نظرة ثاقبة على فيروس SARS-CoV -2 إمكانية الهروب المناعي المتغير Omicron والفرص العلاجية المحتملة المختلفة ، الجزء 2

4. آليات الاستجابات المناعية الناتجة عن لقاح COVID -19

تم تطوير العديد من اللقاحات وإعطائها للأغراض الوقائية والعلاجية ضد عدوى السارس -2. تمت الموافقة على أربعة لقاحات من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للاستخدام في حالات الطوارئ بما في ذلك BNT162b2 المصنوع بواسطة شركة Pfizer-BioNTech و mRNA1273 بواسطة Moderna و Ad26.COV2.S بواسطة Johnson & Johnson (J & J) و ChAdOx1 بواسطة AstraZeneca [70،71،72،73،74،75،76]. هناك لقاحات أخرى قيد الاستخدام ولا يزال الكثير منها قيد التطوير. تم العثور على معظم اللقاحات لتعزيز المناعة ، والأهم من ذلك أنها تقلل من عدوى COVID -19 ، والاستشفاء ، والوفيات في التجارب السريرية [70،71،72، 73].

تستخدم هذه اللقاحات mRNA لبروتين S كنموذج لفيروس SARS-CoV -2. تستخدم كل من شركة Pfizer و Moderna الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) [77،78] ، في حين استخدمت J & J و AstraZeneca الفيروسات الغدية [75،79،80] كوسيلة توصيل قوية ومتعددة الاستخدامات. يتم هضم mRNA خارج الخلية بسهولة بواسطة RNase في الأنسجة ، وهذا هو السبب في عدم نجاح لقاحات RNA العارية [81]. يحتوي الفيروس الغدي على DNA مزدوج الشريطة يتم نسخه إلى mRNA ويتم ترجمته أخيرًا إلى بروتين. العنصر النشط لجميع اللقاحات هو mRNA. يبدأ لقاحا J & J و AstraZeneca قبل خطوة واحدة من Pfizer و Moderna. الهدف النهائي هو صنع بروتين S. نظرًا لأن الآليات المحددة للاستجابات المناعية التي يسببها اللقاح ضد COVID -19 غير مفهومة تمامًا حاليًا ، فقد وصفت الآليات العامة للمناعة التي يسببها اللقاح ضد الالتهابات الفيروسية ، والتي قد تنطبق أيضًا على عدوى SARS-CoV -2 . يعرض الشكل 1 مخططًا تخطيطيًا يعطي لمحة عامة عن الاستجابة المناعية للقاح.

تتضمن العلاقة بين الرنا المرسال والمناعة دور الرنا المرسال في جهاز المناعة. أثناء الاستجابة المناعية ، تنتج الخلايا المناعية مجموعة متنوعة من جزيئات الإشارة والبروتينات ، بما في ذلك العديد من أنواع الرنا المرسال. يلعب mRNA دورًا تنظيميًا مهمًا في الاستجابة المناعية ، ويمكنه تنظيم التعبير الجيني للخلايا ، وبالتالي التأثير على تقدم الاستجابة المناعية ونتائجها.

على وجه التحديد ، يمكن أن تشارك mRNA في تنظيم الاستجابة المناعية بعدة طرق ، مثل:

1. جزيئات إشارات ترميز mRNA: يمكن للخلايا المناعية توليف مجموعة متنوعة من جزيئات الإشارة من خلال mRNA ، مثل السيتوكينات والكيموكينات ، والتي يمكن أن تؤثر على أنشطة الخلايا المناعية الأخرى ، وبالتالي تعزيز أو تثبيط الاستجابات المناعية.

2. تنظيم النسخ: يمكن أن يؤثر mRNA أيضًا على مستوى التعبير الجيني الخلوي من خلال تنظيم النسخ ، مما يؤثر على الاستجابة المناعية. على سبيل المثال ، تنظم بعض mRNAs الاستجابة المضادة للفيروسات للخلايا المناعية.

3. تنظيم الترجمة: يمكن أيضًا أن تنظم الخلايا المناعية عملية نسخ وترجمة الرنا المرسال. على سبيل المثال ، في الخلايا المناعية ، يمكن ترجمة mRNAs بشكل انتقائي إلى بروتينات ، وبالتالي التحكم في تطور الاستجابة المناعية.

باختصار ، يلعب mRNA دورًا تنظيميًا مهمًا في جهاز المناعة ، ويمكن أن يؤثر على تقدم الاستجابة المناعية ونتائجها ، وبالتالي يؤثر على قدرة الجسم على مقاومة مسببات الأمراض. لذلك ، ستساعد دراسة الآلية التنظيمية لـ mRNA ووظيفتها في المناعة على فهم مبدأ عمل الجهاز المناعي وتقديم أفكار جديدة لعلاج الأمراض والوقاية منها. من وجهة النظر هذه ، يجب أن ننتبه إلى تحسين مناعتنا. يمكن أن يحسن القفص المناعة بشكل كبير. Cistanche غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين C ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الأكسدة. الإجهاد ، وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

يتم إعطاء لقاحات COVID {0}} عن طريق الحقن العضلي في العضلات الدالية للحد من الآثار الضارة ومعظم الاستجابات المناعية [82،83،84]. تحتوي العضلة الدالية على العديد من الخلايا ، مثل الخلايا العضلية ، والأرومات الليفية ، والخلايا المناعية (في الغالب الخلايا المتغصنة ، والـ DCs ، والضامة) ، والخلايا القاتلة الطبيعية (الشكل 1 أ). في لقاحي J & J و AstraZeneca ، يرتبط الفيروس الغدي بسطح الخلية المضيفة ، وبالتالي يتم دمجه داخل جسيم داخلي يشق الغلاف الفيروسي ويطلق الحمض النووي. يدخل هذا الحمض النووي إلى النواة ويتم نسخه إلى mRNA.

ثم يترك هذا mRNA النواة إلى السيتوبلازم. كما هو الحال مع اللقاحات القائمة على الفيروس الغدي ، ترتبط LNPs المغلفة بـ mRNA بسطح الخلية ويتم استيعابها ، وبالتالي تحطيم غلاف LNPs ، وإطلاق mRNA في السيتوبلازم (الشكل 1 ب). يرتبط mRNA الحر في السيتوبلازم بالريبوسوم ، وهو آلة صغيرة تلتقط المواد الجينية وتوليف البروتين المشفر في المواد الجينية. يمكن أن تحتوي خلية الثدييات على حوالي 10 ملايين ريبوسوم وتنفق ما يصل إلى 60 في المائة من طاقتها في صنع بروتين واحد ، ويتم تصنيع 80 نوعًا مختلفًا من البروتينات [85]. في حالة لقاحات COVID -19 ، فإنه ينتج بروتين S. بعد تصنيع بروتينات S ، لا تسمح لها الخلايا بالخروج ، مثل الخلايا التي تفرز الهرمونات. داخل الخلية ، يتم تغذية بروتينات S إلى آلة خلوية صغيرة أخرى تسمى البروتيازوم ، والتي تقسمها إلى أجزاء أصغر. يتم تحميل القطع الصغيرة من بروتينات S على بروتينات خاصة تسمى معقدات التوافق النسيجي الرئيسية. هناك نوعان من MHC ، مثل MHC I و MHC II.

على الرغم من التعبير عن MHC I بواسطة جميع الخلايا ، فإن التعبير عن MHC II يقتصر بشكل أساسي على DCs والضامة [86 ، 87،88]. تأخذ هذه الخلايا مستضدًا غريبًا وتعرضه على سطحها ثم تتفاعل مع الخلايا المناعية الأخرى ، والتي يشار إليها باسم الخلايا العارضة للمستضد "المحترفة" (APCs). يتم نقل القطع الصغيرة من البروتينات S إلى الشبكة الإندوبلازمية (ER) من خلال قناة تسمى معالجة المستضد المرتبط بالناقل (TAP) حيث يتم تحميلها على MHC I الوليدة. يتم تقديمها على سطح الخلية بطريقة مضبوطة (الشكل 1 ب). بمجرد تقديمها على سطح الخلية ، تتعرف الخلايا التائية السامة للخلايا (CD8 plus) على معقد MHC I وترتبط به. عند الارتباط بمركب MHC I عبر مستقبل الخلايا التائية (TCR) وبروتين CD8 ، يتم تنشيط الخلية التائية (الشكل 1 ج). في وجود IL2 ، تفرز خلايا CD8 plus perforins والغرانيزيمات ، مما يتسبب في موت الخلايا المبرمج وانهيارها. عندما تنهار الخلية ، يتم إطلاق بروتينات S وبعض الرنا المرسال من الخلايا. يتم بلعمة البروتينات S و mRNA على الفور بواسطة الخلايا المُقدّمة للمستضد ، وبالتحديد الضامة و DC. بعد البلعمة ، تشكل البلاعم حويصلة حول البروتين S تسمى البلعمة. يرتبط الجسيم باللايسوزوم المليء بالتبييض الحمضي الذي يكسر بروتين S. مرة أخرى ينهار ، يتم تحميل بروتينات S في ER الذي يشكل MHC II. يخرج مركب البروتين MHC II-S من ER ويذهب إلى phagolysosome حيث يتم تقسيم البروتينات S إلى قطع صغيرة. تنتقل مجمعات البروتين MHC II و S إلى سطح الخلية ويتم عرضها بطريقة منظمة (الشكل 1 د). الآن المركب في الخلايا المناعية (البلاعم) يتصل بالخلايا التائية الساذجة أو الخلايا التائية المساعدة (CD4 plus) للحث على التنشيط. تتحول الخلايا التائية الساذجة المنشطة إما إلى الخلية T المساعدة 1 (Th1) أو الخلية Th2 (الشكل 1E).

ومع ذلك ، لا يزال صناع القرار في المسارين Th1 و Th2 مجهولين. هناك العديد من الفرضيات الموجودة لافتراض المسارات. تتضمن فرضيات PAMP وبيئة السيتوكين نوع المستقبلات التي ترتبط بالعامل الممرض / المستضد لتحديد نوع الاستجابة المناعية التي ستحدث. بالنظر إلى أن تنشيط الخلايا المناعية الفطرية ، وخاصة الضامة ، و DCs ، يحدث من خلال الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs). يتم التعرف على PAMP مباشرة من خلال مستقبلات التعرف على نمط المضيف (PRRs) والمستقبلات الشبيهة بالرسوم (TLRs). إذا ارتبطت TLRs بمسببات الأمراض ، فستحاول الضامة / DCs تشغيل مسار Th1. من ناحية أخرى ، إذا كانت PRR منخرطة في الارتباط بمسببات الأمراض ، فقد يتم تشغيل مسار Th2 [89،90]. علاوة على ذلك ، يتأثر صنع القرار أيضًا بعوامل الأنسجة. بالطبع ، عندما يكون العامل الممرض موجودًا ، سيبدأ النسيج في التلف ويبدأ الالتهاب الموضعي ، ويتم إطلاق السيتوكينات المحلية والكيموكينات من خلال العملية الالتهابية ، على سبيل المثال لا الحصر ILs و TNFs وبروتينات الصدمة الحرارية. لا تعرف الخلايا التائية الساذجة ما إذا كانت مسار Th1 أو Th2.

عندما يتم توصيل البلاعم بالخلايا التائية الساذجة ، يجب أن يكون هناك تكلفة اعتمادًا على نوع مستقبلات الخلايا التائية (TCR و PRR) أو السيتوكينات والكيموكينات المتاحة. ستحدد هذه الخلايا أو الضامة أو DCs الموصلة أي السيتوكينات ستؤثر بعد ذلك على المسار [90]. على سبيل المثال ، إذا تم إطلاق IL12 في البيئة في ذلك الوقت ، فسوف تنتقل الخلية التائية الساذجة إلى مسار Th1 وإذا تم إطلاق IL4 ، فإن الخلية التائية الساذجة ستنتقل إلى مسار Th2. هناك نظرية أخرى تسمى فرضية العتبة. هذا مهم لأن المسار يتم اختياره بواسطة جرعة اللقاح أو حمولة من مسببات الأمراض الموجودة في هذا التفاعل بين الضامة والخلايا التائية الساذجة. كما تحدد سبب كون الاستجابة المناعية للشخص هي مناعة خلطية مقابل مناعة خلوية [90،91]. تقول هذه الفرضية ، إذا كان المستضد أقل كمية ، فعادة لا توجد استجابة. إذا كانت كمية المستضد أو حمل العامل الممرض متوسطًا ، فسيتم اتخاذ مسار Th2 وهو مسار مناعة خلطية. إذا كان حمل العامل الممرض / المستضد مرتفعًا جدًا ، فسيتم تحديد مسار Th1 وهو مسار مناعة خلوي. يمكن أن يعتمد على جرعة اللقاح / الممرض لتحديد نوع الاستجابة المناعية التي ستصبح نشطة.

في وجود IL 4 و IL 5 ، تنشط خلية Th2 الخلايا البائية لتحويل خلايا البلازما التي تنتج وتفرز الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد. تنتقل الأجسام المضادة في كل مكان عبر الدم وتحييد العامل الممرض المحدد وبالتالي توفر استجابة مناعية خلطية. وفي وجود IL2 و IL21 ، تنشط الخلية Th1 الخلايا التائية السامة للخلايا لإفراز perforins والجرانزيمات التي تقتل الخلايا المصابة مباشرةً ، وبالتالي توفر الاستجابة المناعية الخلوية (الشكل 1E). ينتج كلا المسارين أيضًا خلايا متخصصة طويلة العمر تسمى خلايا الذاكرة B و T للحماية المستقبلية.

تم الإبلاغ عن انخفاض الاستجابة المناعية الخلطية ضد متغير أوميكرون في الدراسات التي تستخدم عينات بلازما من الأفراد الذين تناولوا جرعتين من لقاح COVID -19 mRNA [92] ، والمرضى الذين يعانون من عدوى سابقة لـ SARS-CoV -2 [93] . هذا لا يعني أنه يثبط أيضًا مناعة الخلايا التائية. تم الإبلاغ عن أن هذه اللقاحات تثير استجابة مناعية قوية بواسطة الخلايا التائية التي تساهم في حماية كبيرة ضد الاستشفاء أو الوفاة [60،94،95،96] ومن المحتمل أنها تلعب دورًا رئيسيًا في السيطرة على فيروس SARS-CoV {{ 13}} ، بما في ذلك omicron ، ولكن تم التقليل من أهميتها نسبيًا حتى الآن. وبالمثل ، فإن المناعة الفطرية لها طيف سريع وواسع من النشاط الذي يلعب أيضًا دورًا مهمًا فيما يتعلق بالوقاية من المراضة ، والاستشفاء ، وحتى وفاة المرضى. يمكن النظر إلى اللقاحات في العديد من نقاط النهاية ، ويمكنها منع العدوى ، والانتقال ، والاستشفاء ، والوفاة إلى درجة معينة ، بالطبع ، ولا شيء بنسبة 100 في المائة.

5. هل يمكن أن يفلت أوميكرون من المناعة الناتجة عن اللقاحات أو العدوى السابقة؟

مع ظهور متغيرات جديدة من SARS-CoV -2 بسبب الطفرة ، قد تفقد الأجسام المضادة الناتجة عن اللقاحات الحالية القدرة على تحييد المتغيرات المختلفة (148،149). السؤال الرئيسي الآن هو ، إلى أي مدى تتهرب الطفرات في متغيرات أوميكرون من المناعة ضد اللقاحات و / أو العدوى السابقة؟ كان الدليل السابق على الهروب المناعي ، التسلسل الجيني لـ SARSCoV -2 مختلفًا عند حوالي 5 0 في المائة و 79 في المائة عن أبناء عمومته ، فيروس كورونا لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS-CoV) و SARSCoV ، على التوالي [97]. يعني التغيير بمقدار 50 نقطة أساس في Omicron أن 0.167 بالمائة من التسلسل الجيني يختلف عن أسلافهم ، وهي نسبة مئوية صغيرة جدًا لتتجنب المناعة. هناك دليل مختلف هو أن الحصبة وفيروسات شلل الأطفال لديها معدلات طفرة عالية ، مما يدل على أن 95 في المائة من الناس لا يزال لديهم أجسام مضادة تحيد هذه الفيروسات جيدًا بالتطعيم [98،99]. لقاح الحصبة موجود منذ 70 عامًا ولقاح شلل الأطفال منذ عقد.

كما هو مذكور أعلاه ، تم استخدام بروتين S ، الوسيط لدخول الخلية المضيفة والهدف الرئيسي للأجسام المضادة المعادلة ، باعتباره جهاز المناعة الوحيد لإنتاج اللقاحات [15،16،22] ويحتوي بروتين أوميكرون S على 32 طفرة مقارنة إلى النوع البري ، نصفهم في RBD (الشكل 2 ب والجدول 1). بالنظر إلى أن معظم الطفرات لها تأثير ضئيل أو معدوم على سلوك الفيروس. ومع ذلك ، اعتمادًا على مكان وجود الطفرات في جينوم الفيروس ، يمكن أن تؤثر على سلوك الفيروس ، مثل العدوى والفوعة. يحتوي التسلسل الكامل للبروتين S من النوع البري SARS-CoV -2 على 1273 من الأحماض الأمينية ، و 1271 في دلتا ، و 1270 في Omicron ، ويتم ترميزه بـ 3831 نقطة أساس [100101]. يسمى جزء من البروتين S يتعرض لجسم مضاد يرتبط به الجسم المضاد بالحلمة. تصنع الأحماض الأمينية 1270 بروتينًا ثلاثي الأبعاد (ثلاثي الأبعاد) في البنية ، بروتين S في Omicron ، وله حواتم مختلفة عليه (الشكل 2).

من هذا الهيكل ثلاثي الأبعاد للبروتين S ، يمكننا أن نتخيل أنه لن تكون كل حاتمة مفردة من هذا البروتين متاحة لربط الجسم المضاد. من المعقول أن نفترض أن بعض الحواتم سوف تنثني وتتحرك للداخل لذا فإن أعدادًا أقل ستتعرض للخارج لربط الأجسام المضادة. بشكل عام ، يتم دمج حوالي ستة إلى تسعة أحماض أمينية لتشكيل حاتمة يمكن التعرف عليها وربطها بجسم مضاد. بالنظر إلى أن بروتين أوميكرون S يحتوي على 1270 حمضًا أمينيًا إذا قسمناها على 6 ، فمن شأن ذلك أن يجعل 211 حاتمة خطية. من المعروف أن الحواتم ، خاصة على الخلايا البائية والخلايا التائية ، خطية ومتوافقة ، لكن نسبها الدقيقة لم تُعرف بعد [102]. عندما يدخل فيروس أو لقاح إلى أجسامنا ، ينتج الجهاز المناعي أنواعًا مختلفة من الأجسام المضادة التي ترتبط بحلقات مختلفة. يمكن تصنيف الأجسام المضادة إلى الفئة 1 ، والفئة 2 ، والفئة 3 ، واستهداف موقع مختلف قليلاً من البروتين S ومن ثم تحييد SARS-CoV -2.

على سبيل المثال ، تغير طفرة تسمى E484K شكل الموقع الذي تحدده الأجسام المضادة من الفئة 2 ، مما يجعلها أقل قوة. يؤوي Omicron طفرة E484A في هذا الموقع وتغيرات مماثلة في مواقع الفئتين الأخريين من الأجسام المضادة (الجدول 1). لقد تغير اثنان وثلاثون (32) بت في الثانية من بروتين Omicron S ، ولن يفشل كل تغيير واحد في bp كل جسم مضاد ذي صلة. بعض التغييرات صامتة ، حتى الكهروكيميائية ، الكهرومغناطيسية ، المظهرية ، أو تغيرات الشكل ، لا شيء يحدث ويبقى كما هو. النقطة المهمة هي أن لدينا تغييرًا بمعدل 32 بت في الثانية بين 200/300 حاتمة ، ويمكن لهذه التغييرات التي تبلغ 32 بت في الثانية أن تحدث حوالي 5 إلى 8 حلقات. سوف يتداخل بعضها. ولكن في الصور ثلاثية الأبعاد الكبيرة ، سيتم العثور على العديد من الحلقات. علاوة على ذلك ، إذا كان شخص ما مصابًا بعدوى سابقة ، فلن يكون لديهم فقط حواتم للبروتين S ، ولكن سيكون لديهم أيضًا أجسام مضادة ضد البروتينات السطحية الأخرى ، بما في ذلك بروتينات الغشاء (M) ، والمغلف (E) ، والبروتينات النووية (N) ، و حتى البروتينات غير الوظيفية. هناك الكثير من الحواتم المتاحة للأجسام المضادة التي حاولت الارتباط بها. لذلك ، إذا كان للفيروس بعض الطفرات التي لا يمكنها الهروب من المناعة ، فسوف يفلت من جزء صغير من جهاز المناعة.

يوضح الجدول 3 أن فعالية / فعالية اللقاح كانت أقل بالنسبة لمتغير Omicron مقارنة بالدلتا في جميع الفترات الزمنية بعد الدورات الأولية والتلقيح المعزز. على وجه التحديد ، بعد 14-28 يومًا من الجرعة المنشطة ، تنخفض فعالية لقاح الرنا المرسال ضد أوميكرون من 93 في المائة إلى 74 في المائة ، لكن اللقاح لا يزال بإمكانه تقليل خطر الاستشفاء والوفاة من COVID المرتبط بأوميكرون -19 [103 ، 104،105 ]. في دراسة حديثة ، نيلسن وآخرون. [106] جمَّع بيانات من موارد دنماركية على مستوى الدولة وحدد فعالية اللقاح (VE) لسلسلة التطعيم الأولية لـ COVID -19 ضد إعادة العدوى بفيروس SARS-CoV -2 والاستشفاء من COVID -19 و معدل الوفيات. أظهرت هذه الدراسة أن اللقاحات لا تزال فعالة ضد إعادة العدوى بفيروس SARS-CoV -2 خلال فترات السارس {21}} المتغيرات Alpha و Delta و Omicron ، وتتراوح بين 71 بالمائة و 94 بالمائة و 60 بالمائة - 62 بالمائة على التوالي ، وتستمر حتى 9 أشهر. تتوافق هذه النتائج مع دراسة قطر التي أظهرت 55.1 في المائة من VE ضد إعادة العدوى بأوميكرون بعد جرعتين من لقاح COVID -19 مرنا و 77.3 في المائة بعد ثلاث جرعات [107108].

علاوة على ذلك ، أظهرت العديد من الدراسات التي تبحث في المناعة الخلطية ضد أوميكرون أن المستويات المتزايدة من الأجسام المضادة المعادلة بسبب جرعة معززة أو مجموعة من الالتهابات الطبيعية بحيث يكون تحييد الجسم المضاد ضد أوميكرون في هذه المجموعات مكافئًا إلى حد ما للتحييد المرئي ضد متغير دلتا في أولئك الذين تم تطعيمهم بالداعم [53،109،110،111،112،113]. علاوة على ذلك ، مؤخرًا ، ثبت أن BNT162b2 و mRNA -1273 يعملان على تحييد أوميكرون والمتغيرات السابقة مع زيادة كبيرة في تفاعل الأجسام المضادة واسعة التفاعل المتفاعلة بعد 9-12 يومًا من الجرعة الثانية [114]. يمكن أن تحمي المستويات المعتدلة من الأجسام المضادة المعادلة الأفراد من الأمراض الخطيرة ، وبالتالي يحاول الباحثون دائمًا استقراء مستويات الأجسام المضادة لتحديد فعالية اللقاح. ومع ذلك ، كانت مستويات الأجسام المضادة متغيرة تمامًا بين مرضى COVID في المستشفى {14}} [115]. نحن نعلم أن الغالبية العظمى من المرضى يمكنهم محاربة عدوى COVID -19 بنجاح ، حتى مع وجود مستويات منخفضة جدًا من الأجسام المضادة ، وبالطبع ، تشير هذه النقطة إلى جوانب أخرى من جهاز المناعة ، لا سيما المناعة التي تتوسطها الخلايا التائية. زعمت BioNTech و Pfizer أن جرعتين من اللقاح يجب أن تحميان من الأمراض الشديدة لأن الغالبية العظمى من الهياكل السطحية لبروتين Omicron S المستهدف من قبل الخلايا التائية ، والتي تظهر عادةً بعد التطعيم ، لا تتأثر بالطفرات في Omicron [116 ].

أظهرت دراسة حديثة قائمة على المعلوماتية الحيوية تبحث في حواتم الخلية التائية في Omicron أن معظم حواتم الخلية T من Omicron S-protein المتوقعة لم يتم تحورها في هذا البديل ، مما يشير إلى أن مناعة الخلايا التائية الموجودة في Omicron من التطعيم أو العدوى الطبيعية لا تتأثر [117] . علاوة على ذلك ، أظهرت العديد من الدراسات الحديثة أن مناعة الخلايا التائية لا تزال تمنح الحماية ضد متغير Omicron الناتج عن التطعيم أو العدوى الطبيعية [114،117،118،119،120]. وجد تحليل تلوي حديث لبيانات من 14،826،0342 مشاركًا في 13 دراسة أن لقاح COVID -19 يقلل بشكل فعال من العدوى من متغير Omicron [121]. اللافت للنظر ، أن غير الملقحين لديهم فرصة أكبر بخمسة وثمانية أضعاف لدخول المستشفى وخمس مرات أكثر عرضة للإصابة مرة أخرى بأوميكرون مقارنةً بأولئك الذين تم تطعيمهم بشكل أساسي [95122] ، من الجدير بالذكر أنه قبل- لا تزال المناعة الموجودة ، بما في ذلك المناعة الخلطية والخلوية والفطرية ، الناتجة عن اللقاحات أو العدوى السابقة ، دفاعية بقوة ضد COVID المرتبط بـ Omicron -19. بالطبع ، لا يمكننا قول هذا بنسبة 100 في المائة ، لكنه يبدو وقائيًا بشكل ملحوظ.

6. العلاجات المستقلة المتنوعة

على الرغم من أن اللقاحات تلعب دورًا كبيرًا في منع انتشار COVID -19 وتقليل حالات الاستشفاء والوفيات ، لا يمكن حماية المرضى الذين يعانون من نقص المناعة والأمراض المصاحبة الكامنة عن طريق التطعيم وحده. علاوة على ذلك ، تتمتع اللقاحات بدرجة معينة من النشاط المعتمد على المتغير ، مما يشير إلى تحديات جديدة في منع والتحكم في Omicron و / أو ظهور COVID الجديد المرتبط بالمتغير -19 [123]. لذلك ، جنبًا إلى جنب مع اللقاحات ، من الضروري تحديد العلاجات المحتملة التي تستهدف الفيزيولوجيا المرضية التي تعمل بشكل مستقل عن الجينات الوراثية لفيروس السارس -2 ومتغيراته. في ما يلي ، قمت بإدراج العديد من الأدوية التي لها نشاط قوي مضاد للفيروسات ، ومضاد للأكسدة ، ومضاد للسيتوكين.

6.1 ريمديسفير

Remdesivir هو دواء مضاد للفيروسات واسع الطيف يعمل ضد فيروسات مختلفة من RNA ، مثل Coronaviridae و Paramyxoviridae و Filoviridae [124،125،126،127،128]. تم تطويره في الأصل لمكافحة العدوى من فيروس إيبولا والفيروسات ذات الصلة [124]. Remdesivir هو دواء مؤيد لنظير الأدينوزين ، والذي يتم تحويله إلى مستقلبات نشطة ، GS -44152 ، nucleoside triphosphate (NTP) ، بواسطة المضيف [129]. يتنافس NTP مع الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) للاندماج في حبلا الرنا الوليدة [130] (الشكل 3). كنظيرًا للنيوكليوزيد ، يعمل إعادة التسليم على إيقاف التكاثر الفيروسي من خلال العمل كـ "لبنة بناء خاطئة" غير وظيفية وبالتالي إنهاء النسخ / النسخ (الشكل 3). في دراسة في المختبر ، وانج وآخرون. [131] كشف أن إعادة الإرسال فعال للغاية ضد عدوى السارس {15}} في الخلايا الظهارية التنفسية البشرية. استنادًا إلى البيانات الموجودة من الدراسات المخبرية [131] ، تم الانتهاء من العديد من التجارب السريرية العشوائية متعددة المواقع (RCTs) من remdesivir بين مرضى COVID البالغين في المستشفيات -19 [132،133]. التجارب المعشاة ذات الشواهد هي المعيار الذهبي لتقييم الفعالية العلاجية المحتملة. أظهرت RCT من remdesivir أن كلاً من 10- دورة تدريبية يومية و 5- دورة تدريبية نهارية تقصر وقت الشفاء في المرضى الذين تم نقلهم إلى المستشفى بسبب COVID -19 [133].

هناك طريقة أخرى مزدوجة التعمية ، معشاة ذات شواهد (RCT) لمدة 3- دورة يومية من remdesivir ، وكان لها ملف تعريف أمان مقبول وأدى إلى انخفاض خطر دخول المستشفى أو الوفاة بنسبة 87 بالمائة عن العلاج الوهمي في غضون 7 أيام من ظهور الأعراض [134]. استنادًا إلى البيانات من التجارب المعشاة ذات الشواهد ، تمت الموافقة على Remdesivir (VeklurR) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأول مرة كأول دواء مضاد للفيروسات لعلاج المرضى الذين يعانون من أعراض COVID الخفيفة إلى المتوسطة -19 وهم من السكان المعرضين لمخاطر عالية للتقدم إلى COVID الشديد -19 ، بما في ذلك العلاج في المستشفى أو الوفاة لمن يبلغ من العمر 12 عامًا أو أكبر [135]. لكن يجب أن يتم إعطاء الدواء عن طريق الوريد ، مما يحد بشكل كبير من فائدته ، خاصة في المناطق التي قد لا تكون فيها عيادات الحقن متاحة بسهولة. علاوة على ذلك ، فإن تجربة التضامن التي أجرتها منظمة الصحة العالمية (WHO) لم تجد مثل هذه الفائدة [136]. تؤكد هذه على الحاجة إلى البحث عن أدوية جديدة مضادة للفيروسات.

6.2 مولنوبيرافير

Molnupiravir هو دواء مضاد للفيروسات تم إثباته مؤخرًا في تجارب سريرية عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي لعلاج مرضى COVID -19 [137]). Molnupiravir هو نظير نيوكليوزيد يزيد من تواتر طفرة الحمض النووي الريبي الفيروسي بواسطة بوليميريز RNA المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) ويمنع التكاثر الفيروسي المتنوع بما في ذلك SARS-CoV -2 في النماذج الحيوانية والبشر [138،139،140، 141،142،143]. عندما يدخل Molnupiravir الخلية ، يتم تحويله إلى شكله النشط -dN 4 - deoxycytidine triphosphate (M). يمكن استخدام M من قبل RdRp الفيروسي لـ SARS-CoV -2 ، كركيزة بدلاً من ثلاثي فوسفات السيتدين أو ثلاثي فوسفات اليوريدين. يعد RdRp إنزيمًا بالغ الأهمية لتكاثر فيروس SARS-CoV -2. يمكن استخدام الحمض النووي الريبي المحتوي على M كقالب ثم يؤدي إلى منتجات رنا متحولة ، والتي لا تدعم تكرار الفيروسات الجديدة السليمة (الشكل 3) [140] ، كما تنبأ نموذج "كارثة الخطأ" [138 ، 144 ، 145] . نظرًا لأن آلية عمل Molnupiravir مستقلة عن الطفرات في بروتين السنبلة ، فمن المتوقع أن تعمل ضد Omicron.

في الواقع ، كان لدى Molnupiravir فعالية مماثلة ضد خلايا Alpha و Beta و Gamma و Delta و Omicron في المختبر لخلايا GFP VeroE {0} على الرغم من عدم وجود دراسات إكلينيكية حتى الآن تشير إلى فعالية Molnupiravir في الأشخاص المصابين مع Omicron [146]. تم إجراء اختبار RCT مزدوج التعمية على بالغين غير مقيمين في المستشفى باستخدام 800 مجم من دواء فيروس كورونا -19 عن طريق الفم يوميًا لمدة 5- يوم قبل موجة Omicron (مايو 2021 إلى نوفمبر 2021). في تحليل 1433 مشاركًا ، كانت النسبة المئوية للمشاركين الذين تم إدخالهم إلى المستشفى أو توفوا حتى اليوم 29 أقل بشكل ملحوظ: 6.8 بالمائة (48 من 709) في مجموعة التدخل مقارنة بـ 9.7 بالمائة (68 من 699) في مجموعة الدواء الوهمي (RR ، - 3.1 بالمائة ؛ 95 بالمائة CI ، - 5.9 إلى - 0.1) [137] (الجدول 4). في دراسة أخرى ، وجد أن Molnupiravir يقلل من خطر دخول المستشفى أو الوفاة بنسبة 50٪ في المرضى البالغين غير المقيمين بالمستشفى [147]. استنادًا إلى البيانات ، تم ترخيص Molnupiravir من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للاستخدام في حالات الطوارئ لعلاج COVID الخفيف إلى المتوسط ​​-19 لدى البالغين مع نتائج إيجابية لاختبار SARS-CoV المباشر -2 المعرضين لخطر كبير للتقدم إلى COVID الشديد -19 بما في ذلك دخول المستشفى والوفاة.

6.3 باكسلوفيد ™

باكسلوفيد ™ هو منتج مركب يحتوي على نيرماتريلفير [PF -07321332] وريتونافير. nirmatrelvir هو أحد مثبطات الأنزيم البروتيني الرئيسي لـ SARS-CoV -2 (مثبط البروتياز Mpro أو 3CLpro أو nsp5) ، وهو إنزيم رئيسي تحتاجه الفيروسات للتكاثر في جسم الإنسان [148]. يؤدي تثبيط SARS-CoV -2 Mpro إلى جعل الفيروس غير قادر على معالجة سلائف البولي البروتين ، وبالتالي منع تكاثر الفيروس (الشكل 3). لفترة وجيزة عندما يرتبط الفيروس بالخلايا من خلال مستقبلات ACE2 ، فإنه يطلق الحمض النووي الريبي الفيروسي في سيتوبلازم الخلية. تنتج الريبوسومات في الحمض النووي الريبي سلاسل متعددة البروتينات. يتم شق سلاسل البروتين الطويلة بواسطة إنزيمات تسمى البروتياز إلى بروتينات فيروسية أصغر. يشكل البروتين الفيروسي معقدًا يؤدي بعد ذلك إلى تكرار الحمض النووي الريبي ، وفي النهاية يحدث تجميع وإطلاق فيروس جديد لإكمال العملية. نظرًا لأن nirmatrelvir الموجود في Paxlovid ™ يحجب البروتياز الرئيسي ، 3CL ، ويمنع تكسير البروتين إلى أجزاء أصغر.

هذا في النهاية يمنع تكاثر الحمض النووي الريبي ويوقف المزيد من الإنتاج الفيروسي. ريتونافير هو أحد مثبطات CYP3A المتضمن لزيادة تركيزات nirmatrelvir في البلازما. كانت الجرعات العالية من ريتونافير تستخدم كمثبط للبروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية [149]. تشير دراسة حديثة في المختبر إلى أن طفرات Mpro لمتغيرات SARS-CoV -2 تظل عرضة لـ nirmatrelvir. حددوا متغيرات Mpro الأكثر انتشارًا بما في ذلك G15S و T21I و L89F و K9 0 R و P132H و L205V في سلالات مختلفة لـ SARS-CoV -2 بما في ذلك Beta و Lambda و Omicron ، وأظهر اختبار الكيمياء الحيوية ذلك nirmatrelvir له فاعلية واعدة ضد جميع المتغيرات ، مما يشير إلى أن Paxlovid ™ قد يكون فعالاً ضد متغير Omicron [150]. في تجربة المرحلة الثانية / الثالثة مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها الغفل والتي أجرتها شركة Pfizer Inc. ، تم العثور على Paxlovid ™ لتقليل خطر الاستشفاء والوفاة بنسبة 89 بالمائة عند تناولها في غضون 3 أيام من ظهور الأعراض (الجدول 4). بشكل ملحوظ ، وجد أن معدل الوفيات ينخفض ​​مع دلالة إحصائية عالية (p <0.0001) [151،152]. وجد تحليل تلوي حديث لـ 18568 من بيانات المريض من 41 تجربة معشاة ذات شواهد تقارن فعالية الأدوية المضادة للفيروسات لدى مرضى COVID -19 أن malnupiravir و simeprevir-ritonavir (Paxovid ™) قللا بشكل كبير من خطر دخول المستشفى والموت. يعتبر Paxlovid ™ أكثر فعالية من malnupiravir في الحد من مخاطر الاستشفاء [153]. تثير هذه النتائج آمالًا جديدة في أن يكون Paxlovid ™ علاجًا واعدًا لمرضى COVID -19. علاوة على ذلك ، تجري حاليًا العديد من التجارب السريرية لـ Paxlovid ™ وسيتم الكشف عنها قريبًا [154 ، 155،156،157].

بناءً على الفعالية المحتملة الحالية ضد COVID -19 ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترخيصًا في حالات الطوارئ لعقار Paxlovid ™ المضاد للفيروسات من شركة Pfizer في كانون الأول (ديسمبر) 2021 لعلاج COVID الخفيف إلى المتوسط ​​-19 لدى البالغين والأطفال المرضى (12 سنة وما فوق). وهو مصمم لتقديم التشخيص مبكرًا في غضون 5 أيام من ظهور الأعراض المعرضين لخطر كبير للتقدم إلى COVID الوخيم -19 ، بما في ذلك الاستشفاء أو الوفاة. لوحظ أن Nirmatrelvir آمن وجيد التحمل مع عدم وجود آثار جانبية عند تناول جرعات فموية تصل إلى 600 مجم / كجم يوميًا في القرود و 1000 مجم / كجم يوميًا في الجرذان لمدة 14 يومًا [158]. يعد Paxlovid ™ أول دواء مضاد للفيروسات يؤخذ عن طريق الفم في المنزل لعلاج COVID -19 ويعتبر عقارًا "يغير قواعد اللعبة" لأنه لا يتطلب تسريبًا في الوريد مثل ريمديزفير.

6.4. فلوفوكسامين

Fluvoxamine هو دواء معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لبعض الحالات النفسية ، مثل اضطراب الاكتئاب الشديد ، والاضطراب العاطفي الموسمي ، واضطراب الوسواس القهري ، واضطراب ما بعد الصدمة ، ولكن يبدو أيضًا أن هناك دورًا يلعبه في تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب وحتى العاصفة الخلوية التي تورطت على الأقل جزئيًا في بعض حالات الاستشفاء المتعلقة بـ COVID -19. تُعرف الوظيفة الرئيسية لفلوفوكسامين باسم مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين (SSRI) الذي يزيد بشكل فعال من تركيز السيروتونين في الشق المشبكي أو المنطقة ، مما يتسبب في زيادة تحفيز مستقبلات السيروتونين هذه وأخيراً ، يتسبب في نمط مثير في مرحلة ما بعد. - مستقبل المشبكي ويخفف أخيرا من الاضطرابات المذكورة أعلاه [159]. لا تزال آلية عمل فلوفوكسامين في COVID -19 غير معروفة ، ولكن لها أنشطة قوية مضادة للأكسدة ومضادة للسيتوكين من شأنها أن تكون مفيدة لتحسين نتائج COVID -19 (الشكل 4). تشير أدلة التراكم إلى أن فيروس SARS-CoV -2 يسبب الإجهاد التأكسدي في الخلايا.

علاوة على ذلك ، فإن مرضى COVID -19 الذين يعانون من السمنة والسكري وأمراض القلب والشيخوخة والحالات المثبطة للمناعة يُظهرون مستويات مرتفعة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والإجهاد التأكسدي [160]. يمكن أن يستشعر إنزيم إعادة امتصاص إينوزيتول ألفا (IRE1) ، وهو بروتين غشاء ميتوكوندريا ، المستويات المتزايدة لـ ROS في الخلية ، ومن خلال العديد من العمليات المعقدة ، ينشط IRE1 العامل النووي كابا بيتا (NF-B) الذي يدخل في النواة ويسبب نسخ الحمض النووي لصنع عوامل التهابية بما في ذلك السيتوكينات ، كما هو الحال في عاصفة السيتوكين [161،162]. يُعد الإجهاد التأكسدي المقترن بعاصفة السيتوكين سمة مميزة معروفة لمرض COVID الشديد -19 [160]. إلى جانب كونه من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، يحفز فلوفوكسامين مستقبل سيجما 1 (SIR) ، وهو غشاء ميتوكوندريا يتحد فعليًا مع IRE1 ويبرده بشكل أساسي ويمنعه من القيام بالكثير من نشاطه مثل تحفيز NF-B الذي يتسبب في انخفاض في السيتوكين العاصفة [161163]. تتضمن الآليات المقترحة الأخرى التي من المحتمل أن تساهم في الوقاية من COVID -19 تقليل تراكم الصفائح الدموية ، وتثبيط إطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة ، والتداخل مع تهريب الفيروس داخل الجسم [164،165].

للحصول على مثل هذه الوظائف الواعدة ، صمم العلماء RCT لمعرفة ما إذا كان فلوفوكسامين سيحسن النتائج في COVID {{{2 0}}} ، وتم نشر النتيجة في نوفمبر 2020 [166]. في هذا RCT (n=152) ، وجد أن فلوفوكسامين يمنع التدهور السريري للمرضى الخارجيين البالغين المصابين بفيروس SARS-CoV -2. في وقت لاحق ، تم العثور على نتائج مماثلة في دراسة أترابية مستقبلية غير عشوائية قائمة على الملاحظة والتحليل التلوي لفلوفوكسامين في العيادات الخارجية (ن=113) ​​المصابين بفيروس SARS-CoV -2 [167،168]. نظرًا لأن حجم العينة كان صغيرًا ، فقد شجعت هذه الدراسات بقوة على إجراء تجارب معشاة ذات شواهد مزدوجة التعمية باستخدام حجم عينة كبير. بعد ذلك ، وجدت عينة كبيرة الحجم (ن {14}}) RCT مزدوجة التعمية أن علاج فلوفوكسامين بجرعة 100 مجم لمدة 10 أيام قلل بشكل كبير من الاستشفاء أو الوفاة بنسبة 29 بالمائة (95 بالمائة CI 0.54–0.93) في مرضى العيادات الخارجية المعرضين للخطر مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (الجدول 4) [169]. كما قارنوا ثلاثة مركبات ، فلوفوكسامين ، ميتفورمين ، وإيفرمكتين. لم يظهر الميتفورمين والإيفرمكتين آثارًا مفيدة. قد يكون Fluvoxamine أكثر الأدوية جاذبية في المرحلة المبكرة من COVID -19. يحتوي على ملفات تعريف الأمان ، وتوافره على نطاق واسع ، وهو رخيص جدًا يُعطى عن طريق الفم ويمكن أيضًا استخدامه للأطفال والمراهقين [170]. أظهر تحليل تلوي حديث لـ 4842 مشاركًا في ثماني دراسات جمعت بين Fluvoxamine و Paxlovid ™ أو Malnupiravir أن هذه الأدوية الجديدة كانت فعالة بشكل كبير في تقليل معدلات الوفيات والاستشفاء في مرضى COVID المرتبط بأوميكرون -19 [171].

6.5. تيمبول

في الآونة الأخيرة ، سلط المعهد الوطني للصحة (NIH) الضوء على Tempol كمرشح علاجي محتمل لعلاج COVID -19. تساهم الاستجابة المناعية شديدة الالتهاب المنسوبة إلى عاصفة خلوية جنبًا إلى جنب مع الإجهاد التأكسدي في التسبب في مرض COVID -19 الذي يتميز بخلل في الخلايا البطانية والتهاب الغشاء المبطن الذي يؤدي إلى تجلط الدم الذي يمكن أن يتلف الرئتين والأعضاء الحيوية الأخرى التي تؤدي إلى القلب النوبة والسكتة الدماغية وأخيراً قد تتسبب في الموت [160]. يُزعم أن Tempol يمتلك نشاطًا "ثلاثة في واحد" ، مثل مضادات الالتهاب والفيروسات ومضادات الأكسدة ، وقد أثار هذا النشاط آمالًا جديدة في أن يكون Tempol علاجًا واعدًا لمرضى COVID -19. بناءً على الأنشطة ، قدمت شركة Adamis Pharmaceuticals طلبًا للحصول على تعيين المسار السريع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من أجل Tempol كدواء محتمل لإدارة COVID -19 في المنزل.

Tempol عبارة عن نيتروكسيد لدورة الأكسدة والاختزال يعزز عملية التمثيل الغذائي لـ ROS ويحسن التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك [172،173]. ومع ذلك ، فإن انخفاض التوافر الحيوي لأكسيد النيتروجين يؤدي إلى خلل وظيفي في الخلايا البطانية [174] ، مما يساهم في إطلاق عوامل التخثر التي تؤدي إلى تجلط الدم [160175]. يحتوي Tempol على نشاط محاكاة ديسموتاز الفائق (SOD) الذي يحفز تفكيك الأكسيد الفائق (O2 -) إلى O2 و H2O2. أظهرت الدراسات قبل السريرية لـ Tempol انخفاض في الأمراض التي يسببها نقص التروية / ضخه من خلال نشاط إزالة الجذور الحرة [176،177،178]. علاوة على ذلك ، تم العثور على Tempol لتقليل الإجهاد التأكسدي عن طريق تنشيط مسار العامل النووي 2- المرتبط بالعامل 2 (Nrf2). تم إثبات أن Tempol يقلل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، وحتى عاصفة السيتوكينات عن طريق تعطيل مسار NF-B [179]. أظهرت الدراسات قبل السريرية لـ Tempol انخفاض السيتوكينات الالتهابية من مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا [172،179].

في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في التأثيرات المضادة للسيتوكين من Tempol على مرضى COVID -19. وجد المؤلفون انخفاضًا كبيرًا في الخلايا التائية المتعددة والسيتوكينات المشتقة من APC من خلايا COVID -19 في المختبر [180]. علاوة على ذلك ، تم العثور على Tempol لتقليل عدوى COVID -19 عن طريق تثبيط RdRp ومنع تكاثر فيروس SARS-CoV -2 في المختبر [181]. أظهر التقرير السابق أن Tempol يتفاعل مباشرة مع مجموعة الحديد والكبريت (Fe-S) وأنه قادر على أكسدة وتفكيك مجموعة Fe-S [182]. تعد مجموعة Fe-S الموجودة في الوحدة الفرعية الحفزية لـ RdRp ضرورية لتكرار وانتشار SARS-CoV -2. في تقرير حديث ، Maio et al. أظهر أن Tempol و remdesivir يثبطان بشكل تآزر نشاط RdRp ويمنعان تكرار SARS-CoV -2 [181].

بشكل عام ، على الرغم من أن معظم الدراسات ما قبل السريرية باستخدام نماذج حيوانية ومزارع خلوية ، يُعتقد أن Tempol يمكن أن يثبط إنتاج السيتوكينات ويحمي الأعضاء عن طريق تهدئة الالتهاب ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وتكتل الصفائح الدموية [172،179 ، 180،181،183]. هناك حاجة ماسة إلى عدة تجارب معشاة ذات شواهد لتوضيح دور Tempol في الحد من عدوى SARS-CoV -2. بدأت المرحلة 2/3 ، التكيفية ، RCT لفحص تأثيرات Tempol في الوقاية من COVID -19 الاستشفاء في المرضى المصابين بعدوى SARS-CoV -2 (الجدول 4) [184]. على الرغم من أن نتائج هذه الدراسة ستكون متاحة قريبًا وستوفر معلومات قيمة حول إلى أي مدى يفيد Tempol مرضى COVID -19 ، قد تكون الأنشطة القوية المضادة للفيروسات ومضادات السيتوكين ومضادات الأكسدة استراتيجية مفيدة محتملة في المراحل المبكرة والشديدة عدوى SARS-CoV -2.

6.6. فيتامين د

فيتامين د قابل للذوبان في الدهون يتم تصنيعه داخليًا في أجسامنا من خلال التعرض لأشعة الشمس ويمكن أيضًا الحصول عليه عن طريق المكملات. من المعروف أن مستويات المصل التي تبلغ 30 نانوغرام / مل من فيتامين د ضرورية لتعزيز المناعة [185] ، بينما يعتبر أقل من 20 نانوغرام / مل نقصًا في فيتامين د ، وتعتبر المستويات بين 21 و 29 نانوغرام / مل غير كافية [186] . بشكل عام ، يعتمد إنتاج المرض لدى الفرد ، بما في ذلك COVID -19 ، إلى حد كبير على مناعة المضيف ، مثل المناعة الفطرية والتكيفية ، لذا فإن تعزيز المناعة هو استراتيجية مهمة للغاية لمكافحة المرض. يعزز فيتامين د الجهاز المناعي الفطري الذي يقلل من الحمل الفيروسي ويقلل من النشاط المفرط لجهاز المناعة التكيفي وعاصفة السيتوكين ، وبالتالي يقلل معدل وفيات COVID -19 [187]. هناك أدلة كثيرة على أن فيتامين (د) هو عامل علاجي فعال ضد عدوى السارس -2 (الجدول 4) [187،188،189،190]. علاوة على ذلك ، فإن المكمل المركب لفيتامين D و L-cysteine ​​، COVID -19 ، يكون أكثر فاعلية في الحد من مخاطر الإجهاد التأكسدي والعاصفة الخلوية أثناء الإصابة [191]. كما تم ربط نقص المغنيسيوم بانخفاض الاستجابة المناعية وبالتالي زيادة الالتهاب [192] ، وقد ثبت أن تناول مكملات فيتامين د يزيد من المناعة [193]. بالإضافة إلى ذلك ، يتمتع فيتامين د مع مكملات NAC بإمكانيات كبيرة في تقليل الإجهاد التأكسدي بالإضافة إلى تعزيز المناعة ضد عدوى SARS-CoV -2 [191].

6.7 فيتامين سي

فيتامين ج فيتامين أساسي قابل للذوبان في الماء ، ويؤدي نقصه إلى الإجهاد التأكسدي والالتهاب ، ويقلل المناعة. تم الإبلاغ عن أن مستوى البلازما الطبيعي هو 50 ميكرولتر / لتر [194] ، مع نقص فيتامين أقل من 23 ميكرولتر / لتر ونقص أقل من 11 ميكرو مول / لتر [195]. وبالتالي ، قد يكون المرضى الذين يعانون من نقص فيتامين سي ، بشكل عام ، أكثر عرضة للإصابة بـ COVID -19 وبالتالي يستفيدون من تناول فيتامين ج. وجدت دراسة قائمة على الملاحظة لـ 21 مريضًا مصابًا بفيروس كورونا المستجد {8}} تم قبولهم في وحدة العناية المركزة أن 11 مريضًا الباقين على قيد الحياة لديهم مستويات بلازما قدرها 29 ميكرولتر / لتر من فيتامين سي بينما كان لدى غير الناجين 15 ميكرولتر / لتر [196]. أظهرت تجربة سريرية حديثة لفيتامين سي فائدة محتملة للمرضى ذوي الحالات الحرجة المصابين بـ COVID -19 من خلال تحسين الأوكسجين [197]. تم العثور على فيتامين C لزيادة إنتاج IFNs مما يعزز الاستجابة المضادة للفيروسات [198.199]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن فيتامين C يقلل الالتهاب ، حتى عاصفة السيتوكين ، عن طريق تعطيل مسار NF-B [200]. يمكن أن يقلل أيضًا من تكوين فخ خارج الخلية للعدلات (NET) المرتبط بتلف الأوعية الدموية وتجلط الدم [201]. بالإضافة إلى ذلك ، فهو يقلل من الإجهاد التأكسدي مما يؤدي إلى تحسين سلامة البطانة والتئام الجروح ، وهو ما قد يكون استراتيجية مفيدة محتملة للعدوى المبكرة والشديدة لـ SARS-CoV -2 [202،203،204].

7. الخاتمة

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن مستويات تحييد الأجسام المضادة ضد عدوى أوميكرون انخفضت مقارنة بالسلالات الموروثة من السارس {1}} لأولئك الذين تلقوا اللقاح الأساسي أو أولئك الذين أصيبوا سابقًا بفيروس SARS-CoV -2. ومع ذلك ، ظلت مستويات الأجسام المضادة المعادلة أعلى من 55 في المائة بعد التطعيم الأولي وتحسنت بجرعات معززة إلى ما يزيد عن 74 في المائة. على النقيض من اكتشاف الاستجابة المناعية الخلطية ، خلصت مجموعات بيانات متعددة من المناعة الخلوية إلى أنه تم الحفاظ على 70-80 في المائة من استجابات CD4 plus و CD8 plus لعدوى Omicron ، وأولئك الذين أصيبوا سابقًا و / أو تم تطعيمهم سابقًا. يمكن لمناعة الخلايا التائية المحفوظة جيدًا لأوميكرون أن تساعد في الحماية من الأمراض الشديدة ، وربما تقلل من خطر دخول المستشفى وحتى الموت. بالمعنى الحقيقي ، نظرًا لظهور أنواع مختلفة من فيروس SARS-CoV -2 ، لا يمكن للقاح وحده توفير حماية بنسبة 100٪ ضد الوباء. بالإضافة إلى الاعتماد على المتغير ، فإن الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة قد قللوا بشكل كبير من فعالية اللقاح ، حتى بعد جرعة معززة. من المتوقع أن تكون التدخلات العلاجية التي تستهدف الإجهاد التأكسدي والعاصفة الخلوية وتكاثر الفيروس فعالة في إدارة مرضى COVID الحادة أو الحرجة -19.

تشير التجارب المعشاة ذات الشواهد والقائمة قبل السريرية الحديثة إلى أن باكسلوفيد ™ ، ومولنوبيرافير ، وفلوفوكسامين ، وتيمبول قد احتفظت بمضادات الأكسدة ، ومضادات السيتوكين ، والنشاط المضاد للفيروسات ضد عدوى COVID المرتبطة بأوميكرون -19. الأهم من ذلك ، يجب أن تكون احتياطات الصحة العامة الحالية مثل ارتداء الأقنعة وتجنب الأماكن المغلقة والحفاظ على مسافة جسدية ونظافة اليدين الفعالة ضد المتغيرات السابقة فعالة ضد متغير Omicron. بالإضافة إلى ذلك ، نوصي بالحصول على 8 ساعات من النوم على الأقل كل ليلة ، وتجنب الإجهاد والتعب ، وممارسة الرياضة البدنية الكافية ، والتعرض الكافي لأشعة الشمس ، وكذلك تناول المغذيات الدقيقة ، بما في ذلك الفيتامينات (فيتامين د وفيتامين ج) والمعادن (المغنيسيوم ، الزنك والسيلينيوم) التي تعزز المناعة العامة وستكون مفيدة في الوقاية من عدوى أوميكرون. بشكل جماعي ، تشير الأفكار الحالية إلى الفجوات البحثية المحتملة وستساعد في تطوير لقاحات COVID من الجيل الجديد -19 والأدوية المضادة للفيروسات لمكافحة Omicron أو سلالاته الفرعية أو المتغيرات الجديدة القادمة من SARS-CoV -2 .

بيان مساهمة المؤلف

MS Alam هو المؤلف الوحيد للمقال.

بيان التمويل

لم يتلق هذا البحث أي منحة محددة من وكالات التمويل في القطاعات العامة أو التجارية أو غير الهادفة للربح.

بيان توافر البيانات

البيانات المضمنة في المادة / الدعم. المادة / المشار إليها في المقالة.

بيان إعلان المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

[1] MS Alam، MZ Alam، KNH Nazir، MAB Bhuiyan ، ظهور مرض فيروس كورونا الجديد (COVID {1}}) في بنغلاديش: الوضع الحالي والتحديات والإدارة المستقبلية ، J. Adv. مخضرم. العاني. الدقة. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale ، COVID -19: هل يمكن أن تكون هذه الأزمة تحويلية للصحة العالمية؟ Global Publ. الصحة 15 (11) (2020) 1740-1752.

[3] لوحة تحكم WHO فيروسات التاجية (COVID -19). https://covid19.who.int/، 2022. (تم الوصول إليه في 14 مارس 2022). تم الوصول إليه.

[4] OWi Data ، لقاحات فيروس كورونا (COVID -19) ، 2023 ، https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (تم الوصول إليه في 1 يناير 2023). تم الوصول إليه.

[5] R. Viana، S. Moyo، DG Amoako، H. Tegally، C. Scheepers، RJ Lessells، J. Giandhari، N. Wolter، J. Everatt، A. Rambaut، Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV { {2}} متغير Omicron في جنوب إفريقيا ، medRxiv ، 2021.

