الالتهابات والأمراض اللمفاوية وأمراض القلب والأوعية الدموية: التضخيم بسبب مرض الكلى المزمن

خلاصة

الغرض من المراجعة—مرض كلويهو مُعدِّل قوي لتكوين واستقلاب الميكروبيوم المعوي الذي ينتج السموم والعوامل الالتهابية. المسارات الأساسية لهذه العوامل الضارة هي الأوعية الدموية والأعصاب. على الرغم من أن الأوعية اللمفاوية هي المسؤولة عن إزالة السوائل الخلالية، والجزيئات الكبيرة، والخلايا، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل حول ما إذا كان ذلك ممكنًا وكيف يحدث ذلك.إصابة الكلىيؤثر على الشبكة الليمفاوية المعوية.

انقر هنا للحصول على فرصة لعلاجات مرض الكلى المزمن

النتائج الأخيرة—إصابة الكلىيحفز تكوين الأوعية اللمفاوية المعوية، وينشط الخلايا البطانية اللمفاوية، ويزيد من تدفق الليمفاوية المساريقية. يحتوي اللمف المساريقي للحيوانات المصابة بالكلى على مستويات متزايدة من السيتوكينات، والخلايا المناعية، والإيسوليفوغلاندين (IsoLG)، والديكاربونيل عالي التفاعل، والبروتين الدهني AI (apoAI). يتم زيادة IsoLG في الدقاقالحيوانات المصابة بالكلى، والخلايا الظهارية المعوية المعرضة للميلوبيروكسيديز تنتج المزيد من IsoLG. يزيد apoAI المعدل بواسطة IsoLG بشكل مباشر من تقلصات الأوعية اللمفاوية وينشط الخلايا البطانية اللمفاوية. تثبيط IsoLG عن طريق علاج زبال الكربونيل يقلل من تكوين الأوعية اللمفاوية المعوية في الحيوانات المصابة بالكلى. تشير الأبحاث التي أجرتها مجموعتنا وآخرون إلى وجود وسيط جديد (apoAI المعدل بـ IsoLG) ومسار جديد (الشبكة اللمفاوية المعوية) في الحديث المتبادل بين الأمعاء والكلى والقلب.

ملخص - تعمل إصابة الكلى على تنشيط تكوين الأوعية اللمفاوية المعوية وزيادة التدفق اللمفاوي عبر آليات تتضمن IsoLG المولد في الأمعاء. تحدد البيانات مسارًا جديدًا في محور الكلى والأمعاء والقلب وتقدم هدفًا جديدًا لهمرض كلويالاضطرابات المعوية الناجمة عن ذلك قد تقلل من الآثار الضارة الرئيسية للمرضضعف الكلى, وهي أمراض القلب والأوعية الدموية.

الكلمات الدالةفشل كلوي مزمن; أمعاء؛ الغدد الليمفاوية.تنشيط المناعة; إيزوليفوغلاندين

مقدمة الالتهاب هو الوسيط الرئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية

أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) هي السبب الرئيسي للوفيات في جميع أنحاء العالم، ومرض تصلب الشرايين الذي يؤدي إلى نوبة قلبية وسكتة دماغية هو العرض الأكثر شيوعاً. يعتبر كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) أساسيًا في التسبب في تصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية. ومع ذلك، في حين أن العلاجات الخافضة للدهون توفر فائدة كبيرة لتصلب الشرايين وتقلل بشكل فعال من أحداث السيرة الذاتية، إلا أن هناك خطرًا متبقيًا كبيرًا لا يزال قائمًا [1]. على مدى العقدين الماضيين، تم استبدال "خطر الكوليسترول المتبقي" الكلاسيكي بـ "خطر الالتهاب المتبقي". يعكس المفهوم المتغير بيانات التجارب التجريبية والوبائية والسريرية الوفيرة، مما يدل على أن الالتهاب هو محرك حاسم للأمراض القلبية الوعائية تصلب الشرايين. تظهر الدراسات على الحيوانات والنتائج السريرية أن الخلايا الالتهابية لها دور رئيسي في بدء وتطور الأمراض القلبية الوعائية [2]. يعد تراكم البلاعم المحملة بالكوليسترول في الطبقة الداخلية الشريانية هو السمة المميزة لتكوين الخط الدهني تصلب الشرايين [3]. يحدد التسلل اللاحق للعدلات والخلايا الليمفاوية التائية والبائية قابلية التعرض لتمزق اللويحة وبالتالي أحداث الأمراض القلبية الوعائية الحادة. تطلق الخلايا الالتهابية عوامل مختلفة تحدد نمو البلاك واستقراره، والسيتوكينات المسببة للالتهابات التي تنشط الخلايا البطانية وتجند كريات الدم البيضاء الإضافية التي تديم الاستجابة الالتهابية المحلية. تحفز السيتوكينات أيضًا تكاثر خلايا العضلات الملساء وترسب المصفوفة خارج الخلية، بالإضافة إلى إنزيمات الكولاجين، التي تساعد على تحلل الأغطية الليفية وتقليل تخليق الكولاجين، وبالتالي زيادة قابلية اللويحة للتمزق والتي تظهر كحدث سريري حاد للأمراض القلبية الوعائية.

أظهرت دراسات العلاج المكثف باستخدام الستاتينات المخفضة للدهون نتائج أفضل للقلب والأوعية الدموية وكشفت أيضًا عن قدرتها على خفض علامات الالتهابات، وتحديدًا بروتين سي التفاعلي (CRP) والإنترلوكينات (IL)، بما في ذلك IL-1 [2]. يعد CRP مؤشرًا حساسًا للالتهاب الجهازي الذي يعمل كمحرك وعلامة لزيادة الالتهاب. ترتبط مستويات CRP في المصل بشكل كبير بمخاطر أحداث الأمراض القلبية الوعائية لتصلب الشرايين في المستقبل. يحفز الإنترلوكين-1 إنتاج IL-6، والذي بدوره يحفز إنتاج CRP. أثبتت التجربة السريرية البارزة لدراسة نتائج التخثر المضادة للالتهابات (CANTOS) في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب ومستوى CRP> 2 ملغم / لتر أن إعطاء الجسم المضاد وحيد النسيلة Canakinumab الذي يستهدف IL-1 مسار المناعة الفطرية لمدة 4 أدت السنوات إلى انخفاض ملحوظ في معدل أحداث القلب والأوعية الدموية المتكررة مقارنة بالعلاج الوهمي [4]. المرضى الذين حققوا حساسية عالية (hs) - مستويات CRP أقل من 2 ملغم / لتر استفادوا أكثر من غيرهم. ولوحظ التأثير المفيد مع عدم وجود انخفاض في مستويات الدهون من خط الأساس، وبالتالي تعزيز "الفرضية الالتهابية للأمراض القلبية الوعائية تصلب الشرايين". الدراسات التي تستخدم عوامل أخرى مضادة للالتهابات عززت فرضية الالتهابات.

الكولشيسينالقلب والأوعية الدمويةاختبرت تجربة النتائج (COLCOT) عقار الكولشيسين المضاد للالتهابات وأظهرت انخفاضًا ملحوظًا في أحداث القلب والأوعية الدموية، وخاصة انخفاض خطر الإصابة بالسكتة الدماغية والذبحة الصدرية التي تتطلب إعادة تكوين الأوعية التاجية [5]. أظهرت تجربة جرعة منخفضة من الكولشيسين 2 (LoDoCo2) أن جرعة منخفضة من الكولشيسين قللت بشكل كبير من نقطة النهاية المركبة الأولية لموت السيرة الذاتية، أو احتشاء عضلة القلب غير الإجرائي (MI)، أو السكتة الدماغية، أو إعادة تكوين الأوعية التاجية الناجمة عن نقص التروية [6]. على الرغم من أن دواء كاناكينيوماب وكولشيسين عقاران مختلفان تمامًا، إلا أن كلاهما يستهدف الجسيم الالتهابي NLRP3، وهو مركب متعدد البروتينات يتوسط الالتهاب، بما في ذلك لويحات تصلب الشرايين [7]. يتم تحضير تجميع وتفعيل NLRP3 بواسطة العديد من المحفزات المسببة للتصلب، بما في ذلك البروتينات الدهنية المعدلة، وبلورات الكوليسترول، والسكريات الدهنية الدهنية، وأنواع الأكسجين التفاعلية. على الرغم من أن كاناكينيوماب وكولشيسين يعملان على مستويات مختلفة من مسارات NLRP3، إلا أن الأهمية المركزية لـ NLRP3 تم التأكيد عليها من خلال التجارب السريرية الفاشلة التي استخدمت عوامل مضادة للالتهابات تستهدف مسارات التهابية أخرى، مثل مثبطات كيناز البروتين المرتبط بالميتوجين (MAP)، الأشكال الإفرازية أو المرتبطة بالبروتين الدهني من فسفوليباز A2 (sPLA2 وLp-LPA2)، وتثبيط إشارات البيورينرجيك باستخدام الميثوتريكسيت [8]. بشكل تراكمي، تدعم هذه النتائج فكرة أن وسطاء المسار الالتهابي NLRP3، بما في ذلك، IL-1، IL-18، والمؤثر النهائي IL-6، هم أهداف جذابة لتقليل الأمراض القلبية الوعائية.

