمناع والسلامة لجرعة متجانسة ثالثة ، في مجموعتين من السكان: البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-59 عامًا والبالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا أو أكثر.

cistanche tubulosa:cistanche جذور كاملة

طُرق

تصميم الدراسة والمشاركين

تم بناء دراستنا على تجربتين سريريتين أحاديتين المركز ، ومزدوجة التعمية ، وعشوائية ، وخاضعة للتحكم الوهمي ، ومرحلة 2 من التجارب السريرية لـ CoronaVac. بدأت تجربة واحدة في مقاطعة سوينينغ ، مقاطعة جيانغسو ، الصين ، من قبل مركز مقاطعة جيانغسو لمكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) في 3 مايو 2020 ، بين البالغين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا ، وبدأت التجربة الأخرى في رينكيو بمقاطعة خبي ، الصين ، من خلال مركز السيطرة على الأمراض في مقاطعة خبي ، في 12 يونيو 2020 ، بين البالغين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وما فوق. تم نشر تصميمات تجارب المرحلة الثانية سابقًا. 23،24 باختصار ، تضمنت معايير الاستبعاد الرئيسية للتسجيل في التجارب العدوى المشتبه بها أو المؤكدة مختبريًا لـ SARS-CoV -2 والحساسية المعروفة لأي مكون لقاح. توجد قائمة كاملة بمعايير الاستبعاد في البروتوكول (الملحق 2 ص 74-76 ؛ التذييل 3 ص 38-39).

بالنسبة للتجربة التي أجريت على البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا ، تم تجنيد المشاركين المؤهلين مبدئيًا وتخصيصهم عشوائيًا (1: 1) إلى مجموعات التطعيم ذات جدولي جرعتين ، إما بفاصل 14 يومًا (الفوج 1) أو 28 يومًا (الفوج 2). ضمن كل مجموعة ، تم تخصيص المشاركين بشكل عشوائي (2: 2: 1) إما لمجموعة 3 ميكروغرام ، أو مجموعة 6 ميكروغرام ، أو مجموعة الدواء الوهمي. بالنسبة للتجربة التي أجريت على البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وما فوق ، تم تعيين المشاركين المؤهلين (2: 2: 2: 1) بالتتابع لتلقي جرعتين بفارق 28 يومًا إما عن 1-5 ميكروغرام أو 3 ميكروغرام أو 6 ميكروغرام من اللقاح أو الدواء الوهمي (المجموعة الجماعية) 3). تم إنشاء رموز التوزيع العشوائي لكل مجموعة من مجموعات جدول التطعيم بشكل فردي وعشوائي باستخدام التوزيع العشوائي للكتل الذي تم تطويره باستخدام الإصدار 9.4 من SAS. تم تعيين البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا بحجم كتلة من خمسة أشخاص والبالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وما فوق تم تخصيص حجم كتلة يبلغ 14. تم الاحتفاظ بتخصيصات المجموعة العشوائية المخفية ورموز التعمية في مظاريف موقعة ومختومة.

تم إخفاء المحققين والمشاركين وموظفي المختبر في مهمة جماعية. تم تعيين رمز التوزيع العشوائي لكل مشارك بالتسلسل بترتيب التسجيل من قبل المحققين الذين شاركوا في بقية التجربة. 1 · 5 ميكروغرام ، 3 ميكروغرام ، أو 6 جرعات من CoronaVac (خلية Vero ، CN {11}} سلالة 2 من SARS-CoV -2 مع 1 · 5 أو 3 أو 6 ميكروغرام لكل {{13 }} · تم إعطاء 5 مل من مادة هيدروكسيد الألومنيوم المساعدة) أو الدواء الوهمي (0 · 5 مل من مادة هيدروكسيد الألومنيوم المساعدة) في محاقن مملوءة مسبقًا عن طريق الحقن العضلي في العضلة الدالية. لتقييم مناعة التطعيم الأولي ، تم أخذ عينات الدم قبل التطعيم وفي اليوم 28 بعد الجرعة الثانية. تم نشر النتائج المؤقتة لهذه البيانات. 23 ، 24 بالنسبة للتجربة التي أجريت على البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا ، تم تعديل البروتوكول في 25 ديسمبر 2020 ، لتقييم استمناع جرعة إضافية (الملحق 2 ، ص 3).

الاستفادة من خلاصة cistanche: تحسين المناعة

وفقًا لترتيب الكتل ، تم تخصيص نصف المشاركين بالتتابع لتلقي جرعة إضافية من اللقاح أو الدواء الوهمي في 28 يومًا بعد الجرعة الثانية (مع فترة نافذة 30- يومًا ؛ فيما يلي المجموعة 1 أ {{3 }} d -2 m والمجموعة 2a -28 d -2 m ، حيث يمثل 14d و 28 d الفاصل الزمني بالأيام بين الجرعتين الأوليين ، و 2m للدلالة على الفترة المتوسطة الفعلية بالأشهر بين الجرعتين الثانية والثالثة) ، وتم تخصيص النصف الآخر لتلقي جرعة معززة بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية (مع فترة نافذة 60- يومًا ؛ فيما يلي المجموعة 1 ب -14 د -8 م والمجموعة 2 ب -28 ي - 8 م ، حيث تشير 8 م إلى متوسط ​​الفاصل الزمني الفعلي بالأشهر بين الجرعتين الثانية والثالثة). بالنسبة للتجربة التي أجريت على البالغين الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا فما فوق ، تم إعطاء جرعة معززة بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية (مع فترة نافذة 90- يومًا ؛ مجموعة 3-28 يوم -8 م) لكل البروتوكول الأصلي (الملحق 3 ص 41-42). معايير الاستبعاد الرئيسية للجرعات الثالثة موضحة في الملحق 4 (ص 3).

تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من المشاركين قبل التسجيل وقبل إعطاء الجرعة الثالثة من اللقاح من المشاركين غير المؤهلين. تمت الموافقة على بروتوكول التجارب السريرية واستمارات الموافقة المستنيرة للدراسة على البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا من قبل لجنة الأخلاقيات في جيانغسو (JSJK 2020- A021–02) ، وكانت تلك الخاصة بالدراسة عند البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وأكثر. تمت الموافقة عليها من قبل لجنة الأخلاقيات في Hebei CDC (IRB2020–006). يتم عرض الخطوات الأساسية والتوقيت لكل زيارة المحددة في البروتوكول في الملحق 4 (ص 4). تلقى المشاركون في كل مجموعة جرعات ثالثة متماثلة أو لقاح أو دواء وهمي.

كان من المقرر سحب المشاركين من التجربة إذا كان لديهم حدث ضار غير مقبول وفقًا لما حكم عليه المحققون وتم تحديده في إرشادات الإدارة الوطنية للمنتجات الطبية لمعايير تصنيف الأحداث الضائرة للتجارب السريرية للقاحات الوقائية (2019) ، حالة صحية غير مقبولة مثل الحكم من قبل المحققين ، أو المظاهر السريرية غير الطبيعية كما يحكم عليها المحققون ، أو بناءً على طلب المشارك أو لأي سبب آخر يرى المحقق أنه ضروري. سيتم تعليق التجربة في ظل الظروف التالية كما حكم المحققون: حدوث واحد أو أكثر من ردود الفعل السلبية المحلية أو الجهازية من الدرجة 4 المتعلقة بالتطعيم أو أكثر من 15 بالمائة من المشاركين الذين لديهم درجة 3 أو أعلى من ردود الفعل السلبية ، بما في ذلك ردود الفعل المحلية ، ردود الفعل الجهازية ، وتغيرات العلامات الحيوية.

خلال فترات التجربة ، لم يتم إجراء مراقبة نشطة للعدوى الطبيعية بفيروس SARS-CoV -2 من خلال هذه الدراسة. كان من الضروري إبلاغ المحقق عن السارس-CoV -2 الذي يحدث في المشاركين في الدراسة. بموجب سياسة الحكومة الصينية للوقاية والسيطرة على COVID -19 التي تنص على عدم التسامح مطلقًا مع الانتقال المحلي ، يتم تحديد جميع الإصابات في الوقت المناسب والإبلاغ عنها من قبل إدارات الصحة المحلية لتتبع الاتصال والمعالجة المنعزلة والحجر الصحي للمخالطين القريبين واختبار SARS-CoV -2 الحمض النووي الريبي.

بالنسبة للمشاركين الذين تلقوا جرعتهم الثالثة بعد 28 يومًا من الجرعة الثانية (الفوج 1 أ -14 د -2 م والفوج 2 أ -28 د -2 م) ، تم جمع عينات الدم في اليوم الثامن والعشرون والشهر السادس بعد الجرعة الثالثة لتقييم المناعة والمثابرة المناعية للجرعة الثالثة. للمشاركين الذين تلقوا جرعتهم الثالثة بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية (مجموعة 1 ب -14 يوم -8 م ، مجموعة 2 ب -28 يوم -8 مجموعة {{16} } د -8 م) ، تم جمع عينات الدم في الشهر السادس بعد الجرعة الثانية لتقييم الثبات المناعي للجرعة الثانية ، وفي اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة لتقييم مناعة الجرعة الثالثة (مع باستثناء المجموعة 1 ب -14 يوم -8 م ، حيث تم جمع العينات في اليوم 14 بعد الجرعة الثالثة ؛ الشكل 1 ؛ الملحق 4 ، ص 4). تم الحصول على معلومات الأمان بعد الجرعة الثالثة بنفس الطرق المستخدمة في الجرعتين الأوليين ، كما هو موضح سابقًا

طُلب من المشاركين تسجيل الأحداث الضائرة في موقع الحقن (مثل الألم والاحمرار والتورم) ، أو الأحداث الضائرة الجهازية (على سبيل المثال ، ردود الفعل التحسسية والسعال والحمى) على بطاقات اليوميات لمدة 7 أيام بعد الجرعة الثالثة. للأيام 8-28 ، تم جمع ردود الفعل السلبية غير المرغوب فيها من خلال التقارير التلقائية من المشاركين في جميع الأفواج. لقد خططنا لجمع الأحداث الضائرة الخطيرة حتى 6 أشهر بعد الجرعة الثالثة للمشاركين في المجموعتين 1 و 2 ، وحتى عام واحد بعد الجرعة الثالثة للمشاركين في المجموعة 3. كان آخر يوم لهذا التقرير بعد 6 أشهر من اليوم الثاني جرعة للمشاركين في المجموعة النموذجية 1b -14 d -8 m ، والمجموعة 2b -28 d -8 m ، والمجموعة 3-28 d -8 m ، و بعد 6 أشهر من الجرعة الثالثة للمشاركين في المجموعة 1 أ -14 د -2 م والمجموعة 2 أ -28 د -2 م. تم تصنيف الأحداث الضائرة التي تم الإبلاغ عنها وفقًا لإرشادات إدارة المنتجات الطبية الوطنية الصينية. 23 تم ترميز الأحداث الضائرة الخطيرة بواسطة فئة أعضاء نظام القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية (MedDRA).

تم تحديد وجود ارتباطات سببية بين الأحداث الضائرة والتطعيم من قبل المحققين. طرق التقييم المناعي والإجراءات ذات الصلة موصوفة في الملحق 4 (ص 5). تم تحديد كمية الأجسام المضادة المحايدة ضد فيروس SARS-CoV المعدية -2 (سلالة الفيروس SARS-CoV -2 / human / CHN / CN1 / 2020 ، رقم انضمام GenBank MT407649.1) باستخدام مقايسة التأثير الممرض على الخلايا الدقيقة. تم اتخاذ العديد من التدابير للتحكم في جودة مقايسة التأثير المُمْرِض للخلايا الدقيقة ، بما في ذلك المعايرة العكسية للفيروس لكل دفعة من الاختبارات لتحديد ما إذا كانت كمية الفيروس ضمن نطاق 32-320 جرعة معدية لزراعة الأنسجة (TCID50) لكل 50 μL.25 تم تضمين نوعين من التحكم الإيجابي في الأجسام المضادة ، والتحكم السلبي في الجسم المضاد ، والتحكم في سمية المصل ، والتحكم في الخلية لكل اختبار. تم أخذ عينات الدم في الأساس وبعد 28 يومًا من اختبار الجرعة الثانية سابقًا ، وكانت عيارات الجسم المضاد المعادلة قابلة للمقارنة بين المجموعة التي تتراوح أعمارها بين 18 و 59 عامًا وأولئك الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا أو أكثر .23،24 عينة دم تم أخذها بعد 6 أشهر الجرعة الثانية أو 14 يومًا أو 28 يومًا أو 6 أشهر بعد اختبار الجرعة الثالثة في تحليلاتنا.

ومع ذلك ، فإن معادلة عيار الأجسام المضادة من الأمصال التي تم الحصول عليها في اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة من المشاركين في الفئة العمرية الأكبر كانت أعلى بمقدار الضعف تقريبًا (352.8 [95 بالمائة CI 266.4-441.1] في المجموعة {9} } د -8 م) من التتر من المشاركين في الفئة العمرية الأصغر (143 · 1 [95 بالمائة CI 110 · 8–184 · 7] في المجموعة النموذجية 2 ب -28 يوم -8 دقيقة) الذين تم تحصينهم بنفس جدول التطعيم. للتحقق من ثبات وموثوقية نتائج اختبار الأجسام المضادة المعادلة ، قمنا بإعادة اختبار عينة عشوائية ملائمة من العينات المأخوذة من 100 بالغ في الفئة العمرية الأصغر و 100 بالغ في الفئة العمرية الأكبر سنًا. في مجموعة البالغين الأصغر سنًا ، كانت عيار الأجسام المضادة المعادلة متسقة بين الاختبار الأول وإعادة الاختبار. وفقًا لذلك ، تم استخدام نتائج الاختبار الأول في تحليلنا لهذه الفئة من السكان. في مجموعة البالغين الأكبر سنًا ، كان عيار الأجسام المضادة المعادلة أقل بشكل ملحوظ في إعادة الاختبارات مما كانت عليه في الاختبارات الأولى.

فائدة cistanche: تحسين المناعة

بالنظر إلى النتائج المقبولة لعينات المصل لدى البالغين الأصغر سنًا وكبار السن في الاختبارات ، واتساق إجراءاتنا مع البروتوكول بعد التقييم ، استخدمنا نتائج إعادة الاختبار لـ 100 بالغ في الفئة العمرية الأكبر سنًا ، والتي نعتقد أنها أكثر موثوقة في تحليلاتنا. بسبب التجميد المتكرر والذوبان المتكرر ، وعدم كفاية كمية الأمصال ، لم نتمكن من إعادة اختبار العينات من البالغين الآخرين في الفئة العمرية الأكبر سنًا. ويرد وصف تفصيلي لإجراءات ونتائج إعادة الاختبار لكبار السن في الملحق 4 (ص 9-11).

النتائج

تم الإبلاغ عن النتائج المناعية الأولية للتجارب المكونة من مرحلتين سابقًا ؛ 23،24 هنا ، قمنا بالإبلاغ عن نتائج النتائج المناعية الثانوية والاستكشافية المحددة مسبقًا. تضمنت النتائج المناعية الثانوية التتر المتوسط ​​الهندسي (GMTs) ، وزيادات المتوسط ​​الهندسي (GMIs) ، والإيجابية المصلية للأجسام المضادة المعادلة لفيروس SARS-CoV المعدية -2 28 أيام بعد الجرعة الثالثة (للفوج 1 أ -14 د {{{{{-2 28 {5}}) 8}} م والمجموعة 2 أ -28 د -2 م). تضمنت النتائج المناعية الاستكشافية توقيتات جرينتش وإيجابية المصل في 6 أشهر بعد الجرعة الثانية (للمجموعة 1 ب -14 يوم -8 م ، والفوج 2 ب -28 يوم -8 م ، والمجموعة {{ 19}} يوم -8 دقيقة) وفي 14 يومًا (للمجموعة 1 ب -14 يوم - 8 شهر) أو 28 يومًا (للمجموعة 2 ب -28 يوم -8 م والمجموعة 3-28 ي -8 م) بعد الجرعة الثالثة. كانت النتيجة الإضافية لـ GMTs والإيجابية المصلية بعد 6 أشهر من الجرعة الثالثة للمجموعة 1a -14 d -2 m والفوج 2a -28 d -2 m تحليلًا لاحقًا. لتقييم القدرة المناعية لجرعة ثالثة ، قمنا بتضمين المشاركين الذين تلقوا الجرعات الثالثة المخصصة لهم وكانت لديهم نتائج الأجسام المضادة المتاحة في اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة (اليوم 14 بعد الجرعة الثالثة للمجموعة 1 ب -14 د {{42 }} م)؛ يُعرَّف بأنه مجموعة تحليل الجرعات الثالثة لكل بروتوكول. لتقييم الثبات المناعي لسلسلة الجرعتين الأساسيتين ، قمنا بتضمين المشاركين الذين أكملوا 6- شهرًا من المتابعة بعد جرعتين للمجموعة 1 ب -14 د -8 م ، المجموعة 2 ب {{51} }} د -8 م ، ومجموعة 3-28 د -8 م ؛ لتقييم الثبات المناعي لسلسلة الجرعات الثلاث الأولية ، قمنا بتضمين المشاركين الذين أكملوا 6- شهرًا من المتابعة بعد ثلاث جرعات للمجموعة 1 أ -14 -2 م والمجموعة 2 أ {{62} } د -2 م ؛ يُعرَّف بأنه مجموعة تحليل المثابرة المناعية. لقد حددنا الإيجابية المصلية على أنها عيار 8 أو أكثر لتحييد الأجسام المضادة لفيروس SARS-CoV المعدية -2. تضمنت نقاط نهاية السلامة الأولية أي ردود فعل سلبية في غضون 28 يومًا بعد جرعة ثلاثة في جميع الأفواج. كانت نقاط نهاية الأمان الثانوية أحداثًا ضائرة خطيرة حدثت من الجرعة الأولى إلى 6 أشهر بعد الجرعة الثالثة في جميع مجموعات التطعيم. وترد قائمة كاملة من النتائج في الملحق 4 (الصفحات 6-7). نظرًا لأن جرعة 3 ميكروغرام هي الصيغة المرخصة ، وبسبب ضيق المساحة ، فإننا نقدم بشكل أساسي نتائج المجموعة 3 ميكروغرام في النص الرئيسي ونقدم نتائج مفصلة لمجموعات التدخل الأخرى في الجداول والملحق 4.

تحليل احصائي

تم تحديد حجم العينة وفقًا لمتطلبات إدارة المنتجات الطبية الوطنية ، الهيئة التنظيمية الصينية للقاحات. قمنا بتقييم نقاط النهاية المناعية في السكان لكل بروتوكول ، والتي شملت جميع المشاركين الذين أكملوا الجرعات الثالثة المخصصة لهم وكانت نتائج الأجسام المضادة متاحة وفقًا للبروتوكول. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتقييم الثبات المناعي للتحصين الأولي في مجموعة تحليل المثابرة المناعية ، والتي تضمنت المشاركين الذين أكملوا 6- شهرًا من المتابعة بعد جرعتين للمجموعة 1 ب -14 د -8 م ، والمجموعة 2 ب -28 يوم -8 م ، والمجموعة 3-28 يوم -8 م والذين أكملوا 6- شهرًا من المتابعة بعد ثلاث جرعات للمجموعة 1 أ {{ 14}} ي -2 م والمجموعة 2 أ -28 ي -2 م. تم تقييم الأحداث الضائرة الخطيرة في مجموعة السلامة ، والتي شملت جميع المشاركين الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من لقاح الدراسة من بداية جدول التطعيم. تم إجراء تقييمات الأمان للجرعة الثالثة في مجموعة بيانات سلامة السكان لجميع المشاركين الذين تلقوا الجرعة الثالثة.

تم تلخيص التركيبة السكانية للمشاركين الذين تلقوا الجرعة الثالثة لأفواج التطعيم ، واستخدم اختبار بيرسون χ² أو اختبار فيشر الدقيق لتحليل النتائج الفئوية. حسبنا 95 بالمائة من مجالات الموثوقية لجميع النتائج الفئوية باستخدام طريقة Clopper-Pearson. حسبنا توقيت جرينتش وما يقابلها من 95 في المائة من مجالات الموثوقية على أساس التوزيع الطبيعي المعياري لعيار الأجسام المضادة التي تم تحويلها بسجل. بالنسبة للجرعة الثالثة التي تُعطى في 28 يومًا بعد الجرعة الثانية (المجموعة 1 أ -14 د -2 م والفوج 2 أ -28 د -2 م) ، تم حساب القيم المعدلة وراثيًا باستخدام عيار الجسم المضاد قبل التطعيم وبعد 28 يومًا من الجرعة الثالثة (أخذ التطعيم كخط أساس). للجرعة المعززة التي تُعطى بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية (مجموعة 1 ب -14 يوم -8 م ، مجموعة 2 ب -28 يوم -8 م ، مجموعة 3-28 د -8 م) ، تم حساب المعدلات الوراثية باستخدام عيار الجسم المضاد قبل (أي بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية) وبعد 28 يومًا أو 14 يومًا بعد الجرعة الثالثة (المعزز) (أخذ المعزز المسبق كخط أساس).

تم استخدام نماذج ANOVA مع تحويل السجل (لكل GMT و GMI على النحو الوارد أعلاه) لاكتشاف الاختلافات بين المجموعات. تم عمل نماذج مختلطة خطية معممة لاحقة (GLMM) لمقارنة تركيزات الأجسام المضادة التي تحدثها الجرعة الثالثة بين المشاركين في المجموعات الأربع في المجموعات 1 و 2 ، مع مراعاة العمر والجنس ومجموعة الجرعة وجدول اللقاح وتفاعلات الجرعة والجدول الزمني ووقت أخذ العينات والاعتراض العشوائي لكل مشارك.

تم إجراء مقارنات بين المجموعات عن طريق اختبارات t للمجموعة مع تحويل السجل وتصحيح Bonferroni الذي تم إجراؤه كاختبار ما بعد المستند إذا كان التباين كبيرًا. كان اختبار الفرضيات ذا وجهين ، واعتبرنا قيم p الأقل من 0 · 0 5 مهمة. استخدمنا إصدار برنامج R 3.6.0 لجميع التحليلات. يتم الإشراف على التجربة السريرية من قبل لجنة مستقلة لمراقبة البيانات تتكون من إحصائي مستقل وطبيب وأخصائي في علم الأوبئة. تتوفر معلومات مفصلة عن الأعضاء في الملحق 4 (ص 8). تم تسجيل التجارب في ClinicalTrials.gov و NCT04352608 و NCT04383574.

دور مصدر التمويل

لم يكن لممول الدراسة أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو تحليل البيانات أو تفسير البيانات أو كتابة التقرير.

تحسين المناعةمنتجات cistanche

نتائج

في 3 مايو 2020 ، تم تسجيل 600 مشارك تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا في المرحلة الثانية من التجربة ، وكان 540 منهم (90 بالمائة) مؤهلين وتم تخصيصهم لتلقي جرعات ثالثة (الملحق 4 ، ص 13-14). من بين هؤلاء 540 مشاركًا ، تم تخصيص 139 مشاركًا (26 بالمائة) للمجموعة 1 أ -14 د -2 م و 130 (24 بالمائة) مشاركًا تم تخصيصهم للمجموعة 2 أ -28 د {{21} } م ؛ تلقت المجموعة 1 أ -14 د -2 م الجرعة الثالثة بمتوسط ​​شهرين (معدل الذكاء 56-56 يومًا) وتلقى الفوج 2 أ -28 د -2 م الجرعة الثالثة بمتوسط ​​شهرين (معدل الذكاء 51-51 يومًا) بعد الجرعة الثانية. 135 (97 بالمائة) من 139 مشاركًا من المجموعة 1 أ -14 د -2 م و 124 (95 بالمائة) من 130 مشاركًا من المجموعة 2 أ -28 د -2 م اكتمل أخذ عينات الدم لتقييم الثبات المناعي لمدة 6 أشهر بعد الجرعة الثالثة. بشكل منفصل ، 147 (25 بالمائة) من 600 مشارك تم تخصيصهم للمجموعة 1b -14 d -8 m و 138 (23 بالمائة) المخصصة للمجموعة 2b -28 d - 8 m كانت تمت المتابعة لمدة 6 أشهر بعد الجرعة الثانية ، و 141 مشاركًا في المجموعة 1 ب -14 د -8 م (26 بالمائة من 540 مشاركًا مؤهلون لجرعة ثالثة) و 130 مشاركًا في المجموعة 2 ب {{67} } د -8 م (24 بالمائة من 540 مشاركًا مؤهلين لجرعة ثالثة) تلقوا الجرعة الثالثة في الشهر الثامن بعد الجرعة الثانية للتقييم المناعي (الشكل 1).

في 12 يونيو 2020 ، تم تسجيل 350 مشاركًا تبلغ أعمارهم 60 عامًا فما فوق في المرحلة الثانية من التجربة ، وتم تخصيص 303 (87 بالمائة) لتلقي الجرعات الثالثة في الشهر الثامن بعد الجرعة الثانية (الملحق 4 ص 15). تم تضمين 98 (32 بالمائة) من المشاركين 303 في تحليل المناعة كما هو موضح في الطرق (تم استبعاد اثنين من المشاركين بسبب انتهاك البروتوكول). كانت الخصائص الديموغرافية لهؤلاء المشاركين الـ 98 مماثلة للمشاركين الآخرين في نفس الفئة العمرية (الملحق 4 ، ص 9-11). تم تضمين جميع المشاركين في الفئة العمرية الأكبر في تحليلات السلامة. لم يتم الإبلاغ عن أي إصابات طبيعية في أي مجموعة.

كان هناك 141 انحرافًا طفيفًا في البروتوكول في المجموعة النموذجية 1 ب -14 يوم -8 م ، بما في ذلك 141 مشاركًا أعطوا جرعات ثالثة 9-11 يومًا خارج النافذة الزمنية المحددة مسبقًا ، والتي لم تؤد إلى استبعاد المشاركين من التحليل (الملحق 3 ص 12). كان متوسط ​​أعمار المشاركين بين 40-4 سنوات (SD 10.3) و 45.7 سنوات (9.77) في الفوج الأول والثاني (البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-59 عامًا) وبين 66-3 سنوات (SD 4) · 4) و 67 · 1 سنة (4 · 7) في المجموعة الثالثة (البالغون الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا فأكثر ؛ الجدول 1). في الأساس ، لم يكن لدى أي من المشاركين في أي مجموعة أجسام مضادة محايدة يمكن اكتشافها (الأشكال 2 ، 3). أعطيت الجرعة الثالثة من CoronaVac في الشهر الثاني بعد أن زادت الجرعة الثانية بشكل معتدل من مستويات الأجسام المضادة المعادلة الناتجة عن الجرعتين الأوليين. في المجموعة 3 ميكروغرام ، كان توقيت جرينتش في المجموعة 1 أ -14 يوم -2 متر في اليوم 28 بعد الجرعة 2 21.8 (95 بالمائة CI 17 · 3–27 · 6) وفي اليوم 28 بعد كانت الجرعة 3 45.8 (35.7-58.9) ، وفي المجموعة 2 أ -28 يوم -2 م بتوقيت جرينتش في اليوم 28 بعد الجرعة 2 كانت 38 1 (95 بالمائة CI 28 · 4) –51 1) وفي اليوم 28 بعد الجرعة 3 كان 49 7 (39 9-61 9 ؛ الشكل 2 ؛ الجدول 2).

كانت المعدلات المعدلة وراثيًا للأجسام المضادة المعادلة من خط الأساس إلى 28 يومًا بعد الجرعة الثالثة 22.9 (95 بالمائة CI 17 · 8–29 · 4) للمجموعة 1 أ -14 د {{1 {16}}} م و 24 · 8 (19 · 9-31 · 0) للمجموعة 2 أ -28 يوم -2 م (الجدول 2). كانت معدلات الإيجابية المصلية في جميع مجموعات التطعيم في المجموعات 1 أ -14 يوم -2 م و 2 أ -28 يوم -2 م أعلى من 95 بالمائة في 28 يومًا بعد ثلاث جرعات (الجدول 2). تُظهر نتائج تحليل المثابرة المناعية من المجموعة 1 أ -14 د -2 م والفوج 2 أ -28 د -2 م أنه بحلول 6 أشهر بعد الجرعة الثالثة ، كان توقيت جرينتش تقريبًا 10 وظلت الإيجابية المصلية أعلى من 50 في المائة (الملحق 4 ص 16-17). توقيت غرينتش في المجموعة 1 أ -14 ي -2 م في اليوم 28 (ص =0 · 0053) وفي الشهر السادس (ص =0 · 039) بعد الجرعة الثالثة كانت أعلى بكثير في المجموعة 6 ميكروغرام مقارنة بالمجموعة 3 ميكروغرام ، بينما لم يكن هناك فرق كبير بين الجرعتين في أي نقطة زمنية في المجموعة 2 أ -28 د -2 م (الملحق 4 ص 16-17).

بغض النظر عن الفترة الفاصلة بين الجرعتين الأوليين ، انخفض عيار الجسم المضاد المعادل إلى ما دون الحد الإيجابي المصل بمقدار 6 أشهر بعد الجرعة الثانية (GMT 3 · 9 [95 بالمائة CI 3 · 1-5 · 0] في المجموعة 1 ب -14 ي -8 م و 6 · 8 [5 · 2-8 · 8] في المجموعة النموذجية 2 ب -28 يوم -8 م ؛ الشكل 2). في مجموعة تحليل المثابرة المناعية ، في الشهر السادس بعد الجرعة الثانية ، عشرة (17 بالمائة) من 59 مشاركًا في المجموعة 1 ب -14 د -8 م و 19 (35 بالمائة) من 54 مشاركًا في المجموعة 2 ب -28 د -8 م كانت إيجابية مصلية (الملحق 4 ص 18 - 19).

في التحليلات اللاحقة ، بعد إعطاء جرعة معززة بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية ، زاد توقيت جرينتش إلى 137 · 9 (95 بالمائة CI 99 · 9–190 · 4) في المجموعة 1 ب -14 د {{11} } م بعد 14 يومًا ، وإلى 143 · 1 (110 · 8–184 · 7) في المجموعة 2 ب -28 يوم -8 بعد 28 يومًا (الشكل 2). كانت تركيزات الجسم المضاد المحايدة بعد 14 يومًا من الجرعة 3 أعلى بخمسة أضعاف تقريبًا من تركيزات الجسم المضاد المعادلة في اليوم 28 بعد الجرعة الثانية في المجموعة 1 ب -14 يوم -8 م (من توقيت غرينيتش من 27 إلى 4 إلى 137 · 9 في المجموعة 3 ميكروغرام ومن الساعة 30-4 إلى 175 · 1 في المجموعة 6 ميكروغرام) ، وفي المجموعة 2 ب -28 يوم -8 م ، معادلة عيار الجسم المضاد بعد 28 يومًا من كانت الجرعة الثالثة أعلى بثلاث مرات تقريبًا من عيار الجسم المضاد المعادل بعد 28 يومًا من الجرعة الثانية (من توقيت جرينتش من 45 9 إلى 143 1 في مجموعة 3 ميكروغرام ؛ الجدول 2 ، الشكل 2). كانت الإيجابية المصلية في اليوم 14 بعد الجرعة الثالثة في المجموعة 1 ب -14 يوم -8 م وفي اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة في المجموعة 2 ب -28 يوم -8 م 100٪ في كلا الجرعتين (الجدول 2). كانت المعدلات المعدلة وراثيًا من قبل الجرعة المنشطة إلى ما بعد 35 · 1 (95 بالمائة CI 24 · 3–50 · 7) في المجموعة 1 ب -14 د -8 م و 21 · 2 (15 · 3–29 · 2) في المجموعة النموذجية 2 ب -28 ي -8 م (الجدول 2).

في نماذج GLMM ، انخفض عيار التعادل مع تقدم العمر (الملحق 4 ص 21). كانت الاستجابات المناعية الناتجة عن جرعات 6 ميكروغرام أفضل من تلك الناتجة عن 3 جرعات ميكروغرام ، ورفعت جرعة ثالثة مستويات الأجسام المضادة بشكل ملحوظ مقارنة بـ 28 يومًا بعد الجرعة 2. التطعيم في الجدول الزمني المستخدم في المجموعة 2 ب -28 د {{8 }} م أنتج أفضل مناعة (الملحق 4 ص 21). في تحليل المثابرة المناعية للفوج 3-28 يوم -8 م ، في المجموعة 3 ميكروغرام ، انخفض عيار الأجسام المضادة المعادلة إلى ما دون الحد الإيجابي المصل عند 6 أشهر بعد الجرعة الثانية (من 40-8 [95) النسبة المئوية CI 33 · 8-49 · 3] في اليوم 28 بعد الجرعة 2 إلى 3 · 4 [2 · 9-4 · 1]) ، وكان 17 (18 بالمائة) من 98 مشاركًا إيجابيين (الملحق 4 ، ص 20).

زادت جرعة التعزيز التي تم إعطاؤها بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية توقيت جرينتش إلى 158.5 (95 بالمائة CI 96 · 9-259 · 2) 28 يومًا بعد الجرعة المنشطة (الشكل 3 ، الجدول 2). كان GMI من قبل إلى بعد جرعة التعزيز 39.7 (95 بالمائة CI 23 · 6-66 · 6 ؛ الجدول 2). بتوقيت جرينتش في اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة كانت الأعلى في المجموعة 6 ميكروغرام (ص<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">

كان التفاعل الأكثر شيوعًا هو الألم في موقع الحقن (الجدول 3 ؛ الملحق 4 ص 22-28). إذا أخذنا المجموعة 3 ميكروغرام كمثال ، فإن حالات التفاعلات الضائرة في غضون 28 يومًا بعد الجرعة الثالثة في نظم الجرعات الثلاث الأولية كانت خمسة (9 بالمائة) من 55 مشاركًا في المجموعة 1 أ -14 د -2 م وثلاثة (6 بالمائة) من 54 مشاركًا في المجموعة النموذجية 2 أ -28 د -2 مليون ؛ ليس أعلى من حدوث التفاعلات الضائرة في غضون 28 يومًا بعد كل جرعة سابقة (الجدول 3 ؛ الملحق 4 ص 22-23 ، 25-26). كان معدل حدوث أي تفاعل ضار في غضون 28 يومًا بعد الجرعة المنشطة (3 ميكروغرام) عشرة (18 بالمائة) من 55 مشاركًا في المجموعة 1 ب -14 د -8 م ، ثمانية (15 بالمائة) من 52 في المجموعة النموذجية 2 ب -28 يوم -8 م وخمسة (6 بالمائة) من 90 في مجموعة 3-28 يوم -8 م (الجدول 3 ؛ الملحق 4 ص 24 ، 27–28 ).

تم الإبلاغ عن أحداث سلبية خطيرة في واحد (2 بالمائة) من 60 مشاركًا في المجموعة 3 ميكروغرام واثنين (3 بالمائة) من 60 مشاركًا في المجموعة 6 ميكروغرام في المجموعة 1 أ -14 يوم -2 م ، في اثنان (3 في المائة) من 60 مشاركًا في المجموعة 3 ميكروغرام واثنان (3 في المائة) من 60 في المجموعة 6 ميكروغرام في المجموعة 1 ب -14 يوم -8 م ، وليس هناك مشارك في 30 ميكروغرام مجموعة وواحد (2 في المائة) من 60 في المجموعة 6 ميكروغرام في كل مجموعة 2 أ -28 د -2 م و 2 ب -28 د -8 م (الملحق 4 ، ص 29 –30). لم يبلغ أي مشارك في مجموعة الدواء الوهمي عن حدث ضار خطير. من بداية التحصين إلى 28 يومًا بعد الجرعة 3 في مجموعة 3-28 يوم -8 م ، عشرة (10 بالمائة) من 100 مشارك في مجموعة 1-5 ميكروغرام ، خمسة (5 بالمائة) من 101 بوصة كان لدى المجموعة 3 ميكروغرام ، وسبعة (7 في المائة) من 99 في مجموعة 6 ميكروغرام ، واثنان (4 في المائة) من 49 في مجموعة الدواء الوهمي ، أحداث سلبية خطيرة غير مميتة (الملحق 4 ، ص 30-31). لم يعتبر المحققون أي حدث ضار خطير في أي من التجربتين مرتبطًا بالتلقيح ، ولم يتم استيفاء أي قواعد محددة مسبقًا لإيقاف التجارب.

مكمل cistanche يحسن المناعة

مناقشة

أظهرت دراستنا أن استجابة الجسم المضاد المعادلة الأولية من جرعتين من CoronaVac انخفضت إلى ما يقرب من أو أقل من الحد الأدنى للإيجابية المصلية بعد 6 أشهر. أدت الجرعة الثالثة من CoronaVac (3 ميكروغرام) بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية إلى زيادة قوية في المناعة ، مع زيادة تحييد توقيت جرينتش إلى 140 تقريبًا بين البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-59 عامًا و 159 بين البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وأكبر 14-28 عامًا بعد أيام من الجرعة المنشطة.

تتوافق هذه الزيادات مع ما يقرب من ثلاثة أضعاف إلى خمسة أضعاف الزيادات في تحييد عيار الأجسام المضادة مقارنة بالعيار بعد 28 يومًا من الجرعة الثانية. كانت الإيجابية المصلية بعد 28 يومًا من الجرعة الثالثة في عمر 8 أشهر 98-100 بالمائة بغض النظر عن الفئة العمرية. على النقيض من ذلك ، يتم إعطاء جرعة ثالثة بعد شهرين من الجرعة الثانية التي تسبب عيارًا أقل بكثير من الأجسام المضادة المعادلة. كان رد الفعل للجرعة الثالثة لا يمكن تمييزه عن تفاعل الجرعتين السابقتين ، بغض النظر عن الفئة العمرية. لوحظ انخفاض مع مرور الوقت في الأجسام المضادة المُعطلة التي يسببها اللقاح ضد أسلاف السارس -2 مع لقاحات COVID -19 الأخرى ولكن بحجم أقل بكثير.

على سبيل المثال ، بعد التطعيم بلقاح mRNA -1273 من Moderna ، تراجعت الأجسام المضادة لكنها ظلت قابلة للاكتشاف بين جميع المشاركين في اليومين 90 و 180 بعد جرعة ثانية. يمكن اكتشاف الخلايا البائية في معظم المرضى المصابين بـ COVID -19 وفي الأشخاص الذين هم ساذجون لـ SARS-CoV -2 بعد تلقي جرعتين من لقاحات COVID -19 .27،28 هذه الدراسة هي الأولى لتوضيح أن استجابة الجسم المضاد بوساطة الجرعة الثالثة من CoronaVac المعطاة بعد شهرين من الجرعة الثانية انتعشت بشكل معتدل فقط وانحطت إلى قرب عتبة المصل بعد 6 أشهر.

ربما تكون هذه الملاحظة لأن الفترة الفاصلة بين الجرعتين كانت قصيرة وخلايا الذاكرة ب كانت غير ناضجة. ومع ذلك ، يبدو أن الجرعة الثالثة من CoronaVac التي تم إعطاؤها بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية تزيد بشكل فعال من فاعلية واتساع والمدة المحتملة للاستجابات المضادة للسارس {2}}. 29 مقارنة بتركيبة 3 ميكروغرام من CoronaVac ، والتي تمت الموافقة على الاستخدام ، وأنتجت تركيبة 1-5 ميكروغرام عيار جسم مضاد معادل مماثل بحلول اليوم 28 بعد الجرعة الثالثة للبالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عامًا وما فوق. ما إذا كانت الصيغة 1-5 ميكروغرام يمكن أن تكون بمثابة جرعة معززة تحتاج إلى مزيد من الدراسة بسبب صغر حجم العينة في تحليل هذه الجرعة (28 مشاركًا).

تم الإبلاغ عن ارتداد كبير في تركيز الجسم المضاد الناجم عن الجرعات المعززة المتماثلة للقاحات الأخرى. زاد التتر المحايد ضد السارس - CoV الأسلاف -2 بمقدار أربعة أضعاف تقريبًا بعد جرعة معززة متجانسة مقارنة بالتر بعد السلسلة الأولية مع BNT162b2،10 mRNA -1273 و 11 و NVX-CoV2373،12 بفواصل زمنية طويلة مماثلة (6-8 أشهر) بين جرعة التعزيز والتحصين الأولي.

لوحظ زيادة تسعة أضعاف في الجسم المضاد المرتبط بالبروتين المرتفع بعد 6- شهر جرعة معززة متجانسة من Ad26.COV 2- S.30 يبدو أن أنظمة التعزيز الأولية غير المتجانسة تحفز مستويات أعلى من الاستجابة المناعية من جرعات معززة متجانسة. أظهر التطعيم بلقاحات mRNA واللقاحات الموجه للفيروسات الغدية 31 ، 32 أو اللقاحات المعطلة واللقاحات الموجه للفيروسات الغدية ، استجابات مناعية قصيرة الأجل قوية وتفاعلية محتمل.

وجد Wanlapakorn وزملاؤه (34) أن متلقي لقاح CoronaVac و AZD1222 لديهم نشاط أكبر للأجسام المضادة المعادلة ضد الفيروس الأصلي من النوع البري ومتغير بيتا (B.1.351) المثير للقلق من متلقي جرعتين من CoronaVac أو AZD1222 ، مما يشير إلى أن التحصين غير المتجانسة قد تعتبر بديلاً للتعزيز المتماثل لبرامج التمنيع. تظل الفعالية طويلة المدى للتعزيز بدون تقييم بسبب حداثة الجرعات المعززة من لقاح COVID -19.

SARS-CoV -2 يستمر في التطور وإنتاج متغيرات ، من بينها متغير دلتا أصبح سائدًا .9 على الرغم من أننا لم نجري اختبار تحييد في المختبر ضد المتغيرات الناشئة المثيرة للقلق ، يُعتقد أن عيار الأجسام المضادة عالية التحييد ضد سلالة الأسلاف لتكون مهمًا للحماية من المتغيرات الجديدة المنتشرة لـ SARS-CoV -2 والتي من المحتمل أن تؤدي إلى الهروب المناعي. 35 أفادت العديد من الدراسات عن التتر المعادل في المختبر ضد المتغيرات لـ CoronaVac ، لكن النتائج اختلفت بشكل كبير. حدد فاكاراثيت وزملاؤه ، باستخدام اختبار تحييد دقيق للفيروسات الحية ، 22- أضعاف و 32- انخفاض أضعاف في تحييد الأجسام المضادة ضد متغيرات بيتا ودلتا ، على التوالي ، مقارنةً بمرض السارس السلفي {11}} .36 أبلغ وانج وزملاؤه عن انخفاض بمقدار ثلاثة أضعاف في عيار الجسم المضاد المعادل مقابل متغير بيتا ، باستخدام اختبار تحييد الفيروس الكاذب. 37 ذكرت دراسة أخرى 5 · 7- أضعاف و 4 · {18}} أضعاف و 3 · 7- أضعاف التخفيضات في معادلة عيار الأجسام المضادة مقابل متغيرات بيتا وجاما (P.1) ودلتا ، على التوالي .29

وتجدر الإشارة إلى أنه من الصعب مقارنة هذه التقديرات بشكل مباشر بسبب الاختلافات في تصميم الدراسة والأساليب المختبرية .38 يعد تحديد قدرة تحييد CoronaVac على المتغيرات الناشئة وتقييم مستوى الحماية في المجموعات المعرضة للخطر مثل الأفراد الذين يعانون من كبت المناعة أو كبار السن من الأبحاث المهمة. المساعي. لوحظ انخفاض فعالية لقاحات mRNA ضد عدوى فيروس SARS-CoV -2 مع المتغيرات المنتشرة في دراسات العالم الحقيقي في الولايات المتحدة الأمريكية ، ولكن الفعالية ضد الاستشفاء استمرت .39،40

أظهرت جرعتان من CoronaVac فعالية جيدة في بيئة ذات متغيرات ألفا وغاما متداولة في تشيلي: كان اللقاح فعالًا بنسبة 66 بالمائة ضد COVID -19 وحوالي 90 بالمائة فعال ضد النتائج الشديدة .19 حالة اختبار سلبية- أظهرت دراسة شواهد أُجريت في البرازيل أن فعالية اللقاح المعدلة ضد دخول المستشفى كانت أعلى من 55 في المائة لدى كبار السن خلال فترة انتشار واسع لمتغير جاما. أظهر أن اللقاحات المعطلة كانت فعالة بنسبة 70 · 2 في المائة ضد المرض ذي الشدة المتوسطة أو الأسوأ ، ويمكن أن تقلل من خطر التقدم إلى المرض الشديد بنسبة 88 في المائة. دراسات. أظهرت نتائج الحماية المؤقتة من برامج التعزيز في إسرائيل أن الجرعات المعززة قللت بشكل فعال من العدوى الاختراقية ، بما في ذلك الاختراقات في متغير دلتا.

بالنظر إلى الحماية المستدامة للتحصين الأولي بلقاحات COVID -19 ضد النتائج الوخيمة 42 والمساواة في نشر اللقاح ، تعطي منظمة الصحة العالمية حاليًا الأولوية لإكمال التحصين الأولي على إستراتيجيات الجرعة المعززة لحماية المزيد من الأشخاص من COVID -19 بسبب النقص العالمي في توفير لقاحات COVID -19 ، على الرغم من أن المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها قد أصدرت توصيات معززة لفئات سكانية معينة. 44 أثناء التجارب ، تم إخفاء المشاركين في دراسة مهمة المجموعة ، ويمكن تطعيم المشاركين في مجموعات العلاج الوهمي على الفور بعد الانتهاء من المرحلة الثانية من التجربة للبالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 59 عامًا واستكمال المتابعة لمدة 28 يومًا بعد الجرعة المنشطة للبالغين الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا فما فوق. منذ أن تم الحفاظ على التدخلات غير الدوائية الصارمة حتى الآن في جميع أنحاء البر الرئيسي للصين ، كان خطر الإصابة منخفضًا للغاية بالنسبة للمشاركين في مجموعة الدواء الوهمي.

تمت الموافقة على صيانة مجموعات الدواء الوهمي حتى نهاية التجربة من قبل لجنة الأخلاقيات في جيانغسو (JSJK 2020- A021–02) ولجنة الأخلاقيات في Hebei CDC (IRB2020–006). دراستنا لديها العديد من القيود. أولاً ، قد يكون إنشاء ذاكرة مناعية خاصة بفيروس SARS-CoV -2 ، بالإضافة إلى تحفيز الأجسام المضادة المعمرة ، أمرًا مهمًا لنجاح لقاح COVID -19. على سبيل المثال ، قد تساهم مناعة الخلايا التائية الناتجة عن اللقاحات المعطلة في الحماية .45،46 ومع ذلك ، لم يتم تقييم استجابات الخلايا التائية واختبارات التحييد في المختبر ضد المتغيرات الناشئة في دراستنا ، وهذه تحتاج إلى مزيد من الاستكشاف.

ثانيًا ، نقوم بالإبلاغ عن نتائج التحليلات المؤقتة ، والمتابعة طويلة الأجل جارية لتحديد مدة مرضية للمناعة التي تسببها جرعة التعزيز وتقييم السلامة على المدى الطويل. ثالثًا ، لم يتم تقييم السكان الأكثر تعرضًا لخطر الإصابة بالتهاب المناعة (أي البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 80 عامًا وما فوق) في هذه الدراسة. ستكون هناك حاجة لدراسات أكبر متعددة المراكز لتقييم النتائج الأولية بين مجموعات سكانية فرعية كانت دراستنا لها نسب صغيرة نسبيًا. رابعًا ، على الرغم من أن الأجسام المضادة المعادلة مرتبطة بالحماية ، فإن الحماية الفعلية من الإصابة بالمتغيرات الحالية والناشئة ستحتاج إلى المراقبة من خلال دراسات المراقبة الواقعية. من المهم إجراء مزيد من البحوث لتحديد علاقات الحماية ولتحديد ما إذا كانت اللقاحات المختلفة لها ارتباطات مختلفة. في الختام ، وجدت دراستنا أن جدول جرعتين من CoronaVac ولّد ذاكرة مناعية جيدة.

على الرغم من أن عيار الأجسام المضادة المعادلة انخفض إلى ما يقرب من أو أقل من الحد الأدنى للإيجابية المصلية بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية ، فإن الجرعة الثالثة التي تم إعطاؤها بعد 8 أشهر من الجرعة الثانية كانت فعالة للغاية في استدعاء استجابة مناعية محددة لـ SARS-CoV -2- ، مما أدى إلى إلى انتعاش كبير في مستويات الأجسام المضادة. تشير دراستنا إلى أن جرعة معززة متجانسة قد توفر مناعة تدوم طويلاً ومستويات حماية أعلى من جدول الجرعتين ، ولكن هناك حاجة إلى دراسة إضافية لمراقبة قدرة المعادلة وفعاليتها ضد المتغيرات.

المساهمون

صممت GZ و QW و HP و ML و JY و YZ و FZ و HY و WY الدراسة وساهمت في جمع البيانات وتحليل البيانات وتفسير البيانات وكتابة المخطوطة. تحققت GZ و QW و HP و ML من البيانات. جمعت ZW و KC و LeW و BH البيانات ونقحت المخطوطة. قام DJ و LiW بإجراء فحوصات المختبر ومراجعة المخطوطة. قامت XD و WZ و WL بتحليل البيانات وتنقيح المخطوطة. كان لجميع المؤلفين حق الوصول الكامل إلى جميع البيانات (بما في ذلك التقارير والجداول الإحصائية) في الدراسة ويتحملون المسؤولية عن سلامة البيانات ودقة تحليل البيانات. يتحمل جميع المؤلفين المسؤولية النهائية عن قرار تقديم المخطوطة للنشر.

إعلان المصالح

تلقت HY تمويلًا بحثيًا من Sanofi Pasteur و GlaxoSmithKline و Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company و Shanghai Roche Pharmaceutical Company ؛ لا يرتبط أي تمويل من هذا البحث بتطوير لقاحات COVID -19. GZ و LeW و WY موظفون في Sinovac Biotech و LiW و DJ هم موظفون في Sinovac Life Sciences. يعلن جميع المؤلفين الآخرين عدم وجود مصالح متنافسة.

شكر وتقدير

تم دعم الدراسة بمنح من البرنامج الوطني للبحث والتطوير (2020YFC0849600) ، وبرنامج بكين للعلوم والتكنولوجيا (Z201100005420023) ، والبرنامج الرئيسي للمؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (82130093). نشكر الدكتور لانس روديوالد من المركز الصيني لمكافحة الأمراض والوقاية منها على تعليقاته وتحريره باللغة الإنجليزية