arلغة
الصفحة الرئيسية / معرفة / المحتوى

معرفة

تأثير شيخوخة الخلايا الجذعية الوسيطة على الالتهاب

Apr 27, 2023

متوسط ​​العمر المتوقعزاد بشكل كبير في جميع أنحاء العالم خلال العقود القليلة الماضية ، والبقاء بصحة أفضل لفترة أطول ، بدونمرض مزمن، أصبحت قضية مهمة.على الرغم من أن فهم الشيخوخة يمثل تحديًا كبيرًا ، إلا أننافهم الآليات الكامنة وراءتنكس وظائف الخلايا والأنسجة مع تقدم العمرومساهمتها فيتقدم المرض المزمن بشكل كبير خلال العقد الماضي.نظرًا لأن نظام المناعة لدينا يتغير مع تقدم العمر ،تنشيط غير طبيعيمن الخلايا المناعيةيؤدي إليخلل فطري وقابل للتكيفحصانةويطور جهازية مستمرة وخفيفةاشتعال. مع فريدة من نوعهاعلاجيملكيات، مثلتعديل المناعةوتجديد الأنسجة, تم اعتبار الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) على أنها أمصدر واعد لعلاج أمراض المناعة الذاتيةأو كاعلاج مضاد للشيخوخة. على الرغم من وجود دليل مباشر على دور MSCفي الالتهاب لم يتم دراسته بدقة ،الميزات الواردة في MSCs الشيخوخة أوعملية الشيخوخةMSCsوترتبط معاشتعال؛ المتخصصة مدفوعة MSCانحراف تكون الدم نحو النسب النخاعي أوتكوين الورم ،إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وإضعاف خصائصها النمطيةعلىالبلاعم الاستقطابنشوئها، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في تطور الالتهاب.تستكشف هذه المراجعة دور الخلايا الجذعية السرطانية الشائخة باعتبارهامنظم مهم لظهور الالتهاب وتطورهوكهدف فعال لاستراتيجيات مكافحة الشيخوخة. [BMBتقارير 2020 ؛ 53 (2): 65-73]

cistanche anti-aging research

انقر هنا لمعرفة المزيد من المعلومات حول Cistanche لعلاج مكافحة الشيخوخة

مقدمة

ارتفع متوسط ​​العمر المتوقع بشكل مطرد لما يقرب من 200 عام ، ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض معدل الوفيات المبكرة والمتوسطة. علاوة على ذلك ، أدى الانخفاض في معدل الوفيات في أواخر العمر في السنوات الأخيرة إلى زيادة مستمرة في متوسط ​​العمر المتوقع. في الواقع ، سيزداد متوسط ​​العمر المتوقع في جميع أنحاء العالم مع احتمال لا يقل عن 65 في المائة للنساء و 85 في المائة للرجال بحلول عام 2030 ، وسيصل إلى أكثر من 90 عامًا خاصة في كوريا ، مع احتمال 57 في المائة (للنساء) (1). مع تقدم المجتمع في السن ، تزداد الأعباء الاجتماعية وتكاليف دعم طول العمر الفردي ، مثل الرعاية الصحية والطبية. للتعامل مع نفقات الصحة العامة والمتطلبات الاجتماعية بشكل أكثر كفاءة واقتصاديًا ، هناك حاجة ماسة إلى فهم شامل ومتعمق لعملية الشيخوخة وعلم وظائف الأعضاء في القديم.
نظرًا لأن الجهاز المناعي ربما يسجل جميع التجارب والمحفزات المناعية التي تعرض لها ، فإن نظام المناعة لدينا يظهر تغيرات بارزة أثناء عملية الشيخوخة (2).
غالبًا ما يُطلق على "نظام المناعة المتقدم في السن" اسم "علم المناعة ، وهو يشير إلى كل من التغيرات المناعية الفطرية والتكيفية. يعتبر مناعة أن يكون لها سريري
أهمية ، لأنه قد يكون أصل أمراض كبار السن ، مثل الالتهابات ، والسرطان ، واضطرابات المناعة الذاتية ، والأمراض الالتهابية المزمنة (3). ارتبطت الشيخوخة بالتغيرات في نظام المكونة للدم ، بما في ذلك تناقص إعادة التكاثر على المدى الطويل وتكوين الدم المتحيز للنسب للخلايا المناعية (4 ، 5) ، مما يؤدي لاحقًا إلى ضعف دفاع المناعة ضد العدوى المختلفة (3) والتفعيل التلقائي للالتهابات (6) ). أفادت العديد من الدراسات أن الحالة الالتهابية المزمنة المرتبطة بالعمر ستكون مسؤولة عن الأمراض التنكسية الضارة ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (7) ، وتصلب الشرايين (8) ، ومرض التنكس العصبي (9). وصف فرانشيسكي وزملاؤه استمرار الحالة الالتهابية المزمنة منخفضة الدرجة بـ "الالتهاب" وقد بحثوا بشكل مكثف في هذه الظاهرة متعددة الاتجاهات منذ عام 2000 (10). على مدى عقدين من الزمن ،تم تطوير دراسة الالتهاب على نطاق واسع من خلال جهود الباحثين في مختلف المجالات ، بما في ذلك علم الأحياء الدقيقة وعلم الغدد الصماء ، وبرزت باعتبارها مجالًا مهمًامفهوم لتوفير إعادة تقييم ديناميكي للتغيرات المناعية مع تقدم العمر (11 ، 12).
من بين العلاجات الخلوية الناشئة أو العلاجات المضادة للشيخوخة ، جذب العلاج بالخلايا الجذعية اللحمية / اللحمية (MSC) الانتباه بسبب الخصائص الفريدة للخلايا ، والجذعية ،

والقدرة على تعديل المناعة. تعتبر الخلايا الجذعية السرطانية `` مصدرًا أكثر أمانًا '' للعلاج بالخلايا مع الحد الأدنى من مخاطر تشكل الخلايا الجذعية المزروعة أورامًا وتصبح سرطانية ، ومع ذلك ، فهي تتمتع بقدرة محدودة على التجديد الذاتي مماثلة للخلايا الجذعية البالغة الأخرى. شيخوخة الخلايا الجذعية السرطانية يؤدي إلىالانخفاض المرتبط بالعمرفي عددهم ووظائفهم بما في ذلك التمايز متعدد السلالات ، والتوجيه ، والتعديل المناعي ، والتئام الجروح (13).


لإنجاز علاج ناجح لمكافحة الشيخوخة ، من المهم معرفة ما إذا كانت الفعالية العلاجية للخلايا الجذعية الوسيطة يمكن أن تتأثر بالاختلالات المرتبطة بعملية الشيخوخة. أظهرت مجموعتنا وآخرون القدرة العلاجية الضعيفة نسبيًا للخلايا الجذعية المسنة في نماذج حيوانية مثل التهاب القولون أو الجروح المزمنة (14 ، 15). ومع ذلك ، فإن الدراسات الحالية حول الشيخوخة والعلاج بالخلايا الجذعية قد ركزت على شيخوخة الخلايا الجذعية في المختبر نفسها ، ما يسمى بـ "الشيخوخة التكاثرية" (16). لقد تم تسليط الضوء في السنوات الأخيرة على أن شيخوخة مكانة MSC تسبب استجابات التهابية عفوية وتتداخل مع تأثير علاج MSC (17). علاوة على ذلك ، على الرغم من أن دراسات الالتهاب تستهدف بشكل أساسي التنبؤ بقابلية المرض والعلاج الناجح لمكافحة الشيخوخة ، وكشف سر عملية الشيخوخة والخلل الوظيفي المرتبط بها ، لا يُعرف الكثير عن كيفية ارتباط الخلايا الجذعية السرطانية بسمات الالتهاب. في هذه المراجعة ، درسنا كيف أن شيخوخة الخلايا الجذعية السرطانية المقيمة في الجسم والبيئات الدقيقة ذات الصلة يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الالتهاب وإعاقة الإمكانات العلاجية للعلاجات الناشئة بما في ذلك زرع الخلايا الجذعية السرطانية الذاتية. لذلك ، سعينا إلى تلخيص النتائج السابقة واقتراح فرضيات محتملة حول تأثير MSCs على الالتهاب.



كيف تؤدي الخلايا الجذعية السرطانية الحادة إلى تفاقم الالتهاب؟

Senescent MSCs: مصدر آخر لـ DAMP

تطور كل من أجهزة المناعة الفطرية والتكيفية باستمرار لحماية أجسامنا من العوامل الضارة. يمكن تقسيم هذه الضغوطات التي تهدد الحياة إلى قسمين مختلفينالفئات حسب أصولها ؛ الخارجية والداخلية. الميكروبات ، بما في ذلك البكتيريا والفيروسات والفطريات والطفيليات ، وحتى المكونات التي أخذناها للحصول على الطاقة ، تنتمي إلى عوامل خارجيةالضغوطات. من ناحية أخرى ، فإن جميع أنواع المواد التي تم إنشاؤها بواسطة الأنسجة والخلايا أثناء دوران الخلايا والتمثيل الغذائي في الكائنات الحية ، بما في ذلك الحطام الخلوي ، والمستقلبات ، ومنتجاتالتحلل غير الكامل أو المعالجة غير الأنزيمية ، تسمى القمامة الجزيئية ، هي عوامل داخلية (2 ، 18). للتعامل مع القمامة الجزيئية والحفاظ على التوازن في الجسم ،تم تطوير العديد من الاستراتيجيات التكيفية ، مثل التعرف على PAMP أو MAMP (النمط الجزيئي المرتبط بالميكروبات) ، والتي يمكن أن تنشط مباشرة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) وسلسلة التهابات المصب. مع تقدم الأفراد في العمر ، تصبح الآلية الفسيولوجية متداعية ومختلة وظيفيًا ؛ كبار السن في وقت لاحقتصبح عرضة للعدوى مثل الفيروس المضخم للخلايا (CMV) أو فيروس نقص المناعة البشرية (23 ، 31). على النقيض من ذلك ، فإن زيادة متوسط ​​العمر في إنتاج DAMPs أويقال إن alarmins يمكن أن يغذي تطور الالتهاب.

ظهر علاج MSC كعلاج مضاد للشيخوخة بسبب وظيفته الفريدة من نوعها في تنظيم المناعة وقدرته على تجديد الأنسجة (32 ، 33). على وجه الخصوص ، يلعب إفراز الباراكرين للـ MSCs دورًا حاسمًا في الجدوى السريرية ، بما في ذلك العلاج المضاد للشيخوخة ، ومع هذه العوامل الإفرازية ، يمكن إعطاء الوسط المشروط (CM) للخلايا الجذعية الوسيطة إلىامراض عديدة. لا يحتوي MSC CM على السيتوكينات المضادة للالتهابات فحسب ، بل يحتوي أيضًا على حويصلات مغلفة من الأحماض والبروتينات النووية ، تسمى "exosomes" ، والتي لها تأثير علاجي على أمراض مختلفة ، بما في ذلك السرطان (34) واحتشاء عضلة القلب (35). علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات الحديثة أن الحطام من MSCs هو أحد المؤثرات التي يجب تنشيطهاالتعديل المناعي من خلال تنشيط نوع بديل من الضامة (36). ومع ذلك ، تتضاءل القدرات المختلفة للخلايا الجذعية الوسيطة تدريجياً أثناء الشيخوخة الخلوية. كما MSCsمع تقدم العمر ، تصبح الخلايا متضخمة وغير متجانسة في الشكل ، وتتراكم الحبيبات وشوائب الخلايا في السيتوبلازم ، ويتكون الحطام في وسط المزرعة (37).علاوة على ذلك ، تؤدي الشيخوخة إلى تقصير التيلومير ، واختلال وظائف آلية الحمض النووي ، مثل المثيلة أو أستلة هيستون ، وزيادة مستويات ROS وأكسيد النيتريك(لا) (38). كما هو موضح أعلاه ، فإن الحمل المستضدي ، مثل المواد المتعلقة بـ DAMP ، هو مساهم رئيسي في الالتهاب. يُفترض أن الخلايا الجذعية السرطانية المقيمة في جميع أنحاء أجسامنا تنفثالكثير من بقايا الخلايا المشابهة لتلك الموجودة في الخلايا المعتادة الأخرى ، والمنتجات المشتقة من الخلايا الجذعية السرطانية تنشط الاستجابة المناعية الفطرية من خلال تنشيط مستقبلات الخلايا المناعية الفطرية ،مثل TLRs و NLRs ومستقبلات المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن (RAGE) (39-41). وفقًا لذلك ، فإن الخلايا الجذعية السرطانية المسنة ستؤدي إلى تفاقم بدء الالتهاب وتطورهإنتاج فضلات خلوية زائدة في جميع أنحاء الجسم.

