الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية: تسلسل تطوري في استجابة المضيف لمسببات الأمراض (الجزء الأول)

لمعرفة المزيد من المعلومات الرجاء الاتصالdavid.wan@wecistanche.com

الذاكرة المناعيةهي سمة تطورية مهمة تعمل على تحسين بقاء المضيف عند الإصابة مرة أخرى ، والذاكرة هي خاصية معترف بها داخل كل من الذراعين الفطري والتكيفي لجهاز المناعة. على الرغم من أن الآليات والخصائص التي يتم من خلالها إحداث الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية متميزة ، إلا أنها تتواطأ لتحسين دفاع العائل ضد مسببات الأمراض. هنا ، نقترح أن الذاكرة المناعية الفطرية ، أو "المناعة المدربة" ، هي شكل بدائي من التكيف في دفاع المضيف ، ناتج عن إعادة ترتيب بنية الكروماتين ، والذي يوفر استجابة متزايدة ولكن غير محددة للعدوى مرة أخرى. في المقابل ، تعد الذاكرة المناعية التكيفية أكثر تقدمًا ، مع زيادة حجم الاستجابة بوساطة التغيرات اللاجينية ، بالإضافة إلى الخصوصية التي يتوسطهاإعادة التركيب الجيني. يعد النموذج التكاملي للذاكرة المناعية مهمًا لفهم دفاع المضيف على نطاق واسع ، ولتحديد أكثر الأساليب فعالية لتعديله لصالح المرضى المصابين بالعدوى والأمراض المناعية.

انقر هنا لمعرفة المزيد عن Cistanche

المناعة الفطرية والتكيفية

تنقسم مناعة المضيف تقليديًا إلى استجابات مناعية فطرية وتكيفية. الأول يتفاعل بسرعة وبشكل غير محدد مع مسببات الأمراض ، في حين أن الأخير يستجيب بطريقة أبطأ ولكن محددة ، مع توليد ذاكرة مناعية طويلة العمر (Farber et al. ، 2016). لقد فرض هذا الانقسام نصف قرن من الزمانالبحوث المناعية، وقد حدد عدد كبير من الدراسات الركائز الخلوية والجزيئية لكل من هذين المكونين الرئيسيين لدفاع المضيف. يتم التوسط في المناعة الفطرية عن طريق مجموعات الخلايا المناعية الفطرية مثل الخلايا النخاعية ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا اللمفاوية الفطرية (ولكن الخلايا غير المناعية في ظروف محددة أيضًا) ، بالإضافة إلى الأنظمة الخلطية القديمة مثل الديفينسين والمكملات. . المناعة التكيفية هي سمة تطورية جديدة نسبيًا تعتمد على عائلة الغلوبولين المناعي والخلايا مثل الخلايا الليمفاوية B و T في الفقاريات الفكية (Danilova ، 2012) وعلى مستقبلات الخلايا الليمفاوية المتغيرة (VLR) التي تتكون من شرائح متكررة غنية باللوسين (LRR) في الفقاريات عديمة الفك (Boehm et al. ، 2012).

أثناء العدوى ، تكون المناعة الفطرية هي أول ما يتم تشغيله (التفاعل الالتهابي) ، حيث لا يستغرق تنشيطها بالكامل أكثر من دقائق إلى ساعات (Netea et al. ، 2017). هذا أمر بالغ الأهمية للدفاع المضيف في المرحلة الأولى من الإصابة الجديدة. في حين أن المناعة الفطرية قادرة بشكل عام على القضاء على مسببات الأمراض بكفاءة ، إلا أن التصفية الأولية للعدوى يمكن أن تفشل بسبب العدد الكبير أو الفوعة.غزو ​​مسببات الأمراض. في هذه الحالات ، يتم تنشيط الخلايا الليمفاوية وآليات المناعة التكيفية ، مما يسمح بالتعرف على العامل الممرض والقضاء عليه. يحتاج إنشاء المناعة التكيفية إلى 1-2 أسابيع وهو مهم لدفاع المضيف خلال المراحل الأخيرة من العدوى وأثناء العدوى الثانوية نظرًا لقدرته على "التذكر" والاستجابة بشكل أكثر فعالية لإعادة التحفيز (Farber et al.، 2016) .

كان يُنظر إلى عمليات المناعة الفطرية والتكيفية في البداية على أنها استجابات مجزأة نسبيًا في الوقت المناسب ، لكن الأبحاث في العقدين الماضيين أظهرت بوضوح روابط قوية وشبكة فعالة بينهما. يعتمد تنشيط الاستجابة المناعية التكيفية وتحريض الذاكرة المناعية التقليدية في الخلايا الليمفاوية على الجهاز المناعي الفطري ، ولا سيما على الخلايا العارضة للمستضد مثل الخلايا التغصنية. ثم يتم ممارسة التأثيرات النهائية لتنشيط الخلايا الليمفاوية عن طريق تضخيم الاستجابات المناعية الفطرية مثل البلعمة وقتل مسببات الأمراض بواسطة بعض الخلايا المناعية الفطرية. هناك خاصيتان تميزان بين المناعة الفطرية والتكيفية وهما الخصوصية من ناحية ، ومن ناحية أخرى القدرة على بناء ذاكرة مناعية طويلة العمر. يُعتقد تقليديًا أن الاستجابات المناعية الفطرية غير محددة وليس لها القدرة على التكيف ، في حين أن الاستجابات المناعية التكيفية تتعرف بدقة كبيرة على مسببات الأمراض المختلفة باستخدام عمليات إعادة التركيب الجيني في عائلة جين الغلوبولين المناعي ، وبالتالي بناء ذاكرة مناعية (Danilova ، 2012) (الشكل 1). تم تحدي مفهوم أن المناعة الفطرية غير محددة من خلال اكتشاف مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR). تتعرف هذه المستقبلات المعبر عنها في مجموعة متنوعة من الخلايا داخل الجهاز المناعي الفطري على مكونات معينة منالكائنات الدقيقة، ويمكن أن يؤدي الجمع بين PRRs التي تعبر عنها خلية مناعية إلى التعرف الجزئي على نوع الكائنات الحية الدقيقة التي تمت مواجهتها: على سبيل المثال ، تتعرف الخلايا المناعية الفطرية على الفرق بين البكتيريا سالبة الجرام والبكتيريا موجبة الجرام ، ولكن ليس بين نوعين قريبين. الأنواع أو السلالات ذات الصلة (Medzhitov and Janeway ، 2000). لن نناقش التقدم المحرز في فهم التعرف على العوامل الممرضة من خلال PRRs في هذه المراجعة ، حيث أن هذا هو موضوع العديد من النظرات العامة الممتازة الحديثة في الأدبيات (على سبيل المثال O'Neill et al. ، 2013).

الشكل 1. الاستجابات المناعية الفطرية مقابل الاستجابات المناعية التكيفية

خلال الساعات والأيام الأولى من الإصابة ، يؤدي غزو مسببات الأمراض إلى تنشيط الخلايا المناعية الفطرية مثل البلاعم أو الخلايا الوحيدة أو الخلايا القاتلة الطبيعية أو العوامل الخلطية مثل المكمل. تنشط هذه المسارات بقوة رد فعل التهابي وتزيل مسببات الأمراض (المناعة الفطرية). في الحالات القليلة التي لا يتم فيها القضاء على العدوى ، يتم تناول مسببات الأمراض ومعالجتها بواسطة الخلايا العارضة للمستضد ، يليها عرض للمستضد وتحفيز تنشيط محددالخلايا اللمفاوية التائية والبائية. وهذا بدوره يؤدي إلى توسع نسيلي وتفعيل آليات المستجيب (على سبيل المثال ، إطلاق السيتوكينات ، والغلوبولين المناعي) (المناعة التكيفية).

هنا ، سوف نركز على الخاصية الثانية التي تميز آليات دفاع المضيف الفطرية والتكيفية: تحفيز الذاكرة المناعية. على عكس الأدبيات المبكرة ، تظهر مجموعة متزايدة من الأدلة أن الاستجابات المناعية الفطرية تظهر خصائص تكيفية (Bowdish et al. ، 2007 ؛ Netea et al. ، 2011). في النباتات واللافقاريات التي تفتقر إلى المناعة التكيفية ، تم الإبلاغ عن حماية مستدامة ضد الإصابة مرة أخرى (Kurtz ، 2005). أظهرت الدراسات التي أجريت على الثدييات أن هناك حماية متبادلة ضد العدوى بمسببات الأمراض المختلفة (كوينتين وآخرون ، 2014) ، بينما أظهرت الدراسات التجريبية للفئران الخالية من الخلايا المناعية التكيفية الوظيفية حماية جزئية في بعض نماذج التطعيم (Bistoni et al. ، 1986 ؛ لا يمكن Wout et al ، 1992). ومن الواضح بالتالي أن المناعة الفطرية يمكن تعديلها من خلال المواجهات السابقة مع الميكروبات أو المنتجات الميكروبية ، وقد سميت هذه الخاصية بـ "المناعة المدربة" وتمثل بحكم الواقع ذاكرة مناعية فطرية.

ومع ذلك ، هناك آليات جزيئية متميزة تتوسط نوعي الذاكرة المناعية. استنادًا إلى الحجج الجزيئية والمناعية والتطورية ، نقترح أن الذاكرة المناعية الفطرية هي شكل بدائي من الذاكرة المناعية الموجودة في جميع الكائنات الحية ، في حين أن الذاكرة المناعية التكيفية هي شكل متقدم من الذاكرة المناعية تمثل ابتكارًا تطوريًا في الفقاريات. استنادًا إلى الخصائص التكميلية لنوعين من الذاكرة المناعية ، وعلى مجموعة من الحجج البيولوجية كما هو موضح أدناه ، نجادل في هذا المنظور أن تطور الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية يمثل سلسلة متصلة تطورية. نقترح أيضًا أن هذين الشكلين يمثلان خطوتين تطوريتين نحو تطوير آليات فعالة للتكيف مع بيئة تعج بالعوامل الممرضة المحتملة.الكائنات الدقيقة.

الذاكرة المناعية كصفة تطورية تكيفية

تواجه العقيدة القائلة بأن الذاكرة المناعية محصورة في الجهاز المناعي التكيفي صعوبة مفاهيمية عند النظر إليها من منظور تطوري. هذه الذاكرة المناعية مفيدة من وجهة نظر تطورية تتضح جيدًا من خلال الأمراض القديمة الفتاكة مثل الجدري: فبينما كانت نسبة الوفيات تاريخيًا 20٪ -60 في المائة بالنسبة للعدوى الأولى ، أصبح الأفراد محصنين تمامًا من المرض بعد ذلك (ريدل ، 2005 ). لذلك ، من الصعب تصور أن الذاكرة المناعية تطورت فقط في الفقاريات ، والتي تمثل حوالي 1٪ -2 بالمائة من الأنواع الحية (Gourbal et al.، 2018). تطورت بشكل مستقل عدة مرات خلال تطور مجموعات مختلفة من الحيوانات (ما يسمى "التطور المتقارب") (Gehring ، 2004). ومن المثير للاهتمام،ذاكرة مناعيةداخل سلالة الفقاريات تطورت ليس مرة واحدة فقط ، بل مرتين. أولاً ، تطوير الذاكرة المستندة إلى VLR في الأسماك الخالية من الفك (مثل لامبري) ، وثانيًا ، تطوير الذاكرة المستندة إلى LG (والتي تعد أيضًا أساسًا لتطوير ذاكرة B- و T-lymphocyte) في جميع الفقاريات الفكية الأخرى. سيكون هناك حدثان منفصلان يؤديان إلى ذاكرة مناعية في الفقاريات (Cooper and Alder ، 2006) ، بينما يكونان غائبين تمامًا في جميع metazoans الأخرى ، أمر غير محتمل.

الشكل 2. الذاكرة المناعية مقابل التكيف المناعي

تُعرَّف الذاكرة المناعية بأنها حالة متغيرة للجهاز المناعي للمضيف بعد الإصابة الحادة (أو التطعيم) ، مما يؤدي إلى استجابة أكثر فعالية ضد الإصابة مرة أخرى. الأهم من ذلك ، أثناء تحريض الذاكرة المناعية ، بين العدوى الأولى وإعادة العدوى ، تعود الحالة المناعية وظيفيًا إلى الحالة القاعدية المنخفضة ، بينما تُطبع القدرة على الاستجابة بشكل أقوى لإعادة التنبيه على المستوى اللاجيني (أ). في المقابل ، يتم تعريف التكيف على أنه التغيير طويل المدى في الاستجابة المناعية التي يتم تحديدها من خلال تغيير مستمر في الظروف البيئية ، أو بسبب إهانة مزمنة (على سبيل المثال ، عدوى مزمنة) ، مما يؤدي إلى حالة وظيفية جديدة. الأهم من ذلك ، أن الحالة المناعية الوظيفية أثناء التكيف لا تعود إلى الحالة القاعدية المنخفضة التي كانت موجودة قبل الإهانة (ب).

تماشياً مع هذا ، أظهر عدد كبير من دراسات علم المناعة النباتية أن دفاع مضيف النبات يتضمن خصائص تكيفية ، وهي استجابة تسمى المقاومة المكتسبة النظامية (SAR) (Jaskiewicz et al. ، 2011 ؛ Kachroo and Robin ، 2013 ؛ Reimer-Michalski and كونراث ، 2016). الآليات الجزيئية والوسطاء البيوكيميائيين لـ SAR معروفة إلى حد كبير (Kachroo and Robin، 2013) ، مع اقتراح إعادة توصيل دفاع المضيف القائم على الوراثة اللاجينية للعب دور مركزي (Luna and Ton، 2012). الاعتقاد بأن المناعة الفطرية لللافقاريات تفتقر إلى سمات الذاكرة (كورتز ، 2005). تم الإبلاغ عن الخصائص التكيفية للاستجابات المناعية الفطرية في العديد من سلالات اللافقاريات ؛ على سبيل المثال ،ميكروبيوتالقد ثبت أنه يحفز الذاكرة المناعية الفطرية لحماية البعوض من المتصورة (Rodrigues et al ، 2010) ، والحشرة الاجتماعية Bombus Terrestris لعرض ذاكرة مناعية فطرية ضد ثلاثة مسببات أمراض مختلفة (Sadd and Schmid-Hempel ، 2006) ، والدودة الشريطية Schistocephalus Solidus للحث على الذاكرة في قشريات مجدافيات الأرجل (Kurtz and Franz ، 2003) ، والذاكرة المناعية الفطرية هي آلية دفاعية في القواقع (Pinaud et al ، 2016). تم استكمال هذه الدراسات ببيانات عن الفقاريات تُظهر أنه من الممكن إحداث حماية جزئية من الإصابة مرة أخرى في نماذج الفئران التجريبية حتى في غياب الاستجابات المناعية التكيفية الوظيفية (Bistoni et al. ، 1986 ؛ can't Wout et al. ، 1992 ). علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات الوبائية حماية غير متجانسة بواسطة اللقاحات البشرية ضد مجموعة واسعة من العدوى (Benn et al. ، 2013) ، مع آليات من المحتمل أن تكون مستقلة عن الاستجابات المناعية التكيفية التقليدية. لذلك ، من المعقول أن نستنتج أن الذاكرة المناعية لا توجد فقط في الفقاريات ولكن أيضًا في النباتات والحيوانات السفلى (Kurtz، 2005؛ Ne-tea et al.، 2011) التي لا تحتوي على نظام مناعي تكيفي كلاسيكي.

الذاكرة المناعية الفطرية والمتكيفة: عملية تطورية

إذا كانت هذه البيانات تدافع بقوة عن وجود ذاكرة مناعية في جميع مجموعات الكائنات الحية العليا ، فكيف يمكن تعريف ذلك؟ تعريف بسيط هو أن الذاكرة المناعية تشير إلى قدرة الجهاز المناعي على الاستجابة بسرعة وفعالية أكبر لمسببات الأمراض. يشمل هذا التعريف جميع العمليات الموصوفة بالذاكرة المناعية في النباتات واللافقاريات والفقاريات ، على الرغم من أنه لا يميز بين الاختلافات في الفعل التي لوحظت داخل مجموعات الكائنات الحية المختلفة. في مراجعة حديثة ، اقترح Pradeu و Du Pasquier (2018) نموذجًا متعدد الأبعاد للذاكرة المناعية ، حيث يميزان ما لا يقل عن ستة أنواع من الذاكرة المناعية: الذاكرة التكيفية الكلاسيكية في الفقاريات ، والذاكرة المناعية للخلايا القاتلة الطبيعية ، والمناعة المدربة في الخلايا النخاعية ، فتيلة في اللافقاريات ، الذاكرة المناعية في النباتات (على سبيل المثال ، SAR) ، والذاكرة المستندة إلى Crispr / Cas في البكتيريا والعتائق (Pradeu and Du Pasquier ، 2018). تختلف هذه الأشكال من الذاكرة المناعية في خصائصها بناءً على عدد من الخصائص الأساسية للاستجابة: القوة ، والسرعة ، والانقراض (الانعكاس إلى الحالة القاعدية) ، والمدة ، والخصوصية. ومع ذلك ، في حين أن هذا التصنيف مفيد لفهم الوجود الشامل للذاكرة المناعية في جميع الكائنات الحية ، فإننا نعتقد أن هذاتجزئةمن الذاكرة المناعية لا يعكس الركيزة الجزيئية والبيولوجية والوظيفية المشتركة لخصائص الذاكرة في الكائنات الحية المختلفة.

في هذا المنظور ، نقترح نموذجًا موحدًا للذاكرة المناعية يقوم على مفهومين:

هناك فرق مفاهيمي بين شكلين من أشكال التكيف المناعي: الذاكرة المناعية والتمايز المناعي.

يربط التسلسل التطوري بين الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية.

يتم تمثيل المفهوم الأول الذي يحتاج إلى تعريف بالفرق بين الذاكرة المناعية والتكيف المناعي. نُعرِّف الذاكرة المناعية بأنها حالة متغيرة للجهاز المناعي للمضيف بعد العدوى الحادة (أو التطعيم) ، مما يؤدي إلى استجابة أكثر فعالية ضد إعادة العدوى. الأهم من ذلك ، أثناء تحريض الذاكرة المناعية ، بين العدوى الأولى والعدوى مرة أخرى ، تعود الحالة المناعية وظيفيًا إلى الحالة القاعدية المنخفضة ، في حين يتم طباعة القدرة على الاستجابة بشكل أقوى لإعادة التحفيز على المستوى اللاجيني (الشكل 2 أ). في المقابل ، نحدد التمايز المناعي كشكل من أشكال التكيف من خلال التغييرات طويلة الأجل في البرنامج الوظيفي للنظام (بما في ذلك الاستجابة المناعية) ، والتي يتم تحديدها من خلال تغيير مستمر في الظروف البيئية أو بسبب إهانة مزمنة (على سبيل المثال ، مرض مزمن. العدوى) ، مما يؤدي إلى حالة وظيفية جديدة. الأهم من ذلك ، أن حالة المناعة الوظيفية أثناء التمايز لا تعود إلى الحالة القاعدية المنخفضة الموجودة قبل الإهانة (الشكل 2 ب). هناك العديد من المواقف البيولوجية التي تتميز بالتكيف من خلال التمايز المناعي: قد يحدث أحد هذه الحالات على سبيل المثال من خلال التغيرات المستقرة في ميكروبيوتا الأمعاء ، والتي من المعروف أنها تحدث آثارًا طويلة المدى على الاستجابات المناعية المحلية. إن عملية التمايز المناعي هي موضوع العديد من المراجعات الممتازة الأخرى ، ولن تكون محور هذا المنظور.

هناك فرق مهم آخر يجب القيام به وهو بين التمهيد والذاكرة. التمهيدي هو أيضًا مصطلح تم استخدامه لوصف الاستجابات المتزايدة لمحفز ثانوي ، ومع ذلك ، غالبًا ما تكون هذه عملية حادة لا تنطوي على تأثيرات ذاكرة طويلة المدى. على سبيل المثال ، أثناء الإصابة بالملاريا الحادة ، هناك استجابة مفرطة معروفة للخلايا المناعية للكائنات الدقيقة سالبة الجرام والتي يمكن أن تؤدي إلى أعراض حادة وخيمة: الخلايا المناعية مهيأة للاستجابة بشكل حاد مع إطلاق السيتوكين العالي. ومع ذلك ، هذا لا يعني استجابة الذاكرة التي قد تستمر لأشهر أو سنوات.

هنا ، سوف نركز على مفهوم الذاكرة المناعية ، التي نعتقد أنها تميز جميع الكائنات الحية. نقترح أن هناك استمرارية تطورية بين الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية بناءً على خاصيتين أساسيتين تتوسطهما آليات متميزة:

● زيادة حجم وحركية جهاز المناعة.

الاستجابات عند معاودة الإصابة بالعدوى ، والتي تتوسط فيها عمليات الوراثة اللاجينية وتميز كلا من الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية (الموجودة في جميع الكائنات الحية)

● خصوصية استجابات الذاكرة بوساطة الجينات

إعادة التركيب ، وهي خاصية خاصة بالذاكرة المناعية التكيفية (الموصوفة حتى الآن فقط في الفقاريات)

الذاكرة المناعية الفطرية

بينما في مناعة الفقاريات ، كان يُفترض منذ فترة طويلة أن الاستجابات المناعية الفطرية لا يمكن أن تتكيف بعد الإصابة ، وعند الإصابة مرة أخرى ، يتم استنباط استجابة مماثلة في كل مرة ، لم يتم اتباع هذا الافتراض مطلقًا في مناعة النباتات أو اللافقاريات. بالإضافة إلى الدراسات التي أجريت على النباتات ودفاعات مضيف اللافقاريات الموصوفة أعلاه (انظر الذاكرة المناعية باعتبارها سمة تطورية تكيفية) ، تم اقتراح العديد من الآليات لتفسير تحفيز الذاكرة المناعية الفطرية في اللافقاريات ، بما في ذلك تنظيم أو "تدريب" المسارات التنظيمية مثل مثل Toll أو Imd (Boutros et al ، 2002) والتغيرات الكمية والنمطية في مجموعات الخلايا المناعية (Ro-drigues et al. ، 2010). اقترح بعض الباحثين أيضًا وجود آليات توليد التنوع في الحشرات. قد تتضمن هذه الآليات المرشحة بروتينات مرتبطة بالفيبرينوجين مع معدلات تنوع عالية على المستوى الجيني (Zhang et al. ، 2004) أو زيادة تنظيم التعبير عن مستقبلات محددة مثل جزيئات التعرف على الببتيدوغليكان والليكتين (Steiner ، 2004).

تم الإبلاغ عن أدلة مهمة على أن المناعة الفطرية للفقاريات لها أيضًا خصائص تكيفية تم الإبلاغ عنها في الدراسات التجريبية على الفئران. وقد أظهرت العديد من هذه الدراسات أن تحضير الفئران أو تدريبها باستخدام الروابط الميكروبية يمكن أن يحمي من العدوى المميتة. على سبيل المثال ، تحفز المناعة المدربة التي يسببها الجلوكان (المشتقة من الفطريات) على الحماية من العدوى البكتيرية بالمكورات العنقودية الذهبية (دي لوزيو وويليامز ، 1978 ؛ ماراكالالا وآخرون ، 2013). وبالمثل ، فإن الببتيدوغليكان المكون من الببتيدوغليكان الموراميل ثنائي الببتيد يحفز الحماية ضد التوكسوبلازما (Krahenbuhl et al ، 1981) ، وإدارة CpG oligodeoxynucleotide تحمي من الإنتان والتهاب السحايا الإشريكية القولونية (Ribes et al ، 2014). علاوة على ذلك ، يمكن أن يحفز فلاجيلين من البكتيريا سالبة الجرام الحماية ضد بكتيريا Streptococcus pneumoniae إيجابية الجرام (Munoz et al. ، 2010) وفيروس الروتا (Zhang et al. ، 2014a). بالإضافة إلى الروابط الميكروبية ، هناك دليل على أن بعض السيتوكينات المؤيدة للالتهابات قد تحفز المناعة المدربة: إصابة الفئران بجرعة واحدة من IL المؤتلف -1 قبل ثلاثة أيام من الإصابة بالفئران Pseudo-monas aeruginosa المحمية ضد الموت (van der مير وآخرون ، 1988). تجادل الصفة غير المحددة لتأثيرات المناعة المدربة ضد تأثير الذاكرة الكلاسيكي بوساطة المناعة التكيفية وتقترح تنشيط آليات المناعة الفطرية غير المحددة. أحد الجوانب المهمة التي ستحتاج إلى التحقيق هو مدة التأثيرات الوقائية للمناعة المدربة. أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران والبشر آثارًا بعد 3 أشهر وحتى سنة واحدة (Kleinnijenhuis et al ، 2014) ، على الرغم من أن البيانات الوبائية المستندة إلى التأثيرات الوقائية غير المتجانسة للقاحات تشير إلى أنها ستعمل لمدة 3- إلى 5 على الأقل سنوات.

قد تتوسط المناعة المدربة على الأقل في بعض التأثيرات الوقائية للتلقيح. تأتي الأدلة القاطعة من الدراسات التي تُظهر أن التطعيم بلقاح السل عصية كالميت غيران (BCG) ، وهو اللقاح الأكثر شيوعًا في جميع أنحاء العالم ، يحث على حماية مستقلة عن الخلايا التائية ضد العدوى الثانوية بالمبيضات البيضاء ، أو البلهارسيا المنسونية ، أو الأنفلونزا في الحيوانات (سبنسر وآخرون ، 1977 ؛ Tribouley et al. 1978 ؛ لا يمكن Wout et al. ، 1992). تكمل البيانات البشرية هذه الدراسات: التطعيم ضد BCG لدى متطوعين من البشر يحمي من العدوى التجريبية بفيروس لقاح الحمى الصفراء (Arts et al ، 2018) ، بينما أبلغت الدراسات الوبائية الكبيرة عن تأثيرات غير متجانسة وقائية للتطعيم ضد BCG والحصبة (Benn et al ، 2013 ؛ Goodridge et al ، 2016). بالإضافة إلى ذلك ، يزيد زمن انتقال فيروس الهربس المقاومة لمسببات الأمراض البكتيرية Listeria monocytogenes و Yersinia pestis (Barton et al. ، 2007) مع الحماية التي يتم تحقيقها من خلال تعزيز إنتاج IFNy والتفعيل الجهازي للبلاعم. وبالمثل ، فإن الإصابة بطفيلي الديدان الطفيلية Nip-strongyles brasiliensis تحفز النمط الظاهري للبلاعم طويل المدى الذي يضر بالطفيلي ويحث على الحماية من الإصابة مرة أخرى بشكل مستقل عن الخلايا الليمفاوية T و B (Chen et al. ، 2014).

مجموعات الخلايا الرئيسية التي تم الإبلاغ عن أنها مسؤولة عن الذاكرة المناعية الفطرية هي الخلايا الوحيدة ، الضامة المشتقة من الخلايا الوحيدة ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). في حين أن الحماية الثانوية المعتمدة على البلاعم من العدوى غير محددة ، فإن الذاكرة المناعية التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية قد توفر خصوصية متزايدة. يأتي الدليل الأول على ذاكرة الخلايا القاتلة الطبيعية من ملاحظات الفئران المختلفة التي تعاني من نقص الخلايا T و B (خروج المغلوب RAG و SCID و nu / nu) كونها قادرة على تكوين استجابات استدعاء قوية لمحفزات الاتصال القائمة على hapten (O'Leary et آل ، 2006). يمكن أن تتوسط الخلايا القاتلة الطبيعية اتصالًا محددًافرط الحساسية(CHS) في هذه الحيوانات ، ومع ذلك ، فإن ذاكرة الخلية NK تقتصر على الخلايا المقيمة في الكبد من NK.1.1 بالإضافة إلى DX 5- CXCR6 بالإضافة إلى CD49a بالإضافة إلى النمط الظاهري (OLeary et al ، 2006 ؛ Paust et al ، 2010 ؛ Peng وآخرون ، 2013). يمكن لخلايا NK المقيمة في كبد الفأر أن تطور ذاكرة محددة تجاه مجموعة متنوعة من المستضدات ومستضدات أخرى ، بما في ذلك الجسيمات الشبيهة بالفيروسات (VLPs) ؛ ومع ذلك ، فإن آلية التعرف على المستضد غير معروفة (Paust et al. ، 2010). لوحظت أيضًا استجابات خلايا الذاكرة NK الخاصة بالمستضد وطويلة الأمد (الطحال والكبدية) في قرود المكاك ريسوس ، مما يشير إلى أن خلايا الذاكرة القاتلة الطبيعية الخاصة بالمستضد قد توجد أيضًا في البشر (Reeves et al. ، 2015)

يمكن تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية بواسطة الفيروس المضخم للخلايا: بعد الإصابة بالفيروس المضخم للخلايا في الفئران (mCMV) (Nabekura et al ، 2015 ؛ Schlums et al. ، 2015 ؛ Sun et al. ، 2009 ؛ Sunset al. ، 2012) ، تتكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية التي تحمل مستقبل Ly49H ، يستمر في الأعضاء اللمفاوية وغير اللمفاوية خلال مرحلة تقلص استجابة الخلايا القاتلة الطبيعية. عند الإصابة مرة أخرى ، تخضع خلايا NK "للذاكرة" لتوسع ثانوي ، مما يؤدي إلى إفراز السيتوكينات وإطلاقها بسرعة ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية وقائية (Sun et al ، 2009). تم طرح عدد من الآليات الممكنة لشرح خصائص ذاكرة الخلايا القاتلة الطبيعية ، بما في ذلك محور IL -12 / IFNy (Sun et al ، 2012) أو تنشيط جزيء التحفيز المشترك DNAM {{10 }} (جزيء ملحق DNAX -1 ، CD226) (Nabekura et al.، 2014).

يبدو أن ذاكرة NK التي يسببها فيروس CMV محددة: أظهرت دراسات الفئران عدم استجابة محسنة لخلايا الذاكرة NK التي يسببها mCMV ضد العدوى الأخرى مثل الإنفلونزا أو الليستيريا (Min-Oo and Lanier ، 2014). وبالمثل ، لا تظهر الدراسات البشرية أي استجابة لـ NKG2C بالإضافة إلى CD57 بالإضافة إلى زيادة عدد خلايا NK في الأفراد (H) CMV بالإضافة إلى الأفراد (Hendricks et al ، 2014). تم اقتراح الخلايا القاتلة الطبيعية المجهزة للسيتوكين أيضًا لتطوير خصائص تشبه الذاكرة. أظهر الفأر وكذلك الخلايا البشرية NK التي تم تحفيزها بمزيج من IL12 و IL15 و IL18 إنتاج IFNy محسنًا استجابةً للتحفيز الثانوي باستخدام السيتوكينات أو الخلايا السرطانية بعد أسابيع من تحضير السيتوكين (Cooper et al. ، 2009 ؛ Keppel et al ، 2013 ؛ Romee et al. ، 2012).

لا تمتلك الخلايا اللمفاوية الفطرية المجموعة 2 (ILC2) التي تشترك في السلف اللمفاوي المشترك مع الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا البائية والتائية ، مستقبلات مستضد ولكن يمكن تنشيطها بواسطة السيتوكينات. كما أنها تظهر القدرة على "تذكر" حالة التنشيط الخاصة بهم وتوليد استجابات محسنة عند التحفيز الثانوي. في الرئة ، تحفز مسببات الحساسية المستنشقة ILC2s لإنتاج IL -5 و IL -13 بطريقة تعتمد على IL -33- (Halim et al.، 2014). بعد التنشيط الناجم عن مسببات الحساسية ، تخضع مركبات ILC2 الرئوية للتوسع تليها مرحلة تقلص لا تنتج فيها السيتوكينات. لا تزال مجموعة من ILC2s ذوي الخبرة المسببة للحساسية موجودة في الرئة والعقد الليمفاوية. عند مواجهة تحدٍ ثانوي لمسببات الحساسية غير ذات الصلة ، فإن مركبات ELC2 الشبيهة بالذاكرة تصنع استجابة مناعية أكثر قوة. كان تحسس الفئران باستخدام IL -33 كافيًا لتوليد ذاكرة ILC2s تستجيب للتحفيز الثانوي لمسببات الحساسية التي تشير إلى الطابع غير المحدد للمستضد لذاكرة ILC2s (Martinez-Gonzalez et al. ، 2016).

قد تبرز هذه الملاحظات أيضًا الموقع الفريد لخلايا ILCs وخلايا NK على مفترق طرق تطوري بين المناعة الفطرية والتكيفية.

مجتمعة ، تُظهر هذه الدراسات التكميلية للفئران والإنسان أن الاستجابات المناعية الفطرية لديها القدرة على "التدريب" وبالتالي تمارس نوعًا جديدًا من الذاكرة المناعية عند الإصابة مرة أخرى ، والتي تم اقتراح مصطلح المناعة المدربة (Netea et al ، 2016 ؛ نيتيا وآخرون ، 2011). تم مؤخرًا اقتراح امتداد لمفهوم المناعة المدربة لاحتواء أنواع الخلايا غير المناعية أيضًا ، مثل الخلايا الظهارية (كاسون ، 2018).