[6] A. Fontanet، B. Autran، B. Lina، MP Kieny، SSA Karim، D. Sridhar، SARS-CoV -2 المتغيرات وإنهاء COVID -19 pandemic، Lancet 397 (10278) (2021) 952-954.

[7] L. Wang، G. Cheng، Sequence analysis of Omicron {2}} المتغير الناشئ لـ SARS-CoV في جنوب إفريقيا ، J. Med. فيرول. 94 (4) (2022) 1728-1733.

[8] D. Yamasoba ، I. Kimura ، H.H. Nasser ، Y. Morioka ، N. Nao ، J. Ito ، K. Uriu ، M. Tsuda ، J. Zahradnik ، K. Shirakawa ، Virological Properties of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 سبايك ، سيل ، 2022.

[9] E. Mahase، Covid -19: ماذا نعرف عن السلالات الفرعية omicron؟ 376 BMJ (2022).

[10] هـ. تحديث ، SARS-CoV -2 Omicron Sub-lineages BA. 4 وبكالوريوس. 5 ، 2022 [(تم الوصول إليه في 1 يونيو.

[11] M. Letko، A. Marzi، V. Munster ، التقييم الوظيفي لدخول الخلية واستخدام المستقبلات لـ SARS-CoV -2 والنسب الأخرى B betacoronaviruses ، Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562-569 .

[12] J. Shang ، Y. Wan ، C. Luo ، G. Ye ، Q. Geng ، A. Auerbach ، F. Li ، آليات دخول الخلية من SARS-CoV -2 ، Proc. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 117 (21) (2020) 11727-11734.

[13] T. Tang، M. Bidon، JA Jaimes، GR Whittaker، S. Daniel، تقدم آلية اندماج غشاء فيروس كورونا هدفًا محتملاً لتطوير مضادات الفيروسات ، Antivir. الدقة. 178 (2020) ، 104792.

[14] M. Hoffmann، H. Kleine-Weber، S. Schroeder، N. Krüger، T. Herrler، S. Erichsen، TS Schiergens، G. Herrler، N.-H. يعتمد دخول الخلايا Wu ، A. Nitsche ، SARS-CoV -2 على ACE2 و TMPRSS2 ويتم حظره بواسطة مثبط البروتياز المثبت سريريًا ، الخلية 181 (2) (2020) 271-280. ه 8.

[15] L. Wu، L. Zhou، M. Mo، T. Liu، C. Wu، C. Gong، K. Lu، L. Gong، W. Zhu، Z. Xu، SARS-CoV {{2} } يُظهر Omicron RBD تقارب ارتباط أضعف من متغير Delta السائد حاليًا إلى ACE2 البشري ، تحويل الإشارة. المستهدفة هناك. 7 (1) (2022) 1-3.

[16] Z. Tan، Z. Chen، A. Yu، X. Li، Y. Feng، X. Zhao، W. Xu، X. Su ، أول حالتين تم استيرادهما من SARS-CoV -2 omicron البديل — بلدية تيانجين ، الصين ، 13 ديسمبر 2021 ، China CDC Weekly 3 (2021) 1-2.

[17] L. Chen، W. Liu، Q. Zhang، K. Xu، G. Ye، W. Wu، Z. Sun، F. Liu، K. Wu، B. Zhong، RNA القائم على نهج mNGS يحدد الرواية الفيروس التاجي البشري من حالتين فرديتين من حالات الالتهاب الرئوي في تفشي ووهان 2019 ، Emerg. ميكروب. تصيب. 9 (1) (2020) 313-319.

[18] Y. Liu، J. Liu، BA Johnson، H. Xia، Z. Ku، C. Schindewolf، SG Widen، Z. An، SC Weaver، VD Menachery، Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV {{3 }} اللياقة فوق Alpha Variant ، 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi ، O. Olubiyi ، O. Nash ، E. Afolabi ، B. Oyinloye ، S. Fatumo ، M. Femi-Oyewo ، S. Bogoro ، SARS-CoV -2 ارتباط مستقبلات Omicron spike glycoprotein يُظهر المجال قدرة فائقة الترابط مع ACE2 ولكن ليس الجسم المضاد أحادي النسيلة ، Comput. بيول. ميد. 142 (2022) ، 105226.

[20] R. Khandia، S. Singhal، T. Al Qahtani، MA Kamal، A. Nahed، F. Nainu، PA Desingu، K. Dhama، Emergence of SARS-CoV -2 Omicron (B. 1.1. 529 ) متغير وميزات بارزة ومخاوف صحية عالمية عالية واستراتيجيات لمكافحتها وسط جائحة COVID -19 المستمرة ، البيئة. الدقة. 209 (2022) ، 112816.

[21] Y. Cao ، J. Wang ، F. Jian ، T. Xiao ، W. Song ، A. Yisimayi ، W. Huang ، Q. Li ، P. Wang ، R. An ، Omicron يفلت من غالبية السارس الحالية -CoV -2 تحييد الأجسام المضادة ، Nature 602 (7898) (2022) 657-663.

[22] B. Meng، I. Ferreira، A. Abdullahi، SA Kemp، N. Goonawardane، G. Papa، S. Fatihi، O. Charles، D. Collier، J. Choi، SARS-CoV -2 أوميكرون سبايك بوساطة الهروب المناعي ، العدوى وانصهار الخلايا الخلوية ، 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca ، الفقد المتغير لفعالية الجسم المضاد ضد SARS-CoV -2 ب 1.1. 52 9 (Omicron) ، nuevos sist ، comun ، OR Inf. 529 (2021) 2013-2015.

[24] إي كاميرون ، جيه إي بوين ، لو روزين ، سي ساليبا ، إس كيه زيبيدا ، كيه كولاب ، دي بينتو ، إل إيه فانبلارجان ، إيه دي ماركو ، جي دي إيوليو ، الأجسام المضادة المعادلة على نطاق واسع تتغلب على SARS-CoV {{ 2}} التحول المستضدي أوميكرون ، الطبيعة 602 (7898) (2022) 664-670.

[25] S. Cele، L. Jackson، D. Khoury، K. Khan، T. Moyo-Gwete، H. Tegally، J. San، D. Cromer، C. Scheepers، D. Amoako، SA Ngs، A. فون جوتبيرج ، جيه إن بهيمان ، آر جيه ليسيلز ، إم- يس موسى ، إم بي دافنبورت ، تي دي أوليفيرا ، بي إل مور ، إيه سيغال ، فريق COMMIT-KZN ، أوميكرون على نطاق واسع ولكن بشكل غير كامل يهرب Pfizer BNT162b2 تحييد ، Nature 602 (7898) ( 2022) 654-656.

[26] L. Liu، S. Iketani، Y. Guo، JF-W. Chan ، M. Wang ، L. Liu ، Y. Luo ، H. Chu ، Y. Huang ، MS Nair ، Striking Antibody Evasion الذي تجلى في متغير Omicron من SARS-CoV -2 ، Nature 602 (7898) (2022 ) 676-681.

[27] B. Meng، A. Abdullahi، IA Ferreira، N. Goonawardane، A. Saito، I. Kimura، D. Yamasoba، PP Gerber، S. Fatihi، S. Rathore، Altered TMPRSS2 use by SARSCoV {2} } يؤثر أوميكرون على العدوى والانصهار ، طبيعة 603 (7902) (2022) 706-714.

[28] SM-C. Gobeil، R. Henderson، V. Stalls، K. Janowska، X. Huang، A. May، M. Speakman، E.Budoin، K. Manne، D. Li، Structural Diversity of the SARS-CoV -2 Omicron Spike ، الخلية الجزيئية ، 2022.

[29] D. Mannar، JW Saville، X. Zhu، SS Srivastava، AM Berezuk، KS Tuttle، AC Marquez، I. Sekirov، S. Subramaniam، SARS-CoV -2 Omicron variant: antibody evasion and cryo- هيكل EM لبروتين سبايك - مركب ACE2 ، العلوم 375 (6582) (2022) 760-764.

[30] M. McCallum، N. Czudnochowski، LE Rosen، SK Zepeda، JE Bowen، AC Walls، K. Hauser، A. Joshi، C. Stewart، JR Dillen، Structural base of SARS-CoV -2 Omicron التهرب المناعي ومشاركة المستقبلات ، Science 375 (6583) (2022) 864 - 868.

For more information:1950477648nn@gmail.com