نظرة ثاقبة التسبب في الأمراض التنكسية العصبية: التركيز على خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي الجزء الأول

ملخص: مع تقدم السكان في العمر، تزداد حالات الإصابة بالأمراض التنكسية العصبية. بسبب البحث المكثف، تم اتخاذ خطوات مهمة في توضيح الشلالات المسببة للأمراض، مما أدى إلى تورط كبير في خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي.

ومع التحسن المستمر في الطب الحديث ومستويات المعيشة، أصبح متوسط ​​العمر المتوقع للبشر أطول فأطول، مما يعني أيضًا أن شيخوخة السكان أصبحت أكثر خطورة. على الرغم من أن كبار السن يواجهون العديد من المشاكل الصحية والحياتية، إلا أن فقدان الذاكرة ليس بالضرورة إحدى هذه المشاكل.

في الواقع، هناك العديد من كبار السن الذين يتمتعون بذاكرة ممتازة. إنهم لا يستطيعون الحفاظ على حياتهم اليومية فحسب، بل يمكنهم أيضًا استخدام خبراتهم الحياتية السابقة لحل المشكلات. وفيما يتعلق بتراجع الذاكرة، يعتقد الكثير من الناس أن ذلك يرجع إلى التقدم في السن، لكن في الحقيقة هذا مجرد اعتقاد خاطئ.

لم تؤكد الدراسات وجود علاقة مباشرة بين الخسارة وشيخوخة السكان. سواء كنا صغارًا أو كبارًا، فإن أدمغتنا لديها القدرة على إصلاح نفسها، وطالما أننا نتدرب بانتظام، يمكننا تحسين ذاكرتنا. ويكون تراجع الذاكرة لدى كبار السن أكثر لأن أدمغتهم لا تمرّن بشكل كامل، مما يؤدي إلى تراجع الدماغ.

يمكننا اتخاذ بعض الإجراءات لتقوية ذاكرتنا، مثل تدريب أدمغتنا من خلال أنشطة مختلفة مثل القراءة والكتابة والرسم والسفر والتواصل الاجتماعي. بالإضافة إلى ذلك، يمكننا أيضًا الاهتمام بالنظام الغذائي وعادات نمط الحياة، مثل الحفاظ على نوعية نوم جيدة واتباع نظام غذائي متوازن وتجنب السلوكيات غير الصحية مثل التدخين أو شرب الخمر.

ولذلك لا ينبغي أن نؤكد على تراجع الذاكرة بسبب شيخوخة السكان، بل ينبغي أن نكون أكثر نشاطا في تمرين الدماغ والحفاظ عليه. من خلال تحسين ذاكرتنا، يمكننا حماية صحتنا وحياتنا الحرة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. يأتي تأثير Cistanche من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بطرق مختلفة.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

ومع ذلك، فإن العلاج المتاح لمرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والتصلب الجانبي الضموري هو في الأساس علاج للأعراض، ويوفر فوائد طفيفة، وعلى الأكثر، يبطئ تطور المرض.

على الرغم من أن الأدوية التي تستهدف خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في المرحلة ما قبل السريرية حققت نتائج مشجعة، إلا أن التجارب السريرية فشلت أو كانت لها نتائج غير حاسمة. ومن المحتمل أنه بحلول وقت التشخيص السريري، تكون السلاسل المسببة للأمراض قد اكتملت، وقد تدهورت بالفعل أعداد كبيرة من الخلايا العصبية، مما يجعل من المستحيل على الجزيئات المستهدفة بالميتوكوندريا أو مضادات الأكسدة إيقاف العملية أو عكسها.

وإلى أن توفر المزيد من الأبحاث جزيئات أكثر كفاءة، فإن نمط حياة صحي، مع الكثير من مضادات الأكسدة الغذائية وتجنب المواد المؤكسدة الخارجية قد يؤدي إلى تأخير ظهور التنكس العصبي، في حين أن الحالات العائلية قد تستفيد من الاختبارات الجينية والعلاج العدواني الذي بدأ في المرحلة قبل السريرية.

الكلمات المفتاحية: خلل الميتوكوندريا. الإجهاد التأكسدي. مضادات الأكسدة. مرض الزهايمر. مرض باركنسون. التصلب الجانبي الضموري.

1. مقدمة

ترتبط الشيخوخة بسلسلة من العجز الفسيولوجي ودرجة متفاوتة من الضعف الإدراكي، كما أنها عامل خطر رئيسي للأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD)، أو مرض باركنسون (PD)، أو التصلب الجانبي الضموري (ALS) [1].

ومن خلال الكم الهائل من الأبحاث التي تهدف إلى كشف آليات الشيخوخة والتنكس العصبي، ظهرت عدة أجزاء من اللغز، ولكن لا يزال أمامنا طريق طويل لنقطعه لفهم الصورة بأكملها. ومع ذلك، يبدو أن الضرر التأكسدي الناجم عن الجذور الحرة وخلل الميتوكوندريا يلعبان دورًا رئيسيًا في كلتا العمليتين.

2. الشيخوخة الطبيعية

تحدث شيخوخة الدماغ على المستويات الجزيئية والخلوية والنسيجية [2]. وهو يرتبط بانخفاض مستويات نشاط التمثيل الغذائي العصبي، والتغيرات الطفيفة في البنية العصبية في العديد من الدوائر العصبية، بالإضافة إلى ضمور التشابك العصبي، وتشوهات الهيكل الخلوي، وتراكم أصباغ الفلورسنت، والخلايا النجمية التفاعلية والدبقيات الصغيرة [3،4].

تشير الأبحاث إلى أن منطقة ما تحت المهاد هي التي تبدأ وتتحكم في الانخفاض التدريجي في استقلاب الطاقة في الجسم بأكمله [5،6]. من خلال إفراز الهرمونات العصبية، والاتصالات مع نظام الغدد الصماء، وإسقاطات نواة الأوركسينرج إلى نظام التنشيط الشