الذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية: تسلسل تطوري في استجابة المضيف لمسببات الأمراض (الجزء الثاني)

لمعرفة المزيد من المعلومات الرجاء الاتصالdavid.wan@wecistanche.com

الذاكرة المناعية المركزية مقابل الأنسجة الفطرية

لفهم الآليات المسؤولة عن تحريض المناعة المدربة ، نحتاج إلى تحديد المستويين اللذين تعمل فيهما المناعة المدربة. يتم تمثيل المستوى الأول من قبل مجموعات الخلايا التي تخضع لإعادة البرمجة (على سبيل المثال ،أسلاف الخلايا الجذعية المكونة للدم ؛انظر أدناه) ، والمستوى الثاني هو العمليات داخل الخلايا المسؤولة عن إعادة برمجة كل خلية (على سبيل المثال ، إعادة البرمجة اللاجينية والاستقلابية للخلية ؛ انظر الآليات اللاجينية التي تتوسط تحريض الذاكرة المناعية الفطرية).

نظرًا لأن الغالبية العظمى من الخلايا النخاعية ، مثل الخلايا الأحادية والخلايا المحببة والخلايا المتغصنة ، قصيرة العمر ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو كيف تحافظ الخلايا المناعية الفطرية على النمط الظاهري للذاكرة المناعية الفطرية الملحوظة وتنشرها إلى ما بعد فترة حياتها الخاصة. إلى 3 أشهر وأكثر. ألقت العديد من الدراسات الأساسية الضوء على بعض الآليات التي تساهم في هذه العمليات. على وجه التحديد ، تبين أن التطبيق الجهازي لمكوِّن جدار الخلية الفطري -جلوكان يؤدي إلى تعديل الخواص النسخية والأيضية والوظيفية لسلسلة المكونة للدم في نخاع العظم ، مما يؤدي بدوره إلى توليد المزيد من الخلايا النخاعية ذات الحركة الحركية الأسرع في حساب النسب الليمفاوية (Mitroulis et al ، 2018). ميكانيكيًا ، تُعزى هذه التأثيرات إلى أحداث إشارات IL1 و GM-CSF ، مع تحفيز استقلاب الكوليسترول وتحلل السكر المعزز مما يؤدي إلى إنتاج أقوى للخلايا المؤثرة النخاعية عندإعادة تحدي LPS. أظهرت دراسات مماثلة أجريت على الفئران المحقونة بـ BCG تأثير التطعيم على إعادة تشكيل النخاع ، والذي بدوره يؤدي إلى تحسين دفاع المضيف الفطري ضد البكتيريا الفطرية (Kaufmann et al. ، 2018). علاوة على ذلك ، في نموذج للتدريب المناعي الفطري الذي يسببه النظام الغذائي الغني بالدهون ، تم عرض تأثيرات مماثلة على تكوين النخاع ، مما يسلط الضوء على الآثار الضارة المحتملة لنمط الحياة على تفاعل الجهاز المناعي ، على الأقل شرحًا جزئيًا للأنماط الظاهرية للتنشيط المناعي العلني التي لوحظت. في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة (Christ et al. ، 2018).

حتى الآن ، أوضحت الدراسات آثار محفزات التدريب المطبقة بشكل منهجي. ومع ذلك ، من الناحية الفسيولوجية ، يبدو أن التدريب المناعي الفطري الموضعي محتمل جدًا لأن الرئة أو الغشاء المخاطي أو الجلد تتعرض بانتظام لمجموعة واسعة من المكونات الميكروبية. في الواقع ، يمكن تحفيز التدريب المناعي الفطري في نموذج التئام جروح الجلد باستخدام الإدارة الموضعية لـ TLR3 ligand Poly I: C ، مما يؤدي إلى تعزيز القدرة على تجديد الجلد بعد الإصابة. كانت عملية الإصلاح المحسن للجروح هذه تعتمد على الإشارات المستمرة لـ AIM2 داخل خزان الخلايا الجذعية الظهارية داخل المنطقة المصابة من الجلد ، مما يدل بوضوح على أنه يمكن أيضًا استنباط التدريب المناعي الفطري محليًا ، بغض النظر عن الخلايا المناعية (Naik et al ، 2017 ). علاوة على ذلك ، تشير الدراسات السابقة على الرئة إلى أن الخلايا المناعية الفطرية في الرئة قادرة بالفعل على تذكر تاريخها الالتهابي. أظهرت الدراسات التي تبحث في تأثير عدوى فيروسية لاحقة غير مرتبطة ، LCMV وفيروس الأنفلونزا A ، بوضوح أن العدوى الأولى تمارس القدرة على تغيير استجابة مناعية فطرية ثانوية تشير إلى درجة من التدريب المناعي الفطري في هذه النماذج من العدوى الفيروسية (Mehta et آل ، 2015). إلى جانب دفاع المضيف ، لا يزال يتعين التحقيق في عواقب التدريب المناعي الفطري الموضعي أو الذاكرة الالتهابية لتطوير اضطرابات المناعة الذاتية والالتهابات الذاتية. في الآونة الأخيرة ، سلطت دراسة الضوء على أهمية التنشيط المناعي المسبق على تطور الربو في الإصابة بعدوى فيروس غاما ، والتي بدورها تحمي الفئران المصابة من الإصابة بالربو التحسسي (Machiels et al ، 2017). ومن المثير للاهتمام ، أن هذا النمط الظاهري الوقائي كان مصحوبًا باستبدال تجمع الضامة السنخية المشتقة جنينيًا مع البلاعم السنخية المشتقة من الخلية الوحيدة التي تعرض نمطًا ظاهريًا منظمًا للمناعة ، مما أثار مسألة الدور الذي تلعبه الخلايا الضامة المقيمة في الأنسجة في تحريض و / أو صيانة التدريب المناعي الفطري الخاص بالأعضاء.

مجتمعة ، تقدم هذه الدراسات دليلًا على أن الذاكرة المناعية الفطرية يتم تحفيزها في الجسم الحي في جزأين رئيسيين: مركزيًا في نخاع العظم الذي يؤثر على البرنامج الوظيفي لأسلاف الخلايا المناعية ، ومحيطًا في الأنسجة. تمتلك الأنسجة المعرضة للعالم الخارجي على وجه الخصوص القدرة على تكوين استجابة تدريب مناعية فطرية. يثير هذا السؤال حول كيفية موازنة هذه العملية لتوفير دفاع معزز للمضيف ومواجهة تطور اضطرابات الالتهاب الذاتي.

انقر هنا لمعرفة المزيد عن Cistanche

آليات الوراثة اللاجينية تتوسط تحريض الذاكرة المناعية الفطرية

السمة المركزية للخلايا المناعية الفطرية المدربة هي القدرة على تكوين استجابة نسخية مختلفة نوعيًا وكميًا عند مواجهة الميكروبات أو إشارات الخطر. تدعم الأدلة تقارب الطبقات التنظيمية المتعددة للتوسط في الذاكرة المناعية الفطرية ، بما في ذلك التغييرات في تنظيم الكروماتين ، ومثيل الحمض النووي ، وربما الحمض النووي الريبي غير المشفر مثلmicroRNAs(miRNAs) و / أو RNA طويل غير مشفر (ncRNAs). في الخلايا النخاعية ، يكون العديد من الجينات الالتهابية المشفرة في تكوين مكبوت أثناء التوازن (Ramirez-Carrozzi et al. ، 2006 ، 2009 ؛ Saccani et al. ، 2001). عند التحفيز الأولي ، هناك مكاسب قوية في إمكانية الوصول إلى الكروماتين ، وزيادة الأسيتيل ، وتوظيف RNA polymerase ll. هذه التغييرات مدفوعة بتوظيف عوامل النسخ المستجيبة للتحفيز (على سبيل المثال ، NF-kB و AP -1 وأفراد عائلة STAT) للمُعزِّزات ومُروِّجي الجينات ، والتي عادةً ما يتم تمييزها مسبقًا بواسطة عوامل النسخ المحددة للنسب مثل PU.1 (Barozzi et al.، 2014؛ Ghisletti et al.، 2010؛ Heinz et al، 2010؛ Smale and Natoli، 2014). بدورها ، تتحكم عوامل النسخ في توظيف المُنشّطات (بما في ذلك هيستون أسيتيل ترانسفيرازات ومُعاد تشكيل الكروماتين) (Ramirez-Carrozziet al. ، 2009 ؛ Ramirez-Carrozziet al. ، 2006) التي تعدل الكروماتين محليًا لجعله أكثر سهولة في الوصول إلى آلية النسخ. إن الحفاظ على إمكانية الوصول المعززة هذه يكمن وراء الحث الأكثر كفاءة للجينات عند إعادة التنشيط (Foster et al. ، 2007). يتم توفير نموذج واحد مثير للاهتمام بواسطة معززات كامنة أو de novo (Kaikkonen et al ، 2013 ؛ Ostuni et al. ، 2013) ؛ هذه عناصر تنظيمية جينومية لم يتم تمييزها في الخلايا غير المحفزة ولكنها تكتسب تعديلات هيستون المميزة للمُحسِّنات (مثل مونوميثيل هيستون H3 في K4 ، H3K4me1) فقط استجابة لمحفزات محددة. في المختبر ، عند إزالة المنبه ، يحتفظ جزء من المعززات الكامنة بهستوناتها المعدلة ويمكن أن يخضع لتنشيط أقوى استجابةً لإعادة التحفيز (Ostuni et al. ، 2013).

لقد حققت الدراسات الحديثة في التغييرات فيالبرامج اللاجينوميةفي الخلايا المناعية الفطرية أثناء تحريض المناعة المدربة. اقترحت إحدى الدراسات المبكرة أن التغيرات في الحالة اللاجينية تكمن وراء قمع الجينات الالتهابية أثناء تحمل LPS (Foster et al ، 2007). على النقيض من ذلك ، أثناء تحمل LPS ، لم تتأثر الجينات المشاركة في الاستجابات المضادة للميكروبات ، أو كان تعبيرها. زيادة (Fos-ter et al.، 2007). وفي المقابل ، كان تعرض الخلايا الأحادية / الضامة إلى C. عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية (Quintin et al، 2012؛ Saeed et al.، 2014) كما تبين أن لقاح البي سي جي يؤدي إلى زيادة في الوسطاء الالتهابيين في الخلايا الأحادية من متطوعين أصحاء ، وهو ما يرتبط بالتغيرات المتوازية في تعديلات الهيستون المرتبطة بتنشيط الجينات. (الفنون وآخرون ، 2018 ؛ Kleinnijenhuis et al. ، 2012) ، وكذلك مع التغييرات في نمط مثيلة الحمض النووي (Verma et al. ، 2017).

على غرار الخلايا الوحيدة والبلاعم ، فإن تحفيز ذاكرة الخلية NK التي يسببها الفيروس المضخم للخلايا يكون مصحوبًا بتغييرات هيكل كروماتين ديناميكي (Lau et al. ، 2018) ويعتمد جزئيًا على الأقل على إعادة البرمجة اللاجينية ، والتي ترتبط بتقليل التعبير عن عامل النسخ البرومي. إصبع الزنك اللوكيميا (PLZF) (Schlums et al ، 2015) والتيروزين كيناز SYK (Lee et al ، 2015). ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة مقارنة حديثة لمستوى جينوم بنية الكروماتين في خلايا NK و CD8T للذاكرة المستحثة بالـ mCMV كشفت أن التواقيع اللاجينية لخلايا NK و CD8 T ، على الرغم من اختلافها الشديد في الخلايا الساذجة ، تصبح متشابهة في خلايا المستجيب والذاكرة. من المعروف أن الجينات القليلة التي تشترك في برامج الوراثة اللاجينية والنسخية في خلايا الذاكرة NK و CD8 T (على سبيل المثال Bach2 و Tcf7 و Zeb2) تقود تمايز خلايا CD8 T إلى النمط الظاهري للذاكرة ، مما يشير إلى آليات الوراثة اللاجينية الشائعة الكامنة وراء تكوين الذاكرة في التكيف و الخلايا المناعية الفطرية (Lau et al. ، 2018). يقود CMV البشري أيضًا البصمة اللاجينية لموضع IFNG في الخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يؤدي إلى إنتاج IFNy متسق في خلايا NKG2C (hi) NK ، مما يوفر أساسًا جزيئيًا لميزة التكيف لهذه الخلايا (Luetke-Eversloh et al. ، 2014).

وبالتالي ، يمكن استنتاج أن إعادة التوصيل اللاجينى هي الركيزة الجزيئية التي تقع على أساس الاستجابة المعززة للخلايا المناعية الفطرية عند التحفيز الثانوي (الشكل 3).

الذاكرة المناعية الكلاسيكية

التغييرات في بنية الكروماتين لا تصاحب فقط تكوين الذاكرة المناعية الفطرية ولكن أيضًا الذاكرة المناعية التكيفية. يتكون جهاز المناعة التكيفي من الخلايا الليمفاوية B و T ، والتي تعبر بشكل كبيرالمستقبلات الخاصة بالمستضد، وهي مستقبلات الخلايا البائية (BCR) ومستقبلات الخلايا التائية (TCR) الناشئة أثناء إعادة التركيب الجيني الجسدي (الشكل 4) ، وهي ميزة فريدة لهذه الخلايا. كانت هناك مراجعات ممتازة حول دور الخلايا التائية والبائية أثناء الاستجابة المناعية (De Silva and Klein، 2015؛ Kurosakiet al.، 2015) وتطور ذاكرة الخلايا التائية والخلايا البائية بمجرد حل رد الفعل المناعي. في الآونة الأخيرة ، تم تقسيم خلايا الذاكرة T و B بشكل إضافي حسب موقعها ووظائفها التفاضلية (Jameson and Masopust ، 2018 ؛ Kumar et al. ، 2018).

على الرغم من أن الخلايا T و B الساذجة ولا الذاكرة تعبر عن جزيئات المستجيب ولديها برامج نسخ متشابهة إلى حد كبير ، فإن استجابتها لتحفيز TCR أو BCR الثانوي تختلف من حيث النوعية والكمية (Akondy et al ، 2017 ؛ Klein et al. ، 2003). لذلك ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه: ما هي الآليات المسؤولة عن استجابة أكثر فعالية ولكن محددة للخلايا الليمفاوية أثناء الإصابة بنفس العامل الممرض؟ يتم التوسط في هاتين الخاصيتين للاستجابة المناعية التكيفية من خلال نوعين مختلفين من الآليات: أولاً ، يتم التوسط في الحجم الأعلى وسرعة الاستجابة بواسطة البرمجة اللاجينية ، بينما يتم ضمان خصوصية الاستجابة عن طريق إعادة التركيب الجيني لـ TCR و BCR والتوسع النسيلي لمجموعات سكانية فرعية معينة من الخلايا عند التعرف على المستضد.

البرمجة اللاجينية في الخلايا الليمفاوية للذاكرة

لتحقيق تفاعل أسرع وأكثر وضوحًا لـالخلايا الليمفاوية T و Bعند الإصابة مرة أخرى بنفس العامل الممرض ، يعد التنظيم اللاجيني نظامًا تنظيميًا مثاليًا يسمح بالوظائف التفاضلية للخلية دون أن تفقد هويتها. على المستوى الجزيئي ، تعد الآليات اللاجينية ضرورية لتنظيم التعبير الجيني (Jaenisch and Bird ، 2003). آلة النسخ. تقوم miRNAs بإسكات التعبير الجيني على مستوى النسخ أو الترجمة ويمكن أن تعزز IncRNAs أو تمنع تفاعلات الكروماتين (Houri-Zeevi and Rechavi ، 2017). والجدير بالذكر أنه بمجرد إحداث التغييرات الوراثية اللاجينية تستمر بمرور الوقت ويتم الحفاظ عليها من خلال الانقسامات الخلوية ، مما يعكس ماضي الخلية ويسمح لها بنقل هذه "الذكريات" إلى خلية وليدة. لذلك ، قد لا يكون التنظيم اللاجيني سمة مميزة لعمليات النمو والتمايز فحسب ، بل يشرح جزيئيًا السمة المميزة الخلوية لذاكرة الخلايا T و B ، أي زيادة الحجم وبدء الاستجابة بشكل أسرع. الأهم من ذلك ، أن التنظيم النسخي والجيني يتحكم أيضًا في تكاثر الخلايا والتوسع النسيلي ، وهي عملية رئيسية لذاكرة الخلايا التائية والبائية.

الشكل 3. سعة الذاكرة المناعية: الآليات اللاجينية

تقوم إعادة التوصيلات الوراثية اللاجينية على أساس كل من الخصائص التكيفية للخلايا المناعية الفطرية أثناء المناعة المدربة وتضخيم الاستجابة في الخلايا المناعية التكيفية للذاكرة. يتم الحفاظ على إسكات جينات المستجيب في الخلايا المناعية الساذجة عن طريق علامات هيستون القمعية ، مثل H3K27me3. يترافق التنشيط الأولي لنسخ الجينات مع فقدان واكتساب علامات كروماتين معينة مثل H3K27me3 و H3K4me3 ، على التوالي ، والتي يتم الحفاظ عليها جزئيًا فقط بعد إزالة المنبه. تؤدي الحالة المعززة للخلايا المناعية الفطرية ، والتي تنعكس في استمرار وجود علامات هيستون مثل H3K4me 3- و H3K4me 1- التي تميز "المعززات الكامنة" ، إلى استجابة أقوى غير محددة للمنبهات الثانوية عند الاستجابة. تحدي.

في الآونة الأخيرة ، أنتج برنامج Epigenome الألماني (DEEP) مجموعة بيانات جينية على مستوى الجينوم لخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة والمركزية والذاكرة المحيطية البشرية (Durek et al. ، 2016). أظهرت هذه الدراسة فقدانًا تدريجيًا لمثيلة الحمض النووي ، وهي العلامة اللاجينية المرتبطة بشكل أساسي بإسكات الجينات ، من الذاكرة الساذجة إلى المركزية إلى ذاكرة المستجيب.خلايا CD4t T.. تم ربط العديد من العناصر التنظيمية التي أظهرت انخفاضًا في مثيلة الحمض النووي أثناء انتقال الخلايا الساذجة إلى CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية بالجينات المعروفة بأنها متورطة في تمايز الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى T ، مثل T-bet ، ووحدات مستقبلات IL2 الفرعية ، و RUNX3. تمايز الخلايا الساذجة CD8 + T في خلايا الذاكرة. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم إثراء مثيلة الحمض النووي في الترميز الموضعي للجينات المميزة للخلايا التائية الساذجة ، مثل CD62L أو CCR7. بالعكس ، الجينات المرتبطة بذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية بما في ذلك T-bet و EOMES تُظهر مثيلة الحمض النووي المخصب في CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة ، مما يشير مرة أخرى إلى أن التنظيم اللاجيني يسمح بالتعبير الجيني التفاضلي بين الخلايا التائية الساذجة والذاكرة (Abdelsamed et al. ، 2017 ؛ Youngblood et al. ، 2017). إذا كان فقدان مثيلة الحمض النووي أحد آليات الوراثة اللاجينية التي تسمح لخلايا الذاكرة التائية بالتفاعل بشكل أسرع وبقدر أكبر ، فقد يقترح المرء أنه يجب إزالة ميثيل مواقع الجينات لجزيئات المستجيب للخلايا التائية في خلايا الذاكرة التائية ولكن ليس في الخلايا التائية الساذجة . في الواقع ، يتم ميثلة مواقع الجينات المسؤولة عن وظيفة CD8 بالإضافة إلى وظيفة المستجيب Tcell مثل IFNg و Per-forin و Granzyme B (GZMB) و GZMK في خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة وتصبح منزوعة الميثيل في الذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. علاوة على ذلك ، يظل ملف تعريف المثيلة دون تغيير إلى حد كبير أثناء التكاثر المتماثل لخلايا الذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في غياب مستضد (Abdelsamed et al. ، 2017 ؛ Youngblood et al. ، 2017).

كما لوحظ إعادة ترتيب ميثيلوم الحمض النووي أثناء التمايز بين الخلايا البائية الساذجة وخلايا ب المركز الجرثومية وخلايا الذاكرة ، مع حدوث تغييرات أكثر عمقًا بين الخلايا الساذجة وخلايا GC B مقارنة بخلايا GC وخلايا الذاكرة والبلازما ( كوليس وآخرون ، 2015 ؛ لاي وآخرون ، 2013). على الرغم من أن خلايا الذاكرة B وخلايا البلازما ، على الرغم من النسخ المتميزة نسبيًا ، إلا أنها تمتلك ميثيلوم الحمض النووي المتشابه ، بينما تُظهر الخلايا الساذجة وخلايا الذاكرة B اختلافات أكثر في ميثيل الحمض النووي على الرغم من برامج النسخ المماثلة. علاوة على ذلك ، من بين المناطق الميثيلية التفاضلية ، تم إثراء المعززات في مواقع ربط عامل النسخ (TF) ، خاصة تلك التي تشارك في تمايز الخلايا البائية (Kulis et al ، 2015 ؛ Lai et al ، 2013). تشير هذه الملاحظات إلى أن المستويات المنخفضة من مثيلة الحمض النووي في العناصر التنظيمية لجزيئات المستجيب تعكس تاريخ مواجهة المستضد وتسهل التعبير الأسرع والأكثر وضوحًا عن جينات المستجيب عند إعادة مواجهة المستضد.

إن مثيلة الحمض النووي ليست التعديل الوراثي اللاجيني الوحيد الذي يتغير أثناء تنشيط الخلايا التائية والبائية الساذجة ويستمر في خلايا الذاكرة. بالإضافة إلى ذلك ، تسمح أنماط تعديل هيستون على العناصر التنظيمية بالتنبؤ بحالة التعبير الجيني اللاحقة. تناولت العديد من الدراسات هذه التغييرات أثناء تمايز الخلايا التائية. كشف تحليل على مستوى الجينوم لتعديلات هيستون (H3K4me1 و H3K4me3 و H3K27ac) في ذاكرة الإنسان الساذجة والذاكرة المركزية وذاكرة المستجيب CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية أن الترميز الموضعي للعديد من السيتوكينات بما في ذلكIFNY و IL4 و IL13 و IL17 و IL22مخصب في تنشيط علامات هيستون بالمقارنة مع الخلايا الساذجة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تحفيزها في الذاكرة بسرعة أكبر من الخلايا التائية الساذجة عند التحفيز (Barski et al. ، 2017 ؛ Durek et al ، 2016). وقد لوحظت أنماط مماثلة في ترميز مواقع الجينات لعوامل النسخ T-bet و RORC المعروف أنها منظمات مهمة لجزيئات المستجيب المستحثة في خلايا الذاكرة CD4 * T عند التحفيز الذي ، على سبيل المثال ، يدفع تعبير IFN و IL17 ، على التوالي. علاوة على ذلك ، هناك علاقة إيجابية بين اكتساب H3K4me3 في ذاكرة CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية في مواقع الجينات التي تكون أكثر تحفيزًا في خلايا الذاكرة من الخلايا التائية الساذجة ، مما يشير إلى وضعها في وضع الاستعداد في خلايا الذاكرة (Barski et al. ، 2017).

بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء دراسات الوراثة اللاجينية على مجموعات الخلايا التائية CD8 * (Henning et al. ، 2018). لوحظ فقدان تنشيط علامات هيستون H3K4me3 و H3K9ac واكتساب H3K27me3 القمعي على الجينات الخاضعة للتنظيم في خلايا CD8 بالإضافة إلى T (مثل FOXO1 و KLF2 و LEF و TCF7) ، بينما كان فقدان H3K27me3 و / أو كسب H3K4me3. وجدت في ترميز الجينات لجزيئات المستجيب (مثل Eomes ، TNFa ، IFNg ، GZMB ، CD27 ، BLIMP1 ، CCR7 ، أو SELL) في خلايا الذاكرة (Araki et al. ، 2008 ؛ Russ et al. ، 2014). ومن المثير للاهتمام ، أن تنشيط تعديل H3K9ac قد تمت زيادته في خلايا الذاكرة في مواقع الجينات كجزء من مسارات الإشارات في اتجاه مجرى TCR. يشير هذا إلى أنه ليس فقط جزيئات المستجيب ولكن أيضًا نقل الإشارة المبكر يمكن تعزيزه بسرعة عند تجربة المستضد الثانوي في خلايا الذاكرة التائية (رودريغيز وآخرون ، 2017). ما إذا كان هذا التأثير مسؤولًا أيضًا عن الحجم الأعلى المرئي في خلايا الذاكرة التائية يتطلب مزيدًا من التحقيق.

علاوة على ذلك ، تم إظهار تنشيط تعديلات هيستون H3K4me1 و H3K27ac لتخصيبها في المستجيب والذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في مواقع الجينات المستحثة عند تنشيط الخلايا الساذجة ، IL7r و Id2 على سبيل المثال (Yu et al. ، 2017) (Crompton et al ، 2016) ). على غرار خلايا CD4 plus T ، تميزت الجينات شديدة التحفيز عند التحفيز في الذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية بتعديلات H3K4me3 المخصبة و H3K27me3 المستنفدة في مواقع الجينات الخاصة بها عند مقارنتها بالخلايا الساذجة (Araki et al. ، 2009 ؛ Russ et al. ، 2014). علاوة على ذلك ، كان التوزيع على مستوى الجينوم لعلامات H3K4me3 و H3K27me3 في خلايا الذاكرة أكثر تشابهًا مع المستجيب منه لخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الساذجة (Cromp-ton et al. ، 2016 ؛ Russ et al. ، 2014).

الشكل 4. خصوصية الذاكرة المناعية. التعرف على الأنتيجين والتوسع النسيلي

يتم تحفيز الذاكرة المناعية التكيفية التقليدية عن طريق عرض المستضد على الخلايا الليمفاوية المتخصصة في العقد الليمفاوية. بعد التكاثر ، والقضاء على العامل الممرض ، والانكماش ، يستمر عدد صغير من الخلايا الليمفاوية في الذاكرة لتأمين ذاكرة محددة طويلة الأمد لمسببات الأمراض المستهدفة.

تم وصف مجموعة مثيرة للاهتمام من الخلايا التي قد تربط التطور من الخلايا التائية الساذجة إلى الخلايا التائية الفعالة مؤخرًا بأنها ذاكرة تشبه الخلايا الجذعيةCD8 بلسالخلايا التائية (SCM). تمتلك Tsim نمطًا ظاهريًا ساذجًا جزئيًا (CD44low CD62L) وخصائص الذاكرة - للتعبير العالي عن IL2Rßt و CXCR3 plus ، وزيادة إمكانات الانتشار ، وإطلاق السيتوكين استجابةً لإعادة تحفيز المستضد (Gattinoni et al. ، 2011 ؛ Gattinoni et al. ، 2009؛ Zhang et al، 2005) والاعتماد على IL -15 و IL -7 لدوران التماثل الساكن (Cieri et al، 2013). يصاحب تطور خلايا Tsim أيضًا تغيرات جينية (Abdel-samed et al. ، 2017 ؛ Akondy et al. ، 2017). يشير تحليل تعديل النسخ والهيستون في Tscm البشري المتولد في المختبر إلى أن هذه المجموعة الخلوية تتكون من سلسلة متصلة تطورية من الساذجة عبر Tsim إلى خلايا المستجيب والذاكرة T. أظهر كرومبتون وزملاؤه انتعاشًا تدريجيًا وتقليل تنظيم جينات التوقيع من الخلايا التائية الساذجة وخلايا Tsim وخلايا المستجيب T إلى خلايا الذاكرة التائية ، مصحوبًا بالاكتساب التدريجي لـ H3K4me3 وفقدان علامات H3K27me3 هيستون (Cromp-ton et al ، 2016 ). تم توسيع تغييرات بنية الكروماتين إلى تحليل ميثيلوم الحمض النووي الذي أظهر فقدانًا تدريجيًا لميثيل الحمض النووي أثناء تطوير خلايا تسيم من الخلايا التائية الساذجة (Abdelsamed et al. ، 2017) ، مما يشير إلى أن Tsim مشتق من الخلايا التائية الساذجة. تم تحدي هذه الفرضية من خلال ملاحظة خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية طويلة العمر التي تم إنشاؤها في الأفراد الذين تم تلقيحهم ضد الحمى الصفراء ، اقترح هؤلاء المؤلفون أن Tsim يتم إنشاؤه من الخلايا التائية المستجيبة (Akondy et al. ، 2017). على الرغم من أن أصل Tsim يحتاج إلى مزيد من التحقيق ، فمن الواضح أن بنية الكروماتين تتكون من أساس استجابة سيتوكين محسّنة وإمكانات تكاثرية لـ Tsim.

تشير هذه البيانات إلى أن إمكانات التعبير المرتفعة للجين في خلايا الذاكرة التائية مشفرة في هيكل الكروماتين الخاص بها وتشبه جزيئيًا السمات المميزة الوظيفية ذات الحجم الأعلى وبداية الاستجابة الأسرع. يتم اكتسابها بشكل أساسي عند تنشيط الخلايا الخاصة بالمستضد للخلايا التائية الساذجة ، ثم يتم تقديمها مسبقًا في خلايا الذاكرة التائية أثناء التوازن في الجسم الحي.

لا يُعرف الكثير عن تعديلات هيستون في الخلايا البائية الساذجة والذاكرة ، ولكن تقييم H3K4me1 و H3K4me3 و H3K36me3. أظهر H3K27me3 و H3ac أن المجموعات السكانية الفرعية للخلايا B البشرية لها ملامح جينية مميزة ومحددة للغاية. تم العثور على أن الانتقال من الخلايا الساذجة إلى خلايا GC B مرتبط باكتساب تنشيط علامات هيستون H3K4me1 و H3K4me3 و H3ac على الجينات المستحثة أثناء تكوين GC وفقدان هذه العلامات على الجينات التي تم إسكاتها (Zhang et al ، 2014b) . على الرغم من توفر القليل من المعرفة حول التغييرات في المناظر الطبيعية لتعديل هيستون أثناء التزام الخلايا البائية بمجموعات فرعية من الذاكرة ، تظهر العديد من الدراسات أهمية الإنزيمات المعدلة للهيستون في تكوين خلايا الذاكرة ب.

كما ألقى بحث جديد الضوء على الإنزيمات والآليات المسؤولة عن البرمجة اللاجينية للذاكرة في الخلايا الليمفاوية. هيستون أسيتيل ترانسفيراز اللوكيميا أحادي الخلية بروتين إصبع الزنك (MOZ) هو معدّل هيستون وجد أنه مهم لتكوين خلايا GC وذاكرة B بشكل صحيح (Good-Jacob-son et al ، 2014). أن تعديل هيستون الناجم عن MOZ أثناء الاستجابة الأولية يمكن أن يغير ديناميكيات الاستجابات الثانوية من خلال التأثير على ذخيرة خلية الذاكرة B. نظرًا لأن مثيلة الحمض النووي تلعب دورًا في حدوث طفرة في تكوين خلايا الذاكرة B في الحمض النووي ، فإن ميثيل ترانسفيراز 3 بيتا (Dnmt3b) يرتبط بنقص خلايا البلازما والذاكرة B في متلازمة ICF (نقص المناعة ، وعدم استقرار centromere ، ومتلازمة شذوذ الوجه) (Blanco-Betancourt et al.، 2004؛ Hansen et al، 1999؛ Xu et al.، 1999). أدى حذف Dnmt3 مبكرًا أثناء تمايز خلايا المستجيب CD8 * T إلى انخفاض مستويات مثيلة الحمض النووي وإعادة التعبير عن الجينات المرتبطة بحالة الخلية الساذجة ، وبالتالي التخفيف تكوين خلايا الذاكرة (Youngblood et al ، 2017). في خلايا CD4 بالإضافة إلى T ، العديد من الإنزيمات المعدلة للهيستون ، بما في ذلك H3K9 methyltransferase SUV39H1 و Jumonji Domain الذي يحتوي على 3 (Jmjd3)H3K27 ديميثيلاز، والتحكم في التزام الخلايا التائية الساذجة بالخلايا المستجيبة من خلال تنظيم السيتوكينات المستجيبة وتعبير عامل النسخ. في حالة عدم وجود SUV39H1 أو Jmjd3 ، بمجرد الالتزام بالخلايا Th1 أو Th2 أو Th17 ، ابدأ في إعادة التعبير عن السيتوكينات من سلالة أخرى ، مما يشير إلى أن الإنزيمات المعدلة للهيستون مطلوبة في CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية "لتذكر" برامج النسخ الأصلية (ألان وآخرون ، 2012 ؛ دعونا آل. ، 2014).

بشكل عام ، توضح مجموعة كبيرة من الأدلة الدور المهم الذي تلعبه البرمجة اللاجينية في التوسط في التغييرات في حجم وحركية الخلايا الليمفاوية T و B أثناء تحريض الذاكرة المناعية (الشكل 3).

تتمثل الخاصية المهمة الثانية للذاكرة المناعية التكيفية في خصوصية الاستجابات. يتم ضمانه من خلال التعبير عن مستقبلات محددة للغاية وجلوبيولين مناعي (g) بواسطة الخلايا التائية والبائية. لكي تكون فعالة ، تتطلب الاستجابة المناعية عالية التحديد تنوعًا هائلاً من المستقبلات والأجسام المضادة ، والتي تتحقق من خلال إعادة الترتيب الجسدي لقطاعات الجينات المشفرة لـ TCR و LG. في العملية الكلاسيكية لإعادة تركيب V (D) J ، يتم تجميع المئات من أجزاء الجينات ، والتي تسمى المتغير (V) ، والتنوع (D) ، والانضمام (J) ، في إكسون واحد VDJ. عملية "القص واللصق" هذه مدفوعة بإنزيمات RAG (المشفرة بواسطة جينات تنشيط إعادة التركيب) المعبر عنها بشكل خاص والتي لا غنى عنها في الخلايا الليمفاوية الناضجة. ينتج عن إعادة التركيب V (D) J الملايين من متغيرات TCR والأجسام المضادة القادرة على التعرف على ملايين المستضدات المختلفة وتحييدها. بعد إعادة ترتيب مستقبلها بنجاح ، تعبر الخلايا B أو T الناضجة عن BCR الوظيفية (المكونة من lgs عبر الغشاء) أو TCR ، على التوالي ، جاهزة لمواجهة مستضد. يرتبط وجود بروتينات RAG ارتباطًا وثيقًا بعملية إعادة ترتيب الحمض النووي ، ويُعتقد على مدى عقود أن ظهور جينات RAG أثناء التطور هو حجر الأساس لتطوير المناعة التكيفية. حتى الآن ، تم وصف متماثلات RAG في العديد من الفقاريات الفكية ولكن ليس في الفقاريات الخالية من الفك مثل الجلكى أو أسماك الهاg (Kumar et al. ، 2015). على الرغم من نقص جينات تنشيط إعادة التركيب ، فإن الاستجابة المناعية للفقاريات عديمة الفك تظهر خصائص المناعة التكيفية. يتم التوسط من خلال الخلايا الليمفاوية التي تحمل مستقبلات الخلايا الليمفاوية المتغيرة الخاصة بمستضد (VLR) التي تظهر أثناء إعادة ترتيب الحمض النووي الجسدي. يمكن إفراز بعض VLRs خارج الخلية وتكون بمثابة أجسام مضادة (Herrin and Cooper ، 2010).

تخضع الخلية الليمفاوية التي تحمل مستقبلات خاصة بالمستضد للتوسع النسيلي عند التنشيط بواسطة المستضد الذي يثري استطلاع الخلايا المناعية في تلك القادرة على التعرف على المستضد المصادف. لا يضمن التوسع النسيلي للخلايا B و T التي يتم تنشيطها بواسطة المستضد دفاعًا أفضل أثناء العدوى الأولية فحسب ، بل يجعل الاستجابة المناعية أكثر كفاءة عند الإصابة الثانوية بنفس العامل. تزيد الأعداد المرتفعة من خلايا الذاكرة وخلايا البلازما المنتجة للأجسام المضادة المتولدة أثناء التوسع النسيلي من فرص مواجهة المستضد ، مما يجعل الاستجابة المناعية الثانوية أسرع وأكثر كفاءة (Campos and Godson ، 2003). ومع ذلك ، على الرغم من التغييرات في الأرقام ونقل خلايا الذاكرة إلى مواقع ذات فرص متزايدة لمقابلة مستضد (Aiba et al. ، 2010 ؛ Sathaliyawala et al. ، 2013) ، قد تكون هناك تغييرات جوهرية تسمح لخلايا الذاكرة بالتفاعل بشكل أكثر وضوحًا و أسرع للتحديات المناعية الثانوية (بارسكي وآخرون ، 2017).

الشكل 5. نموذج من خطوتين مقترح لتطور الذاكرة المناعية

تتمثل الخطوة الأولى في عمليات الوراثة اللاجينية التطورية القديمة التي تؤمن قدرًا متزايدًا من الاستجابة لعدوى ثانية ، وهذا يميز كلا من الذاكرة الفطرية والتكيفية. تطورت الخطوة الثانية في الفقاريات وتضمن أن تكون الذاكرة شديدة الخصوصية تجاه مسبب مرض معين ، من خلال إشراك تطوير خلايا ذاكرة محددة منتقاة من ذخيرة كبيرة تم الحصول عليها من خلال إعادة التركيب الجيني.

نموذج تطوري يتضمن خطوتين لتطوير الذاكرة المناعية

في هذا المنظور ، أعدنا تقييم الآليات المختلفة المسؤولة عن تحريض الشكلين الرئيسيين للذاكرة المناعية: الذاكرة المناعية التكيفية الكلاسيكية والذاكرة المناعية الفطرية. يتميز كلا النموذجين باستجابة محسنة للمضيف بعد الإصابة مرة أخرى وقد تطوروا لتعزيز فرص بقاء المضيف في بيئة تعج بالكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض التي قد تكون مميتة.

بناءً على البيانات المقدمة أعلاه ، نود اقتراح مفهوم شامل كإطار أساسي لفهم خصائص الذاكرة المناعية في مجموعات مختلفة من الكائنات متعددة الخلايا. في هذا النموذج ، نقترح أن الذاكرة المناعية هي خاصية عامة للدفاع المضيف لجميع الكائنات الحية. إن تطور الذاكرة المناعية في مجموعات مختلفة من الكائنات الحية هو سلسلة متصلة بدأت مع تطوير آليات الوراثة اللاجينية المسؤولة عن زيادة حجم وسرعة الاستجابة المناعية عند الإصابة مرة أخرى واستمر بعد ذلك مع تراكم الخصوصية في الفقاريات بآليات تشمل الجينات إعادة التركيب والاختيار النسيلي. إن تضخيم الحجم والحركية عن طريق إعادة الأسلاك اللاجينية يميز بالتالي شكلاً أكثر بدائية من الذاكرة المناعية الفطرية ، بينما يميز كل من الحجم / الحركية العالية والخصوصية الذاكرة المناعية التكيفية المكررة في الفقاريات (الشكل 5).

لا ينبغي النظر إلى هذا كنموذج ثابت ، ولكن يمكن أن يتغير عند الاكتشافات الجديدة في السنوات القادمة. يمكننا أن نتصور ، على سبيل المثال ، أنه سيتم وصف أشكال جديدة من الذاكرة المناعية التكيفية في الحيوانات اللافقارية المعقدة. في الواقع ، تماشياً مع التقييمات التي تفيد بأن مزايا بناء ذاكرة مناعية تكيفية واضحة بشكل خاص في الكائنات الحية طويلة العمر ، فمن الممكن تصور ، وربما من المحتمل أيضًا ، أن أشكالًا من المناعة التكيفية المحددة سيتم وصفها أيضًا لبعض مجموعات الحيوانات اللافقارية المعقدة. .

من منظور جزيئي ، نحتاج إلى فهم أفضل لكيفية ترجمة التغييرات اللاجينية بعد تنشيط المناعة الأولي لتحقيق استجابات ثانوية أكثر وضوحًا وبداية أسرع. ما هي الآليات اللاجينية التي تسمح بمثل هذا التكيف في سلوك الخلايا المناعية؟ متى يكون هذا السلوك التطوري مفيدًا؟ لماذا تؤدي بعض المحفزات فقط إلى مثل هذه الاستجابة الخلوية؟ ونتيجة لذلك ، هل يمكننا تحديد القواعد التي تسمح لنا بالتنبؤ باستجابات الذاكرة المناعية لكيان كيميائي معين؟ ما هي مواقف الحياة الحديثة التي تثير الذاكرة المناعية خارج فهمنا للتطور؟ هل الذاكرة المناعية في هذه الحوادث ضارة دائمًا؟ تشير الأمثلة الحديثة جدًا إلى أن التحريض غير المتوقع للذاكرة المناعية الفطرية بواسطة النظام الغذائي الغربي (Christ et al. ، 2018) أو في سياق مرض الزهايمر (Wendeln et al. ، 2018) يُظهر الجانب الفاشل لآلية مناعية محفوظة تطوريًا . علاوة على ذلك ، ما هو دور الذاكرة المناعية الفطرية المستحثة محليًا ، وكيف تمحو الأنسجة هذه الذكريات إذا لزم الأمر؟

أسئلة أخرى تتعلق بخصوصية الآليات اللاجينية والتغيرات التي تحدث أثناء تحريض الذاكرة المناعية. لماذا تتأثر بعض المواضع الجينية فقط ، وهل هي من فئات معينة؟ ميكانيكيًا ، ما هي أوجه التشابه والاختلاف بين التغيرات اللاجينية التي لوحظت في الذاكرة المناعية التكيفية والفطرية؟ سيكون أحد المجالات المهمة للبحث المستقبلي هو تحديد ووصف خصائص الذاكرة للخلايا غير المناعية (على سبيل المثال ، الخلايا الظهارية ، والخلايا اللحمية ، وما إلى ذلك. وبالفعل ، أظهرت الدراسات الحديثة جدًا حدوث تغيرات جينية متداخلة طويلة المدى في السلائف الظهارية (Naik et al.، 2017؛ Ordovas-Montanes et al.، 2018) ، مع أدوار مهمة في الدفاع عن الأنسجة وتجديدها. سيمثل استخدام التقنيات المطورة حديثًا ، بما في ذلك تسلسل omics أحادي الخلية ، دعمًا مهمًا للإجابة على العديد من هذه الأسئلة في غضون العقد المقبل.

أخيرًا ، بالإضافة إلى فهم أفضل للذاكرة المناعية على المستويين الميكانيكي والمفاهيمي ، نأمل أن يؤدي وصف كل من الذاكرة التكيفية والذاكرة المناعية إلى تصميم أكثر كفاءة للقاحات. في الواقع ، يمكن للمرء أن يتصور أن اللقاحات القادرة على إحداث كلا الشكلين من الذاكرة المناعية في نفس الوقت ستكون أكثر فعالية. إن الفهم الواضح للعمليات التي تحرك الذاكرة المناعية على جميع المستويات أمر بالغ الأهمية لتحقيق هذا الهدف.