cistanche anti-aging research

من المعروف أن الخلايا الجذعية السرطانية تولد كميات أكبر من الحويصلات خارج الخلية (EVs) ، بما في ذلك الحويصلات المجهرية (MVs ؛ 0. 1-1 ملم في القطر) والإكسوسومات (قطر 40-100 نانومتر) ، وهيوسطاء مهمون للاتصالات بين الخلايا ، مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى (42). تعكس MVs المشتقة من أسطح الخلايا خصائص الخلايا الأبوية وتشارك في الخلاياعلم وظائف الأعضاء مع الخلايا المجاورة والخلايا الأبوية الخاصة بها عن طريق الانتشار حول البيئة المكروية المجاورة. تسليط MVs من علامات MSCs السريعة CD29 ، CD44 ، CD73 ، CD90 ،و CD105 ، على النحو المعبر عنه على سطح خلية MSC (43) والمساهمة في تجديد الأنسجة ، والتعديل المناعي ، ودعم المكونة للدم ، والتي من المعروف أنها فريدة من نوعهاالوظائف البيولوجية للخلايا الجذعية السرطانية. الأهم من ذلك ، كما هو موضح في شيخوخة MSC ، أن MVs المتساقطة من MSCs الشيخوخة تخضع لعدة تغييرات نمطية ، مثل عدد الإفرازاتزادت MVs من MSCs المسنين بشكل كبير بينما انخفض متوسط ​​الحجم (44). علاوة على ذلك ، زاد إطلاق MVs أو exosomes في الورم الليفي البشري الشائخالخلايا البطانية (45) والخلايا البطانية (46). قد يؤدي الإجهاد الخلوي ، مثل تآكل التيلومير أو تلف الحمض النووي الناجم عن الشيخوخة أو المرض ، إلى زيادة معتمدة 53- في التكوين الحيوي لـام في (45). يبدو أن زيادة MV في الخلايا البطانية الشائخة يتم توسطها بواسطة نشاط Rho kinase حيث أن العلاج باستخدام fasudil (مثبط Rho kinase) يمنع تكوين MV (46). على غرار المنتجات الخلوية كما هو موضح أعلاه ، يبدو أن إفراز MVs في الخلايا الجذعية السرطانية المسنة يسهل التحفيز المتكرر لمستقبلات الخلايا المناعية الفطرية. وفقًا للورقة التي تستخدم تحليلات mult-omics ، تمت زيادة تفاعلات DAMP مثل S100A6 و S100A11 و HSPs بشكل ملحوظ في MSCs القديمة (47). علاوة على ذلك ، يمكن أن تكون miRNAs من العوامل الحاسمة التي تتوسط استجابة DAMP (48). التعبير عن miR -146 a (49) ، المعروف أن له دورًا مهمًا في تحفيز الاستجابة المسببة للالتهابات المرتبطة بالعمر ، يزيد بشكل كبير في MVs الشيخوخة. أخيرًا ، يؤدي العلاج باستخدام MVs القديم إلى MSCs العادي إلى انخفاض في الجينات المكونة للعظم ، بما في ذلك ALP و RUNX2 و OCN ، وإمكانية تكوين العظام ، وبالتالي يؤدي إلى تكوين عظام فقيرة في مكانة نخاع العظم (BM) (44). قد يكون الموقف مشابهًا للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) من الأفراد المسنين ، حيث يوجد عدد كبير من HSCs في البشر المسنين أو الفئران مقارنة بنظرائهم الصغار ، ولكن أظهروا ضعفًا وظيفيًا (50 ، 51).


الذين تتراوح أعمارهم بين الخلايا الجذعية السرطانية تفرز كمية قوية من المؤيدة للالتهاباتالسيتوكينات

يلعب الالتهاب دورًا مهمًا في حماية أجسامنا من العدوى المختلفة مدى الحياة ، ولكنه قد يصبح ضارًا في أواخر فترة الحياة. يجند كميات كبيرةمن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في عملية الالتهاب (52). تقدم الخلايا الشائخة عمومًا خاصية مميزة لإفراز كميات هائلة من السيتوكينات والكيموكيناتيسمى SASP ، والذي يفسد العمليات الخلوية التي لا غنى عنها ، مثل التكاثر ، والهجرة ، والتمايز ، وإعادة تشكيل الأنسجة ، وبالتالي يؤدي إلى ظهور قاتلالأمراض التنكسية بما في ذلك السرطانات (53). في سياق مشابه ، تطلق الخلايا الجذعية السرطانية المسننة إفرازات مفرطة ، بما في ذلك IL -6 و IL -8 و interferon-gamma (IFN-) و monocyte chemoattractant protein (MCP) -1 و metalloproteinases (MMP2 ، TIMP2). تؤدي الاستجابة الالتهابية الجهازية التي تسببها هذه الجزيئات الإفرازية إلى تقليل وظيفة تعديل المناعة في الخلايا الجذعية السرطانية وتعزز تطور السرطان (54 ، 55). كما ناقشنا بالفعل ، تلعب العضيات تحت الخلوية المفرزة ، مثل exosomes أو MVs ، دورًا مهمًا في إفراز SASP في MSCs (43). أثناء الشيخوخة ، تُظهر الخلايا الجذعية السرطانية زيادة مستمرة في تنشيط إشارات TLR ، والتي تتوسط الإنتاج المفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (56). علاوة على ذلك ، قد تكون الزيادة المعتمدة على العمر في تكوين الشحوم مساهماً محتملاً لـ SASP من خلال تنشيط مستقبلات غاما 2 المنشط بالبيروكسيسوم وبروتين رابط محسن CCAAT / ، وتعمل الأنسجة الدهنية كخزان للسيتوكينات (57 ، 58).

cistanche anti-aging research

من بين السيتوكينات ، كان السيتوكين متعدد الاتجاهات ، IL -6 ، في مركز مرحلة مجال أبحاث الالتهاب منذ البداية. على الرغم من أن مستوى IL -6 في بلازما الشباب

يظل الأفراد منخفضين أو غير قابلين للاكتشاف ، ويزداد بشكل بارز مع تقدم الأفراد في العمر. حتى في مصل المعمرين الأصحاء ، يظهر IL -6 بشكل مثير للاهتمام مستوى أعلى منه لدى الشباب. يرتبط مستوى IL -6 المعزز في مصل كبار السن بإعاقة القدرة الجسدية والضعف الإدراكي وظهور السرطانات وتطور مرض الاضطرابات التنكسية العامة (52). لقد أثبتت مجموعة متزايدة من الأدلة أن الخلايا الجذعية السرطانية تفرز الإنترلوكين بقوة -6 مع تقدم العمر ، والذي ينتج عن تراكم الضرر الجيني والتنشيط بواسطة السيتوكينات الأخرى ، مثل TNF- و IFN- (59). تم الإبلاغ عن إفراز IL المنتظم -6 لتعزيز تكاثر الخلايا السرطانية وهجرةها (60) ، وتعطيل توازن الخلايا الجذعية السرطانية والخلايا المكونة للدم (HPCs) (61). علاوة على ذلك ، تعمل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات على تسريع إفرازات السيتوكينات الأخرى بواسطة الخلايا الجذعية السرطانية. من المعروف جيدًا أن التحضير باستخدام السيتوكينات ، تمثيليًا IFN- و TNF ، يحسن إنتاج سينثاز أكسيد النيتريك (NOS) أو PGE2 في MSCs (62). علاوة على ذلك ، ينظم G-CSF إفراز CXCL12 من BM-MSCs ويطلق HSCs للتعبئة (63).


المسنين MSCs تسهيل التحول في استقطاب البلاعم

الالتهاب ظاهرة تتمحور حول البلاعم (18). الخلايا الموجودة في الأنسجة والدورة الدموية هي المسؤولة عن الالتهابات المزمنة لدى كبار السن. علاوة على ذلك ، SASPتعدل العوامل قرارات مصير M1 / ​​M2 عن طريق تحويل خلايا M2 نحو M1 (64). على العكس من ذلك ، يمكن للخلايا الجذعية الوسيطة أن تمارس تأثيرات مفيدة على استقطاب البلاعم من M1 إلى M2 ، بحيثيمكن استخدام الخلايا لعلاج الاضطرابات المناعية المختلفة (65). بالنظر إلى أن الخلايا الجذعية السرطانية الشائخة تزيد من توليد الخلايا النخاعية وتنشيط المناعة الفطري ، فإن شيخوخة الخلايا الجذعية السرطانيةيؤثر أيضًا على استقطاب البلاعم (66). ومن المثير للاهتمام ، أن البلاعم المزروعة بالاشتراك مع الخلايا الجذعية السرطانية الصغيرة أظهرت علامات M2 ، Arg1 و IL -10 ، في حين أن الخلايا ذات الخلايا الجذعية السرطانية المسنةزيادة M 1- ذات الصلة TNF-. بالإضافة إلى ذلك ، زادت البلاعم المزروعة بشكل مشترك مع MSCs المسنين من القدرة على الهجرة ، وهي خاصية نموذجية لماكرو M1 المنشط كلاسيكيًا.العاثيات (67). كما هو موضح أعلاه ، غيرت MSCs القديمة ميزاتها لإنتاج محرضات أساسية لتمايز M1 ، بما في ذلك IFN- و IL -1 و DAMP ، وبالتالي تنشيط إشارة NF-B (54). وبالتالي ، فقدت MSCs في البيئة المكروية القديمة كفاءتها الفريدة في قمع M1.


يؤدي التهاب مكانة BM إلى تسريع تمايز خلايا الدم المنحرفة

تكون الدم هي عملية أساسية وطويلة الأمد ، وتنتج بلا توقف خلايا الدم الناضجة وتزيلها من أجل تكوين الخلايا المنتشرة والمقيمة في الجسمطوال حياة الفرد. تنشأ خلايا الدم ، بما في ذلك خلايا الدم الحمراء (كرات الدم الحمراء) ، والصفائح الدموية ، والخلايا النخاعية ، والخلايا الليمفاوية ، من مجموعة خلوية صغيرة وفريدة من نوعها تسمىHSCs و HPCs في BM. يتم تنظيم قرارات مصير الخلية ، مثل التجديد الذاتي ، والتمايز ، وموت الخلية ، بشكل آمن بواسطة كل من العوامل الداخلية والخارجية للخلية (68). ومن المثير للاهتمام،كشفت الدراسات الحديثة ، باستخدام زرع خلية واحدة وتقنية تتبع النسب ، أن تكون الدم في الخلايا الجذعية السرطانية المحددة و HPCs قد تم بشكل غير متجانس ، مما يشير إلى أن الخلايا لها أنواع فرعية وتفضيلات للتمييز في نوع معين من خلايا الدم ؛ فتيلة النسب (69 ، 70).

تشكل الدم المعطل وظيفيًا سمة مميزة لعملية الشيخوخة ، كما هو الحال مع قدرة التجديد الذاتي المنخفضة بشكل ملحوظ لـ HSCs (71). وتجدر الإشارة إلى أن التغيرات المكونة للدم مع تقدم العمر ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب ، والذي يشمل الاكتئاب في كل من الجهاز المناعي التكيفي والفطري ، والتعرض للعدوى ، والتطور التلقائي لأمراض المناعة الذاتية ، والأورام الخبيثة المكونة للدم (72).بالإضافة إلى ذلك ، يتأثر نمط تكوين الدم والتكوين اللاحق لخلايا الدم الناضجة في الدورة الدموية بشكل كبير بالتغيرات المرتبطة بالعمر. الأهم من ذلك كله ، أن الأدلة المتزايدة قد دعمت زيادة عدد الخلايا النخاعية ، لكن وظيفتها الفعلية معوقة (5). على سبيل المثال ، ينخفض ​​النشاط البلعمي للبلاعم حتى في وجود المحفزات ، وكثيرًا ما يتم اكتشاف انحراف غير منظم لنوع من البلاعم (كلاسيكي) مؤيد للالتهابات (73 ، 74). في سياق مشابه ، أظهر زرع HSCs المسن توسعًا نسيليًا متحيزًا نحو النسب النخاعي ، مما يشير إلى نمط تمايز HSC المستقل المرتبط بالعمر (75). ينخفض ​​عدد الخلايا البائية الساذجة ويقل أيضًا تنوع ذخيرة الخلية البائية ، المصاحب لتقارب الجسم المضاد المعوق وحتى إنتاج الجسم المضاد الذاتي (76). بالإضافة إلى ذلك ، تزداد نسبة الخلايا التائية CD4 و 8 T تدريجيًا مع تقدم العمر (77). مكانة HSC ، بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا البطانية ، تلعب دورًا مهمًا في استتباب HSCs من خلال الحفاظ على البيئة الدقيقة في BM (78). مع تقدم عملية الشيخوخة ، لا تستطيع الخلايا MSCs الحفاظ على قدراتها الوظيفية والتجديدية وفي بعض الأحيان تعزيز الالتهاب وتطور السرطان. كشفت الدراسات الحديثة أن تكون الدم غير الفعالة ناتجة عن الحديث المتبادل الشاذ بين الخلايا الجذعية السرطانية و MSCs الناجم عن التغيير الأولي في الخلايا الجذعية السرطانية وقد يؤدي إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) ، والتي تدعم تكوين الأورام المتخصصة في نظام المكونة للدم. من الواضح أن الشيخوخة الخلوية تساعد الخلايا الجذعية السرطانية على التمايز اللامركزي نحو الخلايا الشحمية (80 ، 81). يُقترح أن تكون الدهون المتحيزة في عمر BM يؤدي إلى تفاقم إعادة تكوين المكونة للدم ، وتكوين المصفوفة خارج الخلية ، وتكوين العظام ، وإصلاح الكسر اللاحق (82 ، 83). نظرًا لأن الخلايا الشحمية المتمايزة تقطع تكوين اللمفاويات (84) ، فقد يؤدي تكوين الشحوم المرتبط بالعمر إلى زيادة الميل نحو التمايز نحو النخاع النخاعي بدلاً من النسب اللمفاوي ، والذي يمكن أن يكون سببًا آخر للأورام الخبيثة المكونة للدم بما في ذلك MDS. يمكن دعم هذه الفرضية بشكل أكبر من خلال نتائج الدراسات السابقة التي أظهرت أن الخلايا الجذعية السرطانية الصغيرة التي تم زرعها نحو BM المسن أظهرت إعادة تسكين طويلة الأمد متحيزة للنخاع العظمي (85).

cistanche anti-aging research

الطفرات المرتبطة بالعمر تعيق وظيفة مكانة MSC

التمايز المنحرف لـ HSCs تجاه النسب النخاعي لدى الأفراد المسنين يتزامن مع العديد من الطفرات الجسدية المتكررة ، خاصة TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) ويرتبط بالتغيير في مثيلة الحمض النووي (86). بشكل ملحوظ ، يتم اكتشاف طفرة TET2 بشكل متكرر في المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم النخاعي ، ابيضاض الدم النخاعي (CMML) (∼50 بالمائة) ، النخاعي.الورم التكاثري (MPN) (13 بالمائة) ، MDS (25 بالمائة) ، وسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) (∼23 بالمائة) (87). تم الإبلاغ عن أن 2- hydroxyglutarate (2- HG) ، وهو مركب oncometabolite ينتجهإنزيم نازعة هيدروجين الأيزوسترات الطافر (IDH) 1 و 2 ، يعطل إنزيم TET2 بشكل تحفيزي ، وتوجد الطفرة أيضًا في AML (∼20 بالمائة) ، والأورام الدبقية (60-80 في المائة) ، وسرطان القنوات الصفراوية(7-28 بالمائة) (88). مع تقدم الشيخوخة ، يؤدي الانخفاض العام في إمداد الأكسجين وضعف انتشار الأكسجين إلى الأنسجة المستهدفة ، بسبب ضعف الأوعية الدموية المرتبط بالعمر ، إلى نقص الأكسجة في الأنسجة(89). ومن المثير للاهتمام أن البيئة منخفضة التأكسج تساعد خلايا الثدييات على زيادة إنتاج مركب oncometabolite ، 2- HG (88،90). على الرغم من أن التكييف المسبق ناقص التأكسج كان في كثير من الأحيانتُستخدم كإستراتيجية لتحسين القدرة المناعية أو تكوين الأوعية في الخلايا الجذعية السرطانية (32) ، تؤدي بيئة نقص الأكسجين على العكس من ذلك إلى انخفاض في التمايز العظمي ، المرتبط بضعف وظيفي في تكون الدم (91). Oncometabolite 2- الطفرة التي يسببها HG لـ IDH1 و 2 تضعف تمايز بانيات العظم ، مما يشير على الأرجح إلى آلية تكمن وراء نقص الأكسجة في التمايز العظمي المنخفض من الخلايا الجذعية السرطانية (90). علاوة على ذلك ، فإن نقص الأكسجة الجهازي المزمن يسهل الشيخوخة المبكرة للخلايا الجذعية السرطانية في BM عن طريق تغيير تنوع المجتمعات الميكروبية في الأمعاء ، لا سيما انخفاض مستعمرات العصيات اللبنية والتراكم اللاحق لـ D-galactose ، وهو عامل معروف لتحريض الشيخوخة (92).

الطفرات الجينية الجسدية في الجين الشبيه بالمشط الجنسي الإضافي 1 (ASXL1) هي عوامل الخطر الأخرى التي تعزز تكوين النخاع النسيلي غير المنظم ، والذي يتطور كثيرًا في مرضى MDS (15-25 في المائة) و ​​AML (10-15 في المائة ) (93). تتحكم بروتينات ASXL1 في قمع النسخ عن طريق تجنيد المركب القمعي متعدد القواطع 2 (PRC2) للمروجين ، مع زيادة لاحقة في مثيلة H3K27 لتعطيل الجينات (94). في الواقع ، أظهرت الفئران الطافرة Asxl1 تطورًا تلقائيًا لنقص الكريات البيض المحيطي وخلايا النخاع الشاذ في BM ، وكشفت التحليلات خارج الجسم الحي عن العديد من الخصائص المسببة للأمراض لمتلازمة خلل التنسج النقوي ، بما في ذلك التمايز النخاعي الشاذ مع زيادة كبيرة في جزء الخلايا المحببة وحيدة الخلية ، وتوقف نمو كبير في تجمع HSC بوساطة موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية. بالإضافة إلى تكون الدم ، أظهرت الفئران ضعفًا في نمو حجم الجسم ووزنه (95). من المعروف جيدًا أن حذف الجين المعدل فوق الجيني ASXL1 في الخلايا النخاعية يؤدي إلى تكوُّن الخلايا العظمي المنتظم بالاقتران مع تقليل H3K27me3 من خلال التثبيط ، مما يشير إلى تناقص كتلة العظام وبالتالي ضعف وظيفة BM المتخصصة (94).

علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤدي الطفرات في تعبير ASXL1 في BM-MSCs إلى انخفاض القدرة الداعمة المكونة للدم وتكوين النخاع المتحيز ، والذي تم إثباته باستخدام الحيوانات المعدلة وراثيًا (96). نظرًا للدور المحتمل للطفرات المتكررة المرتبطة بالعمر في وظيفة BM المتخصصة ، قد تسهل الشيخوخة MSC الالتهاب من خلال الوظيفة الداعمة المكونة للدم المتفاقمة وتكوين الدم المتحيز في كبار السن ، مما قد يؤدي إلى التسبب في الأورام الخبيثة النخاعية.

يطلب المزيد:

البريد الإلكتروني: wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950


قد يعجبك ايضا