بالإضافة إلى تصلب الشرايينمرض القلب التاجي، الأمراض القلبية الوعائية الناجمة عن قصور القلب الناتج عن نقص التروية أو الحمل الزائد للديناميكية الدموية لها أيضًا مساهمة مهمة من الجهاز الالتهابي/المناعي [9]. تتنبأ المؤشرات الحيوية للالتهاب دون السريري، بما في ذلك IL-6 وTNF- وCRP، بفشل القلب الناتج عن الحوادث في المجتمع وتتنبأ أيضًا بالنتائج لدى المرضى الذين يعانون من قصور القلب الثابت ولكن المستقر وكذلك في المرضى الذين يعانون من قصور القلب اللا تعويضي الحاد. قصور القلب [10، 11]. أدت النماذج الحيوانية والمرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد والمزمن إلى زيادة تسلل عضلة القلب بالمكونات الخلوية، بما في ذلك الخلايا البلعمية والخلايا البدينة والخلايا البائية، بالإضافة إلى المكونات غير الخلوية للاستجابة المناعية بما في ذلك السيتوكينات المسببة للالتهابات (TNF، IL{{7}) }ß و IL-6) ​​[12]. يؤدي فشل القلب أيضًا إلى زيادة مستقبلات التعرف على الأنماط، بما في ذلك مستقبلات Toll-like (TLRs)، ومستقبلات RIG-I (المحفزة لحمض الريتينويك)، ومستقبلات NOD-like (NLRs)، والجسيم الالتهابي NLRP3 على الخلايا العضلية القلبية والخلايا البطانية والأنسجة. الخلايا المناعية المقيمة. تستخدم التجارب ما قبل السريرية المستمرة التي تستهدف الالتهاب علاجات مضادة للسيتوكينات، وعلاجات مضادة للالتهابات، وعلاجات معدلة للمناعة، واستراتيجيات موجهة نحو استجابات المناعة الذاتية، بما في ذلك مضادات CCR2 ذات الجزيئات الصغيرة، والجسم المضاد لـ CCR2 128,129، ومضادات مسار CXCR3-CXCL9/CXCL10، أيضًا. كعلاجات تعتمد على الأجسام المضادة لاستهداف الخلايا التائية [9]. ومن المثير للاهتمام أن التحليل الفرعي لدراسة CANTOS كشف أن الكاناكينيوماب تسبب في انخفاض يعتمد على الجرعة في النتائج السريرية لفشل القلب، مما يدعم فكرة أن تثبيط IL-1ß قد يفيد المرضى الذين يعانون من قصور القلب [13]. مثل المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين، لوحظ أكبر انخفاض في خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب أو الوفيات المرتبطة بقصور القلب لدى أولئك الذين لديهم أكبر انخفاض في hsCRP.

يمكن أن يؤدي مرض القلب الخلقي إلى تشوهات في الغدد الليمفاوية - تملي تدرجات الضغط تكوين السائل الخلالي بالإضافة إلى عودة السائل اللمفاوي إلى نظام القلب والأوعية الدموية. غالبًا ما تؤدي أمراض القلب الخلقية إلى زيادة الضغط الوريدي المركزي، مما قد يمنع التصريف اللمفاوي من القناة الصدرية. يمكن لهذه التشوهات الهيكلية أيضًا أن تؤدي إلى ديناميكا الدم غير الطبيعية التي تؤدي إلى زيادة الضغط الهيدروستاتيكي في شبكة الأوعية الدموية والتي بدورها يمكن أن تزيد من تراكم السائل الخلالي في نظام الصرف المعطل بالفعل. وبالتالي، يمكن للمرضى الذين يعانون من عيوب خلقية في القلب، وخاصة أولئك الذين يعانون من عيوب البطين الواحد، أن يصابوا بمضاعفات لمفاوية تؤثر بشكل كبير على نتائجهم على المدى القصير والطويل [31]. والجدير بالذكر أن ما يقرب من 13٪ من المرضى الذين يعانون من أمراض القلب الخلقية الذين يخضعون لإجراءات تلطيفية، على سبيل المثال، فونتان، يصابون بالاعتلال المعوي الفاقد للبروتين (PLE)، وهي حالة تهدد الحياة وتتميز بتسرب السائل اللمفاوي والبروتين إلى الأمعاء [32]. من المفترض أن ارتفاع الضغط الوريدي المركزي يزيد من إنتاج اللمف ويضعف التصريف اللمفاوي داخل الصدر، مما يؤدي إلى تمدد الأوعية اللمفاوية المعوية وتسرب السائل اللمفاوي والبروتين إلى تجويف الأمعاء [33]. ومن المثير للاهتمام أن غالبية مرضى فونتان الذين يصابون بـ PLE لديهم مستويات مرتفعة من السيتوكينات IFN- و TNF- المعروفة بتعطيل الوصلات الضيقة في ظهارة الأمعاء والمساهمة في تسرب البروتين [34]. وبالمثل، فإن التهاب الشعب الهوائية البلاستيكي، وهو من المضاعفات النادرة ولكن الهامة في مرضى فونتان، يتميز بتوسع الأوعية اللمفاوية الرئوية وتراكم غير مناسب للليمفاوية الغنية بالبروتين في الرئتين، والتي تتصلب وتشكل قوالب تشبه البلاستيك تسد تجويف مجرى الهواء. قد يساهم الالتهاب أيضًا في تطور هذا المرض، حيث يُعتقد أن وسطاء الالتهابات يمكن أن يعطلوا الظهارة الرئوية، مما يسهل على السائل اللمفاوي أن يتسرب إلى الشعب الهوائية [32].

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop