تأثير التستوستيرون على مرض الزهايمر

مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي مسؤول عن ما يقرب من نصف حالات الخرف في العالم ويتزايد بشكل تدريجي. يشمل علم الأمراض الوراثي ، والعوامل الوراثية ، والشيخوخة ، والتغذية ، لكن الهرمونات الجنسية تلعب دورًا مهمًا. أظهرت النماذج الحيوانية أن هرمون التستوستيرون (T) يمارس تأثيرًا وقائيًا للأعصاب ، مما يقلل من إنتاج الأميلويد بيتا (A) ، ويحسن الإشارات التشابكية ، ويقاوم موت الخلايا العصبية. تهدف هذه الدراسة إلى تقييم تأثير الحرمان من T و T في البشر على ظهور الخرف ومرض الزهايمر. تم إجراء بحث على MEDLINE و Scopus عن "علاج الحرمان من الأندروجين" و "علاج التستوستيرون" مع "الخرف" و "الزهايمر". تم النظر في الدراسات التي استمرت عشرين عامًا مع انخفاض مخاطر التحيز ، والتجارب السريرية العشوائية ، ودراسات الحالات المضبوطة. تم استرجاع اثني عشر مقالاً عن تأثير العلاج بالحرمان من الأندروجين (ADT) و AD و 17 على العلاج T و AD. أظهر الرجال المصابون بسرطان البروستاتا تحت ADT معدل أعلى للإصابة بالخرف ومرض الزهايمر. أظهر تأثير إعطاء T في الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية المصابين بمرض الزهايمر والضعف الإدراكي بعض النتائج الإيجابية. أظهرت غالبية الدراسات أن إعطاء T يحسن الذاكرة والإدراك في مرض الزهايمر بينما لم يجد البعض الآخر أي فائدة. على الرغم من أن بعض التحيزات في الدراسات واضحة ، فإن العلاج T لمرضى الزهايمر قد يمثل علاجًا سريريًا أساسيًا لتقليل حدوث الخرف وتطور مرض الزهايمر. ومع ذلك ، من الضروري إجراء المزيد من التجارب المحددة ذات الشواهد حول تأثير العلاج بالأندروجينات عند الرجال والنساء لتقليل بداية مرض الزهايمر.

فوائد cistanche tubulosa-Anti Alzheimer

الكلمات الدالة: مرض الزهايمر؛ أميلويد بيتا الببتيدات ؛ الخَرَف؛ استراديول. حماية الأعصاب. التستوستيرون

مقدمة

مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي مدمر مسؤول عن ما يقرب من نصف حالات الخرف [1] ويزداد بشكل تدريجي مع إصابة ما يصل إلى 50 مليون شخص. علم أمراض مرض الزهايمر متعدد العوامل ، بما في ذلك العوامل الوراثية والتوريث ، واضطرابات التغذية ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي ، والشيخوخة [2]. يتميز مرض الزهايمر بترسب غير طبيعي في الخلايا العصبية وتشكيل اللويحات خارج الخلية المسؤولة عن الأحداث المرضية ، مما يتسبب في تنكس الخلايا العصبية [3] وخلل المشابك [4]. يتم تنظيم ترسب وتنظيم سلائف بروتين أميلويد بيتا (A) في الغالب عن طريق مسارات التستوستيرون (T) ويتم وصفها في مراجعة أخرى [5]. تلعب الهرمونات الجنسية دورًا مهمًا في الإصابة بمرض الزهايمر ، كما يتضح من زيادة معدل الإصابة عند النساء عن الرجال [6]. في النماذج الخلوية [7] والحيوانية لمرض الزهايمر [8،9] ، تم إثبات أن المستوى T مرتبط ارتباطًا وثيقًا بكفاءة الخلايا العصبية ويقلل من ترسب A في الدماغ. من خلال تنشيط مسار إشارات AR ، يحفز T البلعمة الخلايا الدبقية الصغيرة ، ويزيل ترسب A ويثبط الاستجابة الالتهابية [10]. في نموذج الفئران لمرض الزهايمر ، تبين أن T منع التدهور المعرفي عن طريق مسح الجذور الحرة ، وبالتالي تعزيز اللدونة المشبكية [9،11] ، وينظم وظيفة الميتوكوندريا المتزايدة للطاقة الحيوية [12] ، مما يزيد من نشاط مضادات الأكسدة التي تمنع الاضطرابات التنكسية العصبية. علاوة على ذلك ، يقلل T من مقاومة الأنسولين في السمنة ، ويحسن الوظيفة الإدراكية [13]. علاوة على ذلك ، منع T شيخوخة الأوعية الدموية والعصبية عن طريق زيادة نشاط eNOS وتحفيز تعبير SIRT1 [14]. ارتبط الأداء السلوكي والتعلم مع زيادة مستوى التعبير SYN [15]. يبدو أن ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) علاج أكثر فعالية للحد من ظهور الخرف [16]. في الرجال ، انخفاض مستويات T في المصل له دور في التسبب في مرض الزهايمر [17]. في المقابل ، يبدو أن ارتفاع مستوى التستوستيرون الحر في مصل الدم في كلا الجنسين يقي من الإصابة بمرض الزهايمر وتطوره [18]. وجد Lee et al [18] ، في الأشخاص الأكبر سنًا ، الذين تم تقييمهم بواسطة البوزيترون B والتصوير بالرنين المغناطيسي ، أن مستوى T العالي الحر في الإناث والذكور كان مرتبطًا بترسب دماغي منخفض A وضعف إدراكي منخفض ، بينما لم يكن الاستراديول الحر مرتبطًا إلى A أو تنكس عصبي في كلا الجنسين. أثبتت هذه الدراسة أن T نشط في المرحلة المبكرة من التراكم المرضي لـ A. أظهرت دراسات أخرى أن انخفاض مستويات المصل T عند الرجال كان مرتبطًا بزيادة ترسب A ، مما تسبب في تطور مرض الزهايمر [18 ، 19] والخلل التشابكي مع التدهور المعرفي المترتب على ذلك [4]. بالنظر إلى التأثير الكبير لـ T على الحفاظ على صحة الدماغ ، تهدف هذه الدراسة إلى تقييم تأثير الحرمان من الأندروجينات وعلاجها على تطور مرض الزهايمر.

فوائد cistanche tubulosa-مكافحة مرض الزهايمر

تأثير التيستوستيرون على مرض الزهايمر

يشير التوزيع الواسع لمستقبلات الأندروجين (ARs) في الدماغ إلى أن الأندروجين قد يلعب دورًا مهمًا في الوظيفة العصبية. يتم التعبير عن AR بشكل رئيسي في منطقة ما تحت المهاد واللوزة ، وهي مناطق نائبة للتعلم والذاكرة ، في الدماغ ، اللوزة ، والحبل الشوكي [20]. يتكون التأثير التغذي العصبي لـ T من تنشيط AR ومنع ترسب A على الخلايا العصبية بشكل مباشر وعن طريق عمل مستقلبه 17 - استراديول [21]. يحسن T استقلاب الطاقة ويقلل من الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية [22] ويقلل من نشاط إنزيم إفراز بيتا (BACE1) ، وهو إنزيم يقلل من ترسب A ، مما يشير إلى أن T الذاتية ، بشكل مستقل عن الإستروجين ، قد تحمي من الزهايمر في الذكور [23] ]. يعتبر تأثير T على الطاقة الحيوية الخلوية أكثر فاعلية من الهرمونات الجنسية الأخرى ، مثل البروجسترون والإستروجين [24]. يعتبر عمل T على الخلايا العصبية معقدًا ويتم تنظيمه من خلال عمله المباشر المرتبط بتأثيرات المستقلبات المختلفة التي تنشأ عن جزيء T. يشارك T والستيرويدات العصبية المرتبطة به (الستيرويدات العصبية المتنوعة بنيوياً مثل البروجسترون والإستراديول والإسترون و T و 3alpha-androstanediol [3 - Diol] و DHEA و allopregnanolone) في تنظيم نشاط الخلايا العصبية [25]. يمكن أروماتت T في 17 - استراديول ، في DHT بعد تأثير اختزال 5 - ، وفي أندروستينيون بعد الاختزال الجزئي بواسطة 3 - HSOR المحول إلى 3 - ديول ، الذي يحتوي على تأثير هرمون الاستروجين ، الذي ينشط مستقبلات GABA. 17 - ينشط استراديول مستقبلات هرمون الاستروجين (ERs) ، مما يعزز بعض تأثيرات مستقلبات T. ومع ذلك ، فإن T له تأثير وقائي عصبي مباشر ، بغض النظر عن تحوله إلى استراديول [23] ، مما يزيد من تأثير مضاد A ويقلل من موت الخلايا العصبية من 80 في المائة إلى 90 في المائة [26]. يعتبر المستقلب 3 - ديول ذا أهمية لأنه عبارة عن مستقبلات عصبية فعالة GABA (A) معدلة لمستقبلات مع خصائص مضادة للاختلاج ، و 3 - إنتاج الديول ، ولكن ليس T ، يستعيد الأداء الإدراكي والعاطفي [27] . يعمل Androstenediol على مستقبلات GABA و N-methyl-d-aspartate (NMDA) المسؤولة عن الذاكرة وضعف التعلم والذهان. والجدير بالذكر أن 5 - androstane، 3، 17 - diol (3 - Diol) ينشط ER وليس AR. يتأثر الحمض النووي الريبي لمستقبل NMDA أيضًا بمستويات هرمون النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF -1) التي تزيد من التعبير وتتأثر بشكل أكبر بالعمر الزمني أكثر من الهرمونات الجنسية (الشكل 1). 1) [28]. يؤثر T على الإدراك ، ويعزز اللدونة المشبكية [11] ، ويزيد من عدد الخلايا السليمة وكثافة العمود الفقري التغصني في منطقة الحصين [8]. قلل البناء من كثافة العمود الفقري التغصني الحصيني ، والتي يتم استعادتها عن طريق إدارة الأندروجين. في ظل وجود مستويات T منخفضة في المصل ، فإن العديد من الوظائف البيوكيميائية والتمثيل الغذائي في الدماغ تتعرض للخطر (الشكل 1). أظهر التحليل التلوي أن انخفاض مستوى البلازما T كان مرتبطًا بشكل كبير بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر ، وينبغي اعتباره عامل خطر في تدهور الوظيفة الإدراكية لدى الرجال المسنين [17].

ملحق Cistanche بالقرب مني - تحسين الذاكرة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Improvement Memory

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

دور استراديول

أظهر نموذج الفأر أن استراديول مارس دورًا أساسيًا في تنظيم تكوين الخلايا العصبية الذاتية ، واللدونة المشبكية ، والوظيفة الإدراكية في المرحلة المبكرة من ميلادي [29] وحماية الفئران الصغيرة APP / PS1 من التدهور المعرفي [3 0]. في النساء ، يلعب هرمون الاستروجين دورًا وقائيًا ضد التنكس العصبي ، ومع بداية انقطاع الطمث ، يعتبر انخفاض مستوى البلازما عاملاً محددًا في تطور مرض الزهايمر. في النساء بعد انقطاع الطمث ، تنخفض أندروجينات مصل البلازما و SHBG تدريجياً مع تقدم العمر [31،32]. وبالتالي ، فإن استراديول مشتق بشكل أساسي من أرومة T في الأنسجة خارج الغدد التناسلية ويتم تنظيمه عن طريق تعبير الأروماتاز ​​في الأنسجة [33]. ينخفض ​​مستوى الأندروجينات في البلازما المتوسطة عند النساء بشكل ملحوظ مع تقدم العمر. يتراوح مستوى البلازما من T الإجمالي والحر في النطاق من 65 إلى 74 مقارنة بمدى 18 إلى 24 عامًا من 1.8 إلى 0.66 nmoL / L ، و 23.61 إلى 10.81 pmoL / L على التوالي. ينخفض ​​أيضًا هرمون DHEAS و Androstenedione بمقدار الثلث [31]. ومع ذلك ، ما إذا كان إعطاء هرمون الاستروجين في النساء بعد انقطاع الطمث لمنع مرض الزهايمر كان فعالا يظل موضع تساؤل. على الرغم من أن بعض الدراسات القائمة على الملاحظة وجدت انخفاضًا في الإصابة بمرض الزهايمر والخرف بين النساء اللواتي يتناولن العلاج بالإستروجين [34-36] ، إلا أن البعض الآخر لم يجد أي تأثير إيجابي [37 ، 38]. أظهرت دراسة حديثة أجريت على عدد كبير من السكان من 84739 امرأة بعد سن اليأس أن الإدارة المنتظمة لهرمون الاستروجين كانت مرتبطة بزيادة إجمالي حدوث مرض الزهايمر [39]. على الرغم من أنه من المحتمل أن يكون مفيدًا إذا تم تناوله خلال فترة حرجة بالقرب من انقطاع الطمث ، إلا أن العلاج بالإستروجين (خاصة المركبات المتعارضة) الذي بدأ في وقت لاحق من الحياة قد يترافق مع زيادة المخاطر في التجارب الخاضعة للتحكم الوهمي بمرض الزهايمر ، حيث أبلغت عن زيادة خطر حدوث الخرف لدى النساء اللواتي تلقين علاجًا مترافقًا. إستروجين الخيول بشكل مستقل عن ارتباط أسيتات الميدروكسي بروجستيرون [40]. لم يجد تولبانين وآخرون [41] أي اختلافات في استخدام الإستروجين الجهازي بين النساء الفنلنديات المصابات بمرض الزهايمر مقارنة بالنساء غير المصابات بمرض الزهايمر. تستحق علاقة خطر الزهايمر مع توقيت ونوع الهرمون البديل مزيدًا من الدراسة [42]. لا يرتبط ارتفاع معدل الإصابة بمرض الزهايمر عند النساء بنشاط الإستروجين فحسب ، بل يرتبط أيضًا بمستوى الأندروجينات في البلازما ، وقد يفسر هذا سبب زيادة خطر الإصابة بالتدهور المعرفي ومرض الزهايمر مقارنة بالرجال. يمارس الإستروجين تأثيرًا مختلفًا عندما لا يكون عكس ذلك ، على الدماغ عند الذكور والإناث [43]. لا يرتبط عمل الإستروجين بمستويات البلازما فحسب ، بل يرتبط أيضًا بتلك التي تم توليفها في الأنسجة غير التناسلية ، خاصة في الدماغ ، ولها توليف إستروجين خاص بالخلايا وإشارات ER [44]. أظهر تيبولون ، وهو هرمون اصطناعي له نشاط استروجين وأندروجيني وبروجستيروني ، تأثيرًا وقائيًا للأعصاب [45]. على الرغم من قلة الدراسات حول تأثير التيبولون على الجهاز العصبي المركزي ، إلا أنه حسن الذاكرة والتعلم [46-48]. تشير هذه الدراسات إلى أن ارتباط التستوستيرون بالإستروجين يمكن أن يكون ذا صلة في علاج مرض الزهايمر ، مع الأخذ في الاعتبار أن التستوستيرون يمكن أن يكون عطريًا على المستوى الخلوي. علاوة على ذلك ، فإن الإجراءات الوقائية العصبية التي يسببها هرمون الاستروجين مرتبطة ببعضها البعض مع مسار إشارات IGF -1 [49] الذي يجب مراعاته في تطور مرض الزهايمر. في الختام ، فإن تأثيرات 17 - استراديول على الدماغ بحد ذاتها معقدة لأنه لا يمكن تقييمها فقط من خلال مستوى المصل ، ولكن التكوين على المستوى الخلوي يبدو أكثر فاعلية ، وسيتم تقييمها فيما يتعلق بمستوى البلازما في الأندروجين و IGF -1.

التين. 1. يتم تقليل التستوستيرون ، تأثير إنزيم-reductase ، إلى DHT ، أقوى أندروجين غير عطري. يوجد DHT بعد ذلك في Androstenediol حيث يكون للمستقلبات 3 - و 3 - الديول تأثير ضعيف على AR بينما تكون أكثر نشاطًا على Er و Er. 3 - ينشط الديول مستقبلات GABA التي تنظم القلق والاكتئاب والنوبات المرضية. التستوستيرون أيضًا مُنْتَقَح في 17 - استراديول الذي ينشط Er ويحفز وظيفة الميتوكوندريا ، والنقل العصبي ، والتأثير المضاد للالتهابات مع ما يترتب على ذلك من تحسين الإدراك. يقوم DHT و DHEAS بتنشيط مستقبلات NMDA التي تنظم الذاكرة وضعف التعلم والذهان. DHT: ثنائي هيدروتستوستيرون ، NMDA: N-methyl-aspartate ، AR: مستقبلات الأندروجين.

طُرق

أُجري البحث ، واكتشف على موقعي MEDLINE و Scopus من عام 2000 حتى الآن ، دراسات إكلينيكية بالكلمات الرئيسية التالية: "علاج الحرمان من الأندروجين" مع "مرض الزهايمر" و "الخرف" و "مرض الزهايمر" و "علاج التستوستيرون" مع إعلان.

نتائج

بالنسبة للعلاج بالحرمان من الأندروجين (ADT) والخرف ، تم استرداد عشرين مقالة (الجدول 1) وسبعة عشر مقالة لعلاج T و AD (الجدول 2). كانت معايير الاشتمال هي عدم وجود تاريخ من السرطان قبل تشخيص سرطان البروستاتا أو أولئك الذين تلقوا كلا من استئصال الخصية و GnRH ناهض.

علاج الحرمان من الأندروجين والخرف

تم اختيار عشرين دراسة أجريت على مجموعات كبيرة من المرضى في تأثير ADT على خطر الإصابة بمرض الزهايمر أو الخرف [50-69]. تم تلخيص الدراسات في الجدول 1. وجدت الغالبية (13 دراسة) ارتباطًا مهمًا بين ADT مع الوظيفة المعرفية والخرف [50-54 ، 56،57،60،63،64،66،68،69] ، بينما لم يفعل الآخرون [55 ، 58- 62 ، 65،67]. يلعب نوع العلاج تأثيرًا يائسًا على مرض الزهايمر [51]. أظهرت الدراسات الطولية أنه في الرجال المصابين بسرطان البروستاتا (PC) الذين عولجوا بالعلاج المضاد للأندروجين ، انخفض مستوى البلازما T بينما ارتفع المستوى A [19،70]. أظهرت المراجعات المنهجية أن الرجال الذين يعانون من جهاز الكمبيوتر تحت ADT لديهم مخاطر أعلى للإصابة بالضعف الإدراكي والخرف [71] وتفاقم الاكتئاب [72] الذي أكده تحليل تلوي حديث [73]. تظهر النتائج المثيرة للجدل التي ظهرت من الدراسات مدى تعقيد التحقيق في تأثير ADT على كفاءة الدماغ والخرف. حقق بايك وآخرون [60] مجموعة من 1،238،879 مريضًا ، خضع 35 في المائة منهم للعلاج الكيميائي أو الجراحي في متابعة متوسطها 5.5 سنوات ، ولم يجدوا أي ارتباط بين ADT ومرض الزهايمر. ومع ذلك ، افتقرت الدراسة إلى المعلومات الأساسية ؛ لم يكن هناك أي حساب لاستخدام مضادات الأندروجين ، والتاريخ العائلي للإصابة بمرض الزهايمر ، وعادات التدخين ، ومعلومات تنظيم أجهزة الكمبيوتر والمؤشرات الحيوية. والجدير بالذكر أن العلاج الروتيني الذي يستخدمه المرضى لم يؤخذ في الاعتبار. علاوة على ذلك ، لم يتم إجراء اختبار محدد لتقييم الحالة المعرفية. أظهر Chung et al [67] في عدد كبير من السكان أن ADT لا يرتبط بزيادة معدل الإصابة بمرض الزهايمر أو مرض باركنسون. ومع ذلك ، تم استرداد البيانات من قاعدة بيانات تأمين شاملة (5340 شخصًا) وتم تتبع المرضى لمدة 5 سنوات وتلقوا التشخيص من قاعدة بيانات الفهرس الخاصة بهم. لم يتم إعطاء معلومات محددة عن المرضى ، أو الإلمام بها ، أو تصحيح العوامل المربكة مثل وزن الجسم ، أو مرض السكري. قمنا بتتبع كل مريض على حدة (ن =5 ، 340) لمدة 5 سنوات (من السنوات 2001 إلى 2013) للتمييز بين أولئك الذين تم تشخيصهم لاحقًا بمرض الزهايمر ، بدءًا من تاريخ الفهرس. تشير هذه البيانات إلى تعقيد استخلاص استنتاجات مهمة من دراسة سكانية كبيرة. دعمت دراسة Nead et al [73] التي أجريت على مجموعة سكانية من 16888 فردًا مصابًا بجهاز كمبيوتر ارتباطًا ذا دلالة إحصائية بين استخدام ADT و AD ومع مدة ADT. كانت منهجية الدراسة دقيقة. تم استبعاد الرجال الذين تلقوا العلاج الكيميائي لأن العلاج الكيميائي كان مرتبطًا بخلل إدراكي وارتباط كبير متوقع بين تلقي العلاج الكيميائي واستخدام ADT. تم النظر في المرضى الذين لديهم تاريخ من الخَرَف ، ولم يُدرج سوى أولئك الذين بدأوا المتابعة بعد بدء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. يعد اختيار مجموعة التحقيق الخاصة بالمريض أمرًا ضروريًا لتقليل خطر التحيز. قامت مجموعات كبيرة من المرضى الذين يعانون من أجهزة الكمبيوتر بتحليل مجموعات سكانية غير متجانسة ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مراحل تطور السرطان المختلفة ، ويمكن أن يشمل العلاج الملطف العديد من العوامل المربكة ، مثل الألم والعلاج الكيميائي والضغط النفسي والاجتماعي والعاطفي. تتدهور الذاكرة في ظل الظروف العاطفية ، مثل الاكتئاب والقلق والضغط النفسي والاجتماعي المزمن [74] الذي يمكن أن يؤدي إلى مرض الزهايمر [75]. علاوة على ذلك ، لم يتم تطبيق الاختبارات للتحري عن الاضطرابات النفسية بانتظام بنفس المنهجية. أخيرًا ، ولكن بشكل ملحوظ ، فإن الاحتياجات الغذائية والهرمونات مثل الاستراديول و IGF -1 ، والتي لم يتم أخذها في الاعتبار بشكل عام في الدراسات ، تؤثر بشكل كبير على تدهور الذاكرة. ترتبط طرق العلاج المختلفة بارتفاع مخاطر التحيز في البحث والنتائج الخاطئة. لم يتم العثور على تغيرات كبيرة في التدهور المعرفي لدى الرجال الذين يعانون من جهاز الكمبيوتر والذين تلقوا علاج ADT عن طريق العلاج الإشعاعي [59]. تتكون ADT من منهجيات مختلفة ، بما في ذلك استئصال الخصية الثنائي أو العلاج بالعقاقير باستخدام ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) أو مضادات الأندروجين أو العلاج المركب [50]. للأشكال المختلفة من ADT تأثير مختلف على المحور الوطائي - النخامي - التناسلي عن تأثيره على تطور الخرف. لم يجد كاو وزملاؤه [62] في الصينيين أي ارتباط بين ADT وحدوث الخرف ، وخاصة ADT مع منبهات GnRH وبدون منبهات GnRH. قد يساهم هذا في تباين التأثيرات في الدراسات التي تقيم الخرف. وجد Hong et al [50] أن التدهور المعرفي كان أعلى لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بمضادات الأندروجين من أولئك الذين خضعوا لحصار الأندروجين المشترك ، واستئصال الخصية الثنائي ، ومحفز GnRH ، وعلاج غير ADT. في الرجال ، تم العثور على العلاج الذي يمنع الأندروجين بسبب جهاز الكمبيوتر ، وارتفاع كبير في مستويات البلازما من A ، وزيادة درجات الاكتئاب والقلق [19]. العوامل المؤثرة على التدهور المعرفي التي تتفاعل مع ADT ليست فيزيولوجية فحسب ، بل تشمل أيضًا الحالة المزاجية والتعب ، لا سيما في المرضى الذين يواجهون مخاطر عالية للوفاة من المرض ، والتدهور الإدراكي العصبي معقول [76]. يعد التدهور المعرفي لدى كبار السن جانبًا سريريًا صعبًا للتقييم ، ويمكن تكييف العديد من العوامل العاطفية والنفسية. لا سيما في الدراسات التي أجريت على عدد كبير من السكان ، ينبغي النظر في خطر التحيز. يمكن بسهولة الخلط بين الأعراض المعرفية المكتشفة مع اختبار الفسيولوجيا العصبية والأعراض النفسية [66].

الجدول 1. تأثير ADT على الضعف الإدراكي وتطور م

الجدول 2. تأثير العلاج التستوستيرون على م والضعف الإدراكي

تأثير علاج التستوستيرون على الإدراك لدى المرضى المصابين بمرض الزهايمر

تم التحقيق في تأثير إدارة T لتحسين الإدراك وتقليل تطور مرض الزهايمر في سبع عشرة دراسة مختارة (الجدول 2) [77-93]. أظهرت بعض الدراسات آثارًا إيجابية للعلاج بالتستوستيرون في بعض المجالات المعرفية لدى الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية والعادية [78 ، 81-83 ، 88 ، 91-93] ، بينما لم يكن لدراسات أخرى نتائج قاطعة [77،79،84،85 ، 87،90.]. أجريت معظم الدراسات التي لم تحسن الإدراك والذاكرة على مجموعة سكانية صحية نسبيًا (60-65 عامًا) يعانون من ضعف جنسي ، ولكن ليس ضعفًا معرفيًا. كان إعطاء T عبارة عن جل عبر الجلد يتراوح من 90 يومًا إلى 4 سنوات. Resnick et al [77] ، على عدد كبير من السكان من 788 رجلاً ، 65 عامًا ، يعانون من إعاقة جنسية ، لم يجدوا أي تأثير للعلاج T على الذاكرة والوظيفة الإدراكية. يتكون العلاج من T gel لمدة 90 يومًا لاستعادة مستويات البلازما T الفسيولوجية. Huang et al [79] لم يُحسِّن العلاج بالجيل T لدى الرجال الذين تبلغ أعمارهم 60 عامًا والذين يعانون من انخفاض مستويات T في البلازما الذاكرة. وجد Asih وزملاؤه [80] نتائج مماثلة لدى رجال يبلغون من العمر 61- عامًا يخضعون لإدارة T عبر الجلد. حقق Emmelot-Vonk et al [84] الرجال الأصحاء كل 6 و 36 أسبوعًا باستخدام 80 ملغ من T undecenoate عن طريق الفم ولم يظهروا أي تحسن معرفي. قام شيرير وآخرون [81] بتقييم مجموعة صغيرة من الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ووجدوا تحسنًا طفيفًا في الذاكرة اللفظية. يشمل العلاج T نطاقًا واسعًا من الجرعات التي تتراوح من عبر الجلد (7.5 جم من 1 بالمائة) ، عن طريق الفم (80 مجم / يوم) ، وعضليًا (200 مجم / أسبوعياً) ، وهذا يساهم في نتائج سريرية مختلفة إلى حد كبير. وجد Maki et al [86] أن T enanthate (200 مجم كل أسبوعين لدى الرجال العاديين يقلل من الذاكرة اللفظية. ومع ذلك ، كان عدد المرضى مقيدًا للغاية ؛ مع 15 شخصًا فقط والدراسة بها بعض مخاطر التحيز أظهرت المراجعات المنهجية المختلفة أن انخفاض مستويات T في البلازما قد يترافق مع انخفاض القدرة المعرفية وأن العلاج T أثر إيجابيًا على الوظيفة الإدراكية لدى الرجال المسنين العاديين و hypogonadal [94-96]. Verdile et al [97] ، في 427 وجد الرجال الذين يعانون من ضعف في الإدراك أن الهرمون اللوتيني والـ T الخالي من البلازما يرتبطان عكسياً بمستوى البلازما A وترسب الأميلويد في الدماغ من خلال التصوير العالي والعلامات الحيوية وأنسجة المخ في النساء بعد سن اليأس لم تظهر أي تغيرات في مستويات الأندروجين والإستروجين. على النقيض من ذلك ، في النساء المصابات كانت مستويات الأندروجين والإستروجين منخفضة ، بشكل غير مبالٍ عن عمر المرضى. في دماغ الذكور ، كانت الشيخوخة مرتبطة بانخفاض مستويات الأندروجين والإستروجين. في أولئك الذين يعانون من مرض الزهايمر المتقدم واختلال وظائف الدماغ ، كانت مستويات T في الدماغ ، ولكن ليس هرمون الاستروجين ، بشكل ملحوظ مخفضة [98]. من الجدير بالذكر أنه في المرضى الذين يعانون من فقدان الذاكرة ، كان المستوى A مرتبطًا بمستويات T الكلية والحرة [99]. مشكلة النهج الموحد للتقييم هي مشكلة حاسمة.

المكونات الكيميائية الرئيسية لـ Cistanche deserticola

مناقشة

على الرغم من أن النماذج الحيوانية قد أظهرت تأثير T في الحد من ترسب A وتطور مرض الزهايمر في الدماغ ، إلا أن الموضوعات البشرية لا تزال غير متجانسة. أظهرت غالبية الدراسات أن ADT في المرضى الذين يعانون من أجهزة الكمبيوتر يضعف الإدراك ويزيد من خطر الإصابة بشلل الرعاش. ليست كل علاجات ADT لها نفس التأثير. كان للعلاج الكيميائي والأدوية المثبطة للأندروجين أكثر التأثيرات ضررًا ، بينما تبدو مثبطات LHRH أقل مشاركة في عملية تفاقم الإدراك. يجب على أطباء المسالك البولية عند بدء برنامج العلاج مراعاة هذا الجانب السريري. أظهرت الكثير من الأدلة السريرية أن الأشخاص الذين يعانون من انخفاض مستوى الأندروجين هم أكثر عرضة لخطر التدهور المعرفي [100] ، وفقدان الذاكرة ، ونقص الانتباه ، والوظيفة الحركية في التصلب المتعدد [100-102] ومرض الزهايمر [88]. يمكن اعتبار الانخفاض التدريجي لمستويات المصل من LH و T في المرحلة قبل السريرية المبكرة بمثابة تنبؤ لخطر الإصابة بمرض الزهايمر [97]. أظهر انتشار الدراسات بوضوح أن مستويات T في البلازما الفسيولوجية ضرورية للحفاظ على وظائف المخ ، وأن انخفاض مستويات البلازما T يهيئ للخرف ومرض الزهايمر ، ومستويات T خالية بشكل ملحوظ ، قد تهيئ للتدهور المعرفي وزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر [103]. لوحظت هذه الاختلالات العصبية قبل التشخيص [104]. وجدت الدراسات الأترابية الأكثر أهمية أن ADT في الرجال المصابين بالكمبيوتر الشخصي كان مرتبطًا بمعدل أعلى للإصابة بمرض الزهايمر [50- 53 ، 57]. يجب تحديد ADT في المنهجية التي تم اتباعها: مضادات الأندروجين ، والعلاج الكيميائي ، و GnRH لأن كل علاج له تأثير سريري مختلف. يمكن افتراض أن الأندروجينات تلعب دورًا وقائيًا في الحفاظ على سلامة الخلايا العصبية والسلامة الوظيفية. يتم التعبير عن تأثير T's neuroprotective في المستوى الخلوي عن طريق زيادة كفاءة الميتوكوندريا ، وتحسين الطاقة الحيوية الخلوية بشكل أكثر كفاءة من الهرمونات الجنسية الأخرى ، مثل البروجسترون والإستروجين [24]. ينخفض ​​التعبير عن AR و ER و aromatase بشكل ملحوظ في الرجال والرجال المصابين بنقص الغدد التناسلية بداء السكري من النوع 2 ، فيما يتعلق بظاهرة eugonadal ، ولكن استبدال T يمكن أن يعكس هذا العجز [105] ، مما يساهم في تقليل الاستجابات الخلوية للهرمونات الجنسية بشكل ملحوظ. يُعد النشاط المُخفَّض للأروماتيز عاملاً حاسمًا في إنتاج الإستراديول 17 - على المستوى الخلوي. ومع ذلك ، فإن آثار إعطاء T في المرضى الذين يعانون من الزهايمر أظهرت نتائج مثيرة للجدل. مع التباين في نسبة المخاطر ، يجب أن يكون الفهم الأفضل للاختلافات المنهجية بين الدراسات موحدًا. تتمثل إحدى أهم جوانب المنهجية في جرعة إعطاء T والالتزام بالعلاج. يعد الالتزام بالعلاج أمرًا ضروريًا للحفاظ على مستوى الهرمونات في البلازما بانتظام. ومع ذلك ، استوفى 38.7 في المائة فقط من المرضى الذين استخدموا العلاج T المعايير واختلف وقت التوقف بشكل كبير بين التركيبات التي كانت الأطول بين متلقي العلاج الفموي [106] والعلاج الموضعي [107]. يمكن أن يوفر T gel مستوى مصل منخفض ومن ثم يكون غير فعال لأنه تم إثبات تحسن يعتمد على الجرعة في الذاكرة [108]. قد تكون حقن T أكثر فعالية من الإعطاء الموضعي ، كما أفاد سكينر وآخرون [109]. لا يمكن تحقيق المتابعة طويلة الأمد ، خاصة عند الرجال الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ، إلا من خلال مستحضرات طويلة المفعول (حقن T undecanoate أو T pellet) التي يديرها المحقق أو الطبيب المعالج. علاوة على ذلك ، فإن مستوى البلازما من التستوستيرون الحر و 17 - استراديول ضروري لتقييم تأثير العلاج. بعد إعطاء T ، من الضروري تحديد مستقلباته لأنها تساعد في الحفاظ على كفاءة الخلايا العصبية ، مثل 17 - استراديول و DHT. على الرغم من أن المرضى يتلقون نفس العلاج T ، فقد يكون لديهم تأثير سريري مختلف بسبب الامتصاص والأيض المختلف لـ T (الشكل 1). ثانيًا ، تم تقييم تأثيرات إعطاء T في الرجال الأصحاء ، الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية ، وقليل من الدراسات فقط قيمت تأثير مرضى الزهايمر [88110]. كلاهما وجد تحسنًا في النتائج السريرية. أثبتت مراجعة حديثة أن إعطاء T أثرًا إيجابيًا على بعض المجالات المعرفية لدى كبار السن العاديين و hypogonadal [94] ، وكان التأثير السريري صغيرًا [111].

يدرس جانب مهم آخر من هذه الدراسات العلاقة بين تقييم الإدراك العالمي مع اختبار الحالة العقلية المصغر (MMSE) ومستويات T. على الرغم من استخدام الاختبار على نطاق واسع ، إلا أن التحديدات ليست حساسة للتغييرات الطفيفة / الدقيقة في الإدراك ، خاصة في الأشخاص الأصحاء والأشخاص الذين يعيشون في المجتمع [112]. علاوة على ذلك ، ارتبطت المستويات العالية فقط من T المجانية بالإدراك العالمي الذي تم تقييمه بواسطة MMSE ، ولوحظ وجود علاقة غير خطية بين درجة MMSE ومستوى T الإجمالي. جانب آخر مهم هو الاكتئاب ، وهو حالة سريرية ضارة للحصين ويمكن أن تغير الاختبار العقلي. من الأهمية بمكان أن المستوى T ينظم التعبير AR و ER في الأنسجة ، ويقل نشاط الأروماتاز ​​بشكل كبير لدى الرجال الذين يعانون من انخفاض مستويات T [105]. بالإضافة إلى T ، يمكن استخدام الأندروجينات الأخرى كعلاج للتنكس العصبي لدى الرجال والنساء ، مثل الأندروجينات الاصطناعية (أوكساندرولون ، ستانوزولول ، الناندرولون ، إلخ) ومعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARM) ، والتي لها تأثير واقعي عصبي في مرض الزهايمر. ] وما زالت هذه التطبيقات العلاجية المحتملة قيد الاستكشاف. ومع ذلك ، قد يحتاج العلاج T إلى أن يكون طويل الأمد ويتطلب مراقبة للحفاظ على مستوى المصل T عند المستويات الفسيولوجية ومستقلباته. من المحتمل أن الجمع بين العلاج T مع نهج نمط الحياة الصحي ، بما في ذلك النظام الغذائي المحسن والتمارين الرياضية ، قد يقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بمرض الزهايمر [114]. عوامل الخلط الأساسية ، التي لا يتم أخذها في الاعتبار بشكل عام ، هي التغذية وتكوين الجسم [115] والتمارين البدنية التي قد تقلل بشكل كبير من تدهور الإدراك لدى كبار السن المصابين بمرض الزهايمر [116،117] وتطور المرض [118]. قد يعكس الارتباط الضعيف لبعض الدراسات بين T و AD آليات مسببة عكسية ، أو خطر التحيز ، أو التحكم غير الكافي أو غير المناسب لعوامل الخلط المحتملة.

أعشاب سوبرمان موجودة

منظور مستقبلي

الدراسات التي أجريت على عدد كبير من السكان ، مع نهج أكثر تحديدًا لتقييم الأداء المعرفي الملائم والسبب والنتيجة لإدارة T في AD ، وتصحيح العوامل المربكة بما في ذلك تقييم مستويات البلازما من T الإجمالي والحر ، {{ 1}} استراديول و IGF -1 مطلوبان. هناك مشكلة أخرى ذات صلة في البحث الطبي تتعلق بعدم وجود مجموعة سكانية مخصصة في التجارب السريرية.

الاستنتاجات

على الرغم من وجود بعض التناقض السريري بين الدراسات ، فإن الأندروجينات تؤثر بشكل كبير على وظائف المخ وهي مفيدة للمرضى المصابين بمرض الزهايمر. يجب اعتبار انخفاض مستويات الأندروجين في الدورة الدموية عامل خطر كبير لتطوير مرض الزهايمر وفقدان الذاكرة. إن إعطاء T عند الرجال الذين يعانون من انخفاض مستويات البلازما T يعزز الأداء المعرفي العالمي والذاكرة والوظيفة التنفيذية ويجب أن يبدأ العلاج في المرحلة المبكرة من المرض. عند الرجال والنساء المصابين بمرض الزهايمر أو بضعف عقلي ، قد تحسن الأندروجينات الحالة العقلية وتقلل من تطور مرض الزهايمر ، مما يؤدي إلى تأثير وقائي

مراجع

1. Querfurth HW، LaFerla FM. مرض الزهايمر. إن إنجل جي ميد 2010 ؛ 362: 329-44.

2. Tobore TO. حول التسبب في المرض والفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر: مراجعة نظرية شاملة. J Alzheimers Dis 2019 ؛ 68: 417-37.

3. Selkoe DJ، Hardy J. فرضية اميلويد لمرض الزهايمر في سن 25. EMBO Mol Med 2016 ؛ 8: 595-608.

4. Spiers-Jones TL ، Hyman BT. تقاطع أميلويد بيتا مع تاو عند نقاط الاشتباك العصبي في مرض الزهايمر. نيورون 2014 ؛ 82: 756-71.

5. Bianchi VE ، Rizzi L ، Bresciani E ، Omeljaniuk RJ ، Torsello A. علاج الأندروجين في الأمراض التنكسية العصبية. J Endocr Soc 2020 ؛ 4: bvaa120.

6. Baum LW. الجنس والهرمونات ومرض الزهايمر. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005 ؛ 60: 736-43.

7. Yao PL و Zhuo S و Mei H و Chen XF و Li N و Zhu TF وآخرون. يخفف الأندروجين من السمية العصبية لببتيد اميلويد (أ) عن طريق تعزيز إزالة الخلايا الدبقية الصغيرة من أ وتثبيط الاستجابة الالتهابية للدبقات الدبقية لـ أ. CNS Neurosci Ther 2017 ؛ 23: 855-65.

8. Huo DS و Sun JF و Zhang B و Yan XS و Wang H و Jia JX وآخرون. التأثيرات الوقائية لهرمون التستوستيرون على الخلل المعرفي في الفئران النموذجية لمرض الزهايمر الناجم عن ببتيد بيتا أميلويد قليل القوام 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016 ؛ 79: 856-63.

9. Yan XS و Yang ZJ و Jia JX و Song W و Fang X و Cai ZP وآخرون. آلية وقائية لهرمون التستوستيرون على الضعف الإدراكي في نموذج الفئران لمرض الزهايمر. Neural Regen Res 2019 ؛ 14: 649-57.

10. Lau CF، Ho YS، Hung CH، Wuwongse S، Poon CH، Chiu K، et al. التأثيرات الوقائية لهرمون التستوستيرون على المحطات قبل المشبكية ضد ببتيد قليل القسيمات أميلويد في الثقافة الأولية للخلايا العصبية في الحصين. بيوميد Res Int 2014 ؛ 2014: 103906.

11. Jia JX ، Cui CL ، Yan XS ، Zhang BF ، Song W ، Huo DS ، et al. آثار هرمون التستوستيرون على اللدونة المشبكية بوساطة مستقبلات الأندروجين في ذكور الفئران SAMP8. J Toxicol Environ Health A 2016 ؛ 79: 849-55. 12. Grimm A ، Schmitt K ، Lang UE ، Mensah-Nyagan AG ، Eckert A. تحسين الطاقة الحيوية العصبية بواسطة الستيرويدات العصبية: الآثار المترتبة على الاضطرابات التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر. Biochim Biophys Acta 2014 ؛ 1842 (12 نقطة أ): 2427-38.

13. Pintana H ، Chattipakorn N ، Chattipakorn S. نقص هرمون التستوستيرون ، السمنة المقاومة للأنسولين ، والوظيفة الإدراكية. متعب الدماغ ديس 2015 ؛ 30: 853-76.

14. أوتا إتش ، أكيشيتا إم ، أكيوشي تي ، كاهيو تي ، سيتو إم ، أوغاوا إس ، وآخرون. يؤدي نقص التستوستيرون إلى تسريع شيخوخة الخلايا العصبية والأوعية الدموية لفئران SAMP8: الدور الوقائي لـ eNOS و SIRT1. بلوس وان 2012 ؛ 7: e29598.

15. Jian-xin J ، Cheng-li C ، Song W ، Yan XS ، Huo DS ، Wang H ، et al. آثار علاج التستوستيرون على اللدونة المشبكية والسلوك في الفئران المتسارعة للشيخوخة. J Toxicol Environ Health A 2015 ؛ 78: 1311-20.

16. Kang L، Li S، Xing Z، Li J، Su Y، Fan P، et al. يؤخر علاج ثنائي هيدروتستوستيرون التحول من ضعف إدراكي معتدل إلى مرض الزهايمر في فئران SAMP8. هورم بيهاف 2014 ؛ 65: 505-15.

17. Lv W ، Du N ، Liu Y ، Fan X ، Wang Y ، Jia X ، et al. انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون وخطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى الرجال المسنين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. مول نيوروبيول 2016 ؛ 53: 2679-84.

18. Lee JH و Byun MS و Yi D و Choe YM و Choi HJ و Baek H وآخرون ؛ مجموعة أبحاث KBASE. الارتباط الجنساني للهرمونات الجنسية و gonadotropins ، مع اميلويد الدماغ والتنكس العصبي الحصين. شيخوخة Neurobiol 2017 ؛ 58: 34-40.

19. ألميدا أو بي ، ووترريوس أ ، سبري إن ، فليكر إل ، مارتينز آر إن. دراسة متابعة لمدة عام للعلاقة بين الإخصاء الكيميائي والهرمونات الجنسية وبيتا أميلويد والذاكرة والاكتئاب لدى الرجال. علم الغدد الصماء النفسية 2004 ؛ 29: 1071-81.

20. Simerly RB، Chang C، Muramatsu M، Swanson LW. توزيع الخلايا المحتوية على مستقبلات الأندروجين والاستروجين mRNA في دماغ الفئران: دراسة تهجين في الموقع. J كومب نيورول 1990 ؛ 294: 76-95. 21. Goodenough S ، Engert S ، Behl C. التيستوستيرون يحفز إفراز سريع لبروتين سلائف الأميلويد من خلايا الفئران تحت المهاد عن طريق تنشيط مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين. نيوروسسي ليت 2000 ؛ 296: 49-52.

22. Wang L ، Pei JH ، Jia JX ، Wang J ، Song W ، Fang X ، et al. تثبيط الإجهاد التأكسدي بواسطة التستوستيرون يحسن اللدونة المشبكية في الفئران المتسارعة للشيخوخة. J Toxicol Environ Health 2019 ؛ 82: 1061-8. 23. McAllister C، Long J، Bowers A، Walker A، Cao P، Honda S، et al. الاستهداف الجيني للأروماتاز ​​في الفئران المعدلة وراثيًا لبروتين الأميلويد الذكري ينظم بيتا سيريزاز (BACE1) ويمنع علم الأمراض الشبيه بمرض الزهايمر والضعف الإدراكي. J نيوروسسي 2010 ؛ 30: 7326-34.

24. Grimm A، Biliouris EE، Lang UE، Götz J، Mensah-Nyagan AG، Eckert A. تنقذ الستيرويدات العصبية المرتبطة بالهرمونات الجنسية بشكل تفاضلي عجز الطاقة الحيوية الناجم عن بروتين تاو أميلويد أو فرط الفسفرة. Cell Mol Life Sci 2016 ؛ 73: 201- 15.

25. دي ميشيل إف ، لوتشيتي إس ، برناردي جي ، روميو إي ، لونجون ب. التغيرات العصبية والناقلات العصبية في مرض باركنسون. أمامي نيوروندوكرينول 2013 ؛ 34: 132-42.

26. Zhang Y، Champagne N، Beitel LK، Goodyer CG، Trifiro M، LeBlanc A. Estrogen and Androgen Protection of الخلايا العصبية البشرية ضد سمية أميلويد بيتا داخل الخلايا 1-42 من خلال بروتين الصدمة الحرارية 70. J Neurosci 2004 ؛ 24: { {5}}.

27. Frye CA، Edinger KL، Lephart ED، Walf AA. 3alpha-androstanediol ، ولكن ليس التستوستيرون ، يخفف من الانخفاضات المرتبطة بالعمر في السلوك المعرفي والقلق والاكتئاب لدى ذكور الجرذان. الشيخوخة العصبية الأمامية 2010 ؛ 2:15.

28. Adams MM، Morrison JH، Gore AC. تتغير مستويات مستقبلات N-methyl-D-aspartate mRNA أثناء الشيخوخة التناسلية في حصين إناث الجرذان. Exp Neurol 2001 ؛ 170: 171- 9.

29. Sahab-Negah S، Hajali V، Moradi HR، Gorji A. تأثير استراديول على تكوين الخلايا العصبية والوظائف المعرفية في مرض الزهايمر. خلية مول نيوروبيول 2020 ؛ 40: 283-99.

30. Qin Y ، An D ، Xu W ، Qi X ، Wang X ، Chen L ، et al. يحمي استبدال استراديول في الفترة الحرجة الخلايا الجذعية العصبية في قرن آمون لتحسين الإدراك لدى الفئران APP / PS1. الشيخوخة الأمامية العصبية 2020 ؛ 12:40.

31. Davison SL، Bell R، Donath S، Montalto JG، Davis SR. مستويات الأندروجين عند الإناث البالغات: تتغير مع تقدم العمر وانقطاع الطمث واستئصال المبيض. J Clin Endocrinol Metab 2005 ؛ 90: 3847-53.

32. برجر إتش جي ، دودلي إي سي ، كوي جي ، دينرستين إل ، هوبر جيه إل. دراسة طولية مستقبلية لهرمون التستوستيرون في الدم ، وكبريتات ديهيدرو إيبياندروستيرون ، ومستويات الجلوبيولين المرتبطة بالهرمونات الجنسية من خلال انتقال سن اليأس. J Clin Endocrinol Metab 2000 ؛ 85: ​​2832-8.

33. Simpson ER، Davis SR. معاينة مصغرة: الأروماتاز ​​وتنظيم التخليق الحيوي للإستروجين -- بعض وجهات النظر الجديدة. طب الغدد الصماء 2001 ؛ 142: 4589-94.

34. Tang MX و Jacobs D و Stern Y و Marder K و Schofield P و Gurland B وآخرون. تأثير هرمون الاستروجين أثناء انقطاع الطمث على الخطر والعمر عند ظهور مرض الزهايمر. لانسيت 1996 ؛ 348: 429-32.

35. Zandi PP، Carlson MC، Plassman BL، Welsh-Bohmer KA، Mayer LS، Steffens DC، et al. العلاج بالهرمونات البديلة وحدوث مرض الزهايمر عند النساء الأكبر سنًا: دراسة مقاطعة مخبأ. جاما 2002 ؛ 288: 2123-9.

36. Song YJ ، Li SR ، Li XW ، Chen X ، Wei ZX ، Liu QS ، وآخرون. تأثير العلاج ببدائل الاستروجين على مرض الزهايمر ومرض باركنسون في النساء بعد سن اليأس: التحليل التلوي. فرونت نيوروسسي 2020 ؛ 14: 157.

37. امتياز B ، Tuppurainen M ، Rikkonen T ، Kivipelto M ، Soininen H ، Kröger H ، وآخرون. العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث ومرض الزهايمر: دراسة أترابية مستقبلية. طب الأعصاب 2017 ؛ 88: 1062-8.

38. امتياز B ، Taipale H ، Tanskanen A ، Tiihonen M ، Kivipelto M ، Heikkinen AM ، وآخرون. خطر الإصابة بمرض الزهايمر بين مستخدمي العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث: دراسة حالة على الصعيد الوطني. ماتوريتاس 2017 ؛ 98: 7-13.

39. Savolainen-Peltonen H ، Rahkola-Soisalo P ، Hoti F ، Vattulainen P ، Gissler M ، Ylikorkala O ، et al. استخدام العلاج الهرموني بعد انقطاع الطمث وخطر الإصابة بمرض الزهايمر في فنلندا: دراسة حالة وضبط على الصعيد الوطني. BMJ 2019 ؛ 364: L665.

40. Shumaker SA ، Legault C ، Rapp SR ، Thal L ، Wallace RB ، Ockene JK ، وآخرون. الإستروجين بالإضافة إلى البروجستين وحدوث الخرف والضعف الإدراكي الخفيف عند النساء بعد سن اليأس: دراسة الذاكرة لمبادرة صحة المرأة: تجربة عشوائية محكومة. جاما 2003 ؛ 289: 2651-62.

41. Tolppanen AM ، Tiihonen M ، Taipale H ، Koponen M ، Tanskanen A ، Lavikainen P ، et al. استخدام الإستروجين الجهازي والتوقف بعد تشخيص مرض الزهايمر في فنلندا 2005-2012: دراسة جماعية على مستوى البلاد مطابقة التعرض. تقادم المخدرات 2018 ؛ 35: 985-92.

42. Shao H ، Breitner JC ، Whitmer RA ، Wang J ، Hayden K ، Wengreen H ، et al. العلاج بالهرمونات وخرف مرض الزهايمر: نتائج جديدة من دراسة مقاطعة كاش. طب الأعصاب 2012 ؛ 79: 1846-52. 43. Gillies GE، McArthur S. Estrogen الإجراءات في الدماغ وأساس العمل التفاضلي بين الرجال والنساء: حالة للأدوية الخاصة بالجنس. فارماكول ريف 2010 ؛ 62: 155-98.

44. Cui J، Shen Y، Li R. الإستروجين ومسارات التأشير أثناء الشيخوخة: من المحيط إلى الدماغ. مؤشرات Mol Med 2013 ؛ 19: 197-209.

45. Cummings SR ، Ettinger B ، Delmas PD ، Kenemans P ، Stathopoulos V ، Verweij P ، et al. آثار تيبولون في النساء الأكبر سنا بعد سن اليأس. إن إنجل جي ميد 200 ؛ 359: 697-708.

46. ​​Albertazzi P، Natale V، Barbolini C، Teglio L، Di Micco R. تأثير تيبولون مقابل أسيتات نوريثيستيرون وأوستراديول المركب المستمر على الذاكرة والرغبة الجنسية والمزاج لدى النساء بعد سن اليأس: دراسة تجريبية. ماتوريتاس 2000 ؛ 36: 223-9.

47. Genazzani AR ، Pluchino N ، Bernardi F ، Centofanti M ، Luisi M. تأثير مفيد من tibolone على الحالة المزاجية ، والإدراك ، والرفاهية ، والجنس عند النساء في سن اليأس. نيوروبسيتشياتر ديس تريت 2006 ؛ 2: 299-307. 48. Palomba S ، Orio F Jr ، Falbo A ، Oppedisano R ، Tolino A ، Zullo F. Tibolone يعكس التأثيرات المعرفية الناتجة عن إدارة أسيتات leuprolide ، مما يحسن الحالة المزاجية ونوعية الحياة في المرضى الذين يعانون من أعراض الورم العضلي الأملس الرحمي. فيرتيل ستيرل 2008 ؛ 90: 165-73.

49. Correia SC، Santos RX، Cardoso S، Carvalho C، Santos MS، Oliveira CR، et al. آثار هرمون الاستروجين في الدماغ: هل هو عامل وقائي للأعصاب في مرض الزهايمر؟ Curr Aging Sci 2010 ؛ 3: 113-26.

50. Hong JH ، و Huang CY ، و Chang CH ، و Muo CH ، و Jaw FS ، و Lu YC ، وآخرون. قد يكون للعلاجات المختلفة للحرمان من الأندروجين تأثير تفاضلي على الإدراك - تحليل من دراسة سكانية باستخدام نموذج تعرض يعتمد على الوقت. السرطان Epidemiol 2020 ؛ 64: 101657.

51. Huang WK ​​، و Liu CH ، و Pang ST ، و Liu JR ، و Chang JW ، و Liaw CC ، وآخرون. نوع العلاج بالحرمان من الأندروجين وخطر الإصابة بالخرف بين مرضى سرطان البروستاتا في تايوان. JAMA Netw Open 2020 ؛ 3: e2015189.

52. Jayadevappa R، Chhatre S، Malkowicz SB، Parikh RB، Guzzo T، Wein AJ. الارتباط بين استخدام علاج الحرمان من الأندروجين وتشخيص الخرف لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. JAMA Netw Open 2019 ؛ 2: e196562.

53. Krasnova A ، Epstein M ، Marchese M ، Dickerman BA ، Cole AP ، Lipsitz SR ، et al. خطر الإصابة بالخرف بعد العلاج بالحرمان من الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا. سرطان البروستاتا ديس البروستاتا 2020 ؛ 23: 410-8.

54. Jarzemski P ، Brzoszczyk B ، Popiołek A ، Stachowicz-Karpińska A ، Gołota S ، Bieliński M ، et al. الوظيفة المعرفية والاكتئاب والقلق لدى المرضى الذين يخضعون لاستئصال البروستاتا الجذري مع وبدون علاج مساعد. نيوروبسيتشياتر ديس تريت 2019 ؛ 15: 819-29.

55. Robinson D ، Garmo H ، Van Hemelrijck M ، Damber JE ، Bratt O ، Holmberg L ، et al. علاج الحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا وخطر الإصابة بالخرف. BJU Int 2019 ؛ 124: 87-92.

56. Tae BS، Jeon BJ، Shin SH، Choi H، Bae JH، Park JY. الارتباط بين علاج الحرمان من الأندروجين والخلل الإدراكي لدى مرضى سرطان البروستاتا: دراسة سكانية على مستوى البلاد باستخدام قاعدة بيانات خدمة التأمين الصحي الوطنية. علاج السرطان لعام 2019 ؛ 51: 593-602.

57. Nguyen C، Lairson DR، Swartz MD، Du XL. مخاطر الآثار الجانبية طويلة المدى المرتبطة بعلاج الحرمان من الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. العلاج الدوائي 2018 ؛ 38: 999-1009.

58. مرزوق S ، Naglie G ، Tomlinson G ، Duff Canning S ، Breunis H ، Timilshina N ، وآخرون. تأثير العلاج بالحرمان من الأندروجين على الوظيفة الإدراكية المبلغ عنها ذاتيًا لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. J أورول 2018 ؛ 200: 327-34.

59. Deka R ، Simpson DR ، Bryant AK ، Nalawade V ، McKay R ، Murphy JD ، et al. رابطة علاج الحرمان من الأندروجين مع الخرف لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا والذين تلقوا علاجًا إشعاعيًا نهائيًا. JAMA Oncol 2018 ؛ 4: 1616-7.

60. Baik SH، Kury FSP، McDonald CJ. خطر الإصابة بمرض الزهايمر بين كبار المستفيدين من برنامج Medicare الذين عولجوا بعلاج الحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا. J Clin Oncol 2017 ؛ 35: 3401-9.

61. Alibhai SM ، Timilshina N ، Duff-Canning S ، Breunis H ، Tannock IF ، Naglie G ، et al. آثار العلاج طويل الأمد للحرمان من الأندروجين على الوظيفة الإدراكية على مدى 36 شهرًا لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. السرطان 2017 ؛ 123: 237-44.

62. Kao LT، Lin HC، Chung SD، Huang CY. لا يوجد خطر متزايد للإصابة بالخرف لدى المرضى الذين يتلقون العلاج بالحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا: دراسة متابعة لمدة 5- سنة. آسيان J Androl 2017 ؛ 19: 414-7.

63. Gunlusoy B ، Ceylan Y ، Koskderelioglu A ، Gedizlioglu M ، Degirmenci T ، Ortan P ، et al. التأثيرات المعرفية للعلاج بالحرمان من الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم. طب المسالك البولية 2017 ؛ 103: 167-72.

64. Nead KT، Gaskin G، Chester C، Swisher-McClure S، Leeper NJ، Shah NH. الارتباط بين علاج الحرمان من الأندروجين وخطر الإصابة بالخرف. JAMA Oncol 2017 ؛ 3: 49-55.

65. Khosrow-Khavar F، Rej S، Yin H، Aprikian A، Azoulay L. العلاج بالحرمان من الأندروجين وخطر الإصابة بالخرف لدى مرضى سرطان البروستاتا. J Clin Oncol 2017 ؛ 35: 201-7.

66. Wu LM ، Tanenbaum ML ، Dijkers MP ، Amidi A ، Hall SJ ، Penedo FJ ، et al. الأعراض المعرفية والسلوكية العصبية في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا غير النقيلي الذين يعالجون بالعلاج أو الملاحظة بالحرمان من الأندروجين: دراسة مختلطة الطرق. Soc Sci Med 2016 ؛ 156: 80-9.

67. Chung SD، Lin HC، Tsai MC، Kao LT، Huang CY، Chen KC. لم يؤد العلاج بالحرمان من الأندروجين إلى زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر ومرض باركنسون لدى مرضى سرطان البروستاتا. طب الذكورة 2016 ؛ 4: 481-5.

68. Nead KT و Gaskin G و Chester C و Swisher-McClure S و Dudley JT و Leeper NJ وآخرون. العلاج بالحرمان من الأندروجين ومخاطر الإصابة بمرض الزهايمر في المستقبل. J كلين أونكول 2016 ؛ 34: 566-71.

69. Gonzalez BD ، Jim HS ، Booth-Jones M ، Small BJ ، Sutton SK ، Lin HY ، et al. الدورة والتنبؤ بالوظيفة المعرفية لدى مرضى سرطان البروستاتا الذين يتلقون العلاج بالحرمان من الأندروجين: مقارنة مضبوطة. J Clin Oncol 2015 ؛ 33: 2021- 7.

70. Gandy S، Almeida OP، Fonte J، Lim D، Waterrus A، Spry N، et al. إياس الذكورة الكيميائي وببتيد أميلويد بيتا. JAMA 2001 ؛ 285: 2195-6.

71. Sun M ، Cole AP ، Hanna N ، Mucci LA ، Berry DL ، Basaria S ، et al. ضعف الإدراك لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا الذين عولجوا بعلاج الحرمان من الأندروجين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. J أورول 2018 ؛ 199: 1417-25.

72. Siebert AL، Lapping-Carr L، Morgans AK. التأثير العصبي النفسي لعلاج الحرمان من الأندروجين في مرضى سرطان البروستاتا: الأدلة والتوصيات الحالية للطبيب. Eur Urol Focus 2020 ؛ 6: 1170-9.

73. Nead KT، Sinha S، Nguyen PL. علاج الحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا ومخاطر الخرف: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. ديس البروستاتا لسرطان البروستاتا 2017 ؛ 20: 259-64.

74. Caruso A ، Nicoletti F ، Mango D ، Saidi A ، Orlando R ، Scaccianoce S. الإجهاد كعامل خطر للإصابة بمرض الزهايمر. فارماكول ريس 2018 ؛ 132: 130-4.

75. Tran TT، Srivareerat M، Alkadhi KA. يؤدي الإجهاد النفسي والاجتماعي المزمن إلى ضعف إدراكي في نموذج جديد معرض للخطر لمرض الزهايمر. نيوروبيول ديس 2010 ؛ 37: 756-63.

76. McHugh DJ ، Root JC ، Nelson CJ ، Morris MJ. علاج الحرمان من الأندروجين والخرف والضعف الإدراكي لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا: ما مقدار الدخان وكمية النار؟ برج السرطان 2018 ؛ 124: 1326-34.

77. Resnick SM و Matsumoto AM و Stephens-Shields AJ و Ellenberg SS و Gill TM و Shumaker SA وآخرون. علاج التستوستيرون والوظيفة الإدراكية لدى كبار السن من الرجال الذين يعانون من انخفاض هرمون التستوستيرون وضعف الذاكرة المرتبط بالعمر. JAMA 2017 ، 317: 717-27.

78. Wahjoepramono EJ، Asih PR، Aniwiyanti V، Taddei K، Dhaliwal SS، Fuller SJ، et al. آثار مكملات التستوستيرون على الأداء الإدراكي لدى كبار السن من الرجال. أهداف المخدرات CNS Neurol Disord 2016 ؛ 15: 337-43.

79. Huang G ، Wharton W ، Bhasin S ، Harman SM ، Pencina KM ، Tsitouras P ، et al. آثار إدارة هرمون التستوستيرون على المدى الطويل على الإدراك لدى الرجال الأكبر سنًا الذين لديهم تركيزات هرمون تستوستيرون منخفضة أو منخفضة إلى طبيعية: تحليل ثانوي محدد مسبقًا للبيانات من تجربة TEAAM العشوائية مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها الغفل. لانسيت السكري والغدد الصماء 2016 ؛ 4: 657- 65.

80. Asih PR، Wahjoepramono EJ، Aniwiyanti V، Wijaya LK، de Ruyck K، Taddei K، et al. العلاج ببدائل التستوستيرون لدى متذمر الذاكرة الذاتية من الذكور الأكبر سنًا: تجربة سريرية مزدوجة التعمية عشوائية متقاطعة خاضعة للتحكم الوهمي للتقييم الفسيولوجي والسلامة. أهداف المخدرات CNS Neurol Disord 2015 ؛ 14: 576-86.

81. شيرير إم إم ، أندرسون ك ، شوفر جي ، ميلارد إس ، ماتسوموتو آم. علاج التستوستيرون للرجال المصابين بضعف إدراكي خفيف ومستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015 ؛ 30: 421-30.

82. Borst SE ، Yarrow JF ، Fernandez C ، Conover CF ، Ye F ، Meuleman JR ، et al. التأثيرات المعرفية لهرمون التستوستيرون والفيناسترايد لدى الرجال الأكبر سنًا في قصور الغدد التناسلية. Clin Interv Aging 2014 ؛ 9: 1327-33.

83. Young LA ، Neiss MB ، Samuels MH ، Roselli CE ، Janowsky JS. لا يتم تعديل الإدراك من خلال التغييرات الكبيرة ولكن المؤقتة في الهرمونات الجنسية عند الرجال. J Clin Endocrinol Metab 2010 ؛ 95: 280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH، Verhaar HJ، Nakhai Pour HR، Aleman A، Lock TM، Bosch JL، et al. تأثير مكملات التستوستيرون على التنقل الوظيفي والإدراك والمعلمات الأخرى لدى كبار السن من الرجال: تجربة معشاة ذات شواهد. JAMA 2008 ، 299: 39-52.

85. فوغان سي ، جولدشتاين إف سي ، تينوفر جيه إل. لا يحسن هرمون التستوستيرون الخارجي وحده أو مع فيناسترايد قياسات الإدراك لدى الرجال الأصحاء الأكبر سنًا الذين يعانون من انخفاض هرمون التستوستيرون في الدم. جي أندرول 2007 ؛ 28: 875-82.

86. ماكي بي إم ، إرنست إم ، لندن إد ، مردخاي كوالا لمبور ، بيرشلر بي ، دورسو إس سي ، وآخرون. علاج التستوستيرون العضلي عند الرجال المسنين: دليل على انخفاض الذاكرة وتغيير وظائف المخ. J Clin Endocrinol Metab 2007 ؛ 92: 4107-14.

87. شيرير إم إم ، ماتسوموتو إيه إم ، أموري جي كيه ، جونسون إم ، كرافت إس ، بيسكيند إي آر ، وآخرون. توصيف تغيرات الذاكرة اللفظية والمكانية من زيادات معتدلة إلى زيادات فوقية في مصل هرمون التستوستيرون لدى كبار السن من الرجال الأصحاء. علم الغدد الصماء النفسية 2007 ؛ 32: 72-9.

88. Lu PH ، Masterman DA ، Mulnard R ، Cotman C ، Miller B ، Yaffe K ، وآخرون. آثار هرمون التستوستيرون على الإدراك والمزاج لدى المرضى الذكور المصابين بمرض الزهايمر الخفيف والرجال الأصحاء المسنين. قوس نيورول 2006 ؛ 63: 177-85.

89. Haren MT، Wittert GA، Chapman IM، Coates P، Morley JE. تأثير undecanoate التستوستيرون الفموي على الإدراك البصري المكاني والمزاج ونوعية الحياة لدى الرجال المسنين الذين يعانون من حالة تناسلية منخفضة طبيعية. ماتوريتاس 2005 ؛ 50: 124-33.

90. Kenny AM ، Fabregas G ، Song C ، Biskup B ، Bellantonio S. آثار هرمون التستوستيرون على السلوك ، والاكتئاب ، والوظيفة المعرفية لدى كبار السن من الرجال الذين يعانون من فقدان إدراكي معتدل. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004 ؛ 59: 75-8.

91. Tan RS، Pu SJ. دراسة تجريبية حول آثار هرمون التستوستيرون في مرضى الشيخوخة الذكور المصابين بمرض الزهايمر. شيخوخة ذكر 2003 ؛ 6: 13-7.

92. O'Connor DB، Archer J، Hair WM، Wu FC. التأثيرات التنشيطية لهرمون التستوستيرون على الوظيفة الإدراكية لدى الرجال. علم الأعصاب 2001 ؛ 39: 1385-94.

93. Cherrier MM ، Asthana S ، Plymate S ، Baker L ، Matsumoto AM ، Peskind E ، et al. تعمل مكملات التستوستيرون على تحسين الذاكرة المكانية واللفظية لدى كبار السن من الرجال الأصحاء. علم الأعصاب 2001 ؛ 57: 80-8.

94. Mohamad NV، Ima-Nirwana S، Chin KY. مراجعة لتأثيرات مكملات التستوستيرون في الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية الذين يعانون من ضعف إدراكي. أهداف المخدرات بالعملة 2018 ؛ 19: 898- 906.

95. Beauchet O. التستوستيرون والوظيفة المعرفية: الدليل السريري الحالي للعلاقة. Eur J Endocrinol 2006 ؛ 155: 773-81.

96. Hua JT، Hildreth KL، Pelak VS. آثار علاج التستوستيرون على الوظيفة الإدراكية في الشيخوخة: مراجعة منهجية. كوجن بيهاف نيورول 2016 ؛ 29: 122-38.

97. Verdile G، Laws SM، Henley D، Ames D، Bush AI، Ellis KA، et al .؛ مجموعة أبحاث AIBL. الارتباط بين دبابيس الغدد التناسلية والتستوستيرون والأميلويد لدى الرجال المعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر. Mol Psychiatry 2014 ؛ 19: 69-75.

98. Rosario ER، Chang L، Head EH، Stanczyk FZ، Pike CJ. مستويات الدماغ لهرمونات الستيرويد الجنسي لدى الرجال والنساء أثناء الشيخوخة الطبيعية وفي مرض الزهايمر. نيوروبيول شيخ 2011 ؛ 32: 604-13.

99. Gillett MJ، Martins RN، Clarnette RM، Chubb SA، Bruce DG، Yeap BB. العلاقة بين هرمون التستوستيرون ، الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية والبلازما أميلويد بيتا الببتيد 40 لدى الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من فقدان الذاكرة الذاتية أو الخرف. J ألزهايمرز ديس 2003 ؛ 5: 267-9.

100. Cai Z ، Li H. مراجعة محدثة: الأندروجينات والضعف الإدراكي لدى كبار السن من الرجال. فرونت إندوكرينول (لوزان) 2020 ؛ 11: 586909.

101. Bove R ، Musallam A ، Healy BC ، Raghavan K ، Glanz BI ، Bakshi R ، et al. يرتبط انخفاض هرمون التستوستيرون بالإعاقة لدى الرجال المصابين بالتصلب المتعدد. مولت سكلر 2014 ؛ 20: 1584-92.

102- تشيونغ واي تي ، كيميتيلي دبليو ، مولروني دي إيه ، برينكمان تي إم ، ليو دبليو ، بانيرجي بي ، وآخرون. الارتباط بين dehydroepiandrosterone-sulfate والانتباه في الناجين على المدى الطويل من سرطان الدم الليمفاوي الحاد في مرحلة الطفولة المعالجين بالعلاج الكيميائي فقط. علم الغدد الصماء النفسية 2017 ؛ 76: 114-8.

103.Hogervorst E، Bandelow S، Combrinck M، Smith AD. هرمون التستوستيرون المنخفض هو عامل خطر مستقل للإصابة بمرض الزهايمر. إكسب جيرونتول 2004 ؛ 39: 1633-9.

104. موفات إس دي ، زوندرمان أب ، ميتر إيج ، قواس سي ، بلاكمان إم آر ، هارمان إس إم ، وآخرون. التستوستيرون الحر وخطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى كبار السن من الرجال. علم الأعصاب 2004 ؛ 62: 188-93.

105. Ghanim H، Dhindsa S، Abuaysheh S، Batra M، Kuhadiya ND، Makdissi A، et al. تناقص مستقبلات الأندروجين والإستروجين ومستويات الأروماتاز ​​لدى الرجال المصابين بداء السكري في حالة نقص الغدد التناسلية: الانعكاس باستخدام هرمون التستوستيرون. Eur J Endocrinol 2018 ؛ 178: 277-83.

106. Martins D، Yao Z، Tadrous M، Shah BR، Juurlink DN، Mamdani MM، et al .؛ شبكة أبحاث سياسة المخدرات في أونتاريو. ملاءمة واستمرار العلاج ببدائل التستوستيرون في أونتاريو. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017 ؛ 26: 119-26.

107. Grabner M ، Hepp Z ، Raval A ، Tian F ، Khera M. التقيد بالعلاج الموضعي بالتستوستيرون والنتائج بين الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية الأولي أو الثانوي. J Sex Med 2018 ؛ 15: 148- 58.

108- جايجر ECB ، ميلر LE ، Goins EC ، Super CE ، Chyr CU ، Lower JW ، وآخرون. يتسبب استبدال التستوستيرون في تحسينات تعتمد على الجرعة في الذاكرة المكانية بين ذكور الجرذان المسنة. علم الغدد الصماء النفسية 2020 ؛ 113: 104550.

109. Skinner JW ، Otzel DM ، Bowser A ، Nargi D ، Agarwal S ، Peterson MD ، et al. تختلف الاستجابات العضلية لاستبدال التستوستيرون حسب طريق الإدارة: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018 ؛ 9: 465-81.

110. Preece P ، Virley DJ ، Costandi M ، Coombes R ، Moss SJ ، Mudge AW ، et al. مستويات بروتين اميلويد mRNA في دماغ مرض الزهايمر. برين ريس مول برين ريس 200 ؛ 122: 1- 9.

111 تان إس ، سهرابي إتش آر ، وينبورن إم ، تيغ إم ، باكس آر إس ، تادي ك ، وآخرون. آثار مكملات التستوستيرون على المجالات المعرفية المنفصلة لدى كبار السن من الرجال الأصحاء: التحليل التلوي للتجارب السريرية العشوائية الحالية. Am J Geriatr Psychiatry 2019 ؛ 27: 1232-46.

112. Gluhm S ، Goldstein J ، Loc K ، Colt A ، Liew CV ، Corey-Bloom J. الأداء المعرفي في فحص الحالة العقلية المصغرة وتقييم مونتريال المعرفي عبر عمر البالغين الأصحاء. كوجن بيهاف نيورول 2013 ؛ 26: 1-5.

113- Jayaraman A و Christensen A و Moser VA و Vest RS و Miller CP و Hattersley G وآخرون. مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي RAD140 هو عامل حماية عصبي في الخلايا العصبية المستزرعة وذكور الجرذان المصابة بآفات كاينات. طب الغدد الصماء 2014 ؛ 155: 1398-406.

114- Asih PR و Tegg ML و Sohrabi H و Carruthers M و Gandy SE و Saad F وآخرون. آليات متعددة تربط مرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر: التستوستيرون كمعدل. J Alzheimers Dis 2017 ؛ 59: 445-66. 115 كولبولت إل ، ريتز إل ، فابريت إف ، لانوزيل سي ، بودهينت سي ، نووتشين إم ، وآخرون. تركيزات الثيامين والفوسفات في الدم الكامل والمصل للمرضى الذين يعانون من اضطراب تعاطي الكحول: العلاقة مع العجز الإدراكي. Nutr Neurosci 2021 ، 24: 530-41.

116.Jia RX، Liang JH، Xu Y، Wang YQ. آثار النشاط البدني والتمارين الرياضية على الوظيفة الإدراكية لمرضى الزهايمر: التحليل التلوي. بي إم سي جيرياتر 2019 ؛ 19: 181.

117 يو إف ، فوك دي إم ، زانج إل ، سالزبوري دي ، نيلسون إن دبليو ، تشاو إل إس ، وآخرون. الآثار المعرفية للتمارين الهوائية في مرض الزهايمر: تجربة عشوائية محكومة. J Alzheimers Dis 2021 ؛ 80: 233-44.

118. Valenzuela PL، Castillo-García A، Morales JS، de la Villa P، Hampel H، Emanuele E، et al. فوائد التمرين على مرض الزهايمر: حالة من العلم. شيخ ريس ريف 2020 ؛ 62: 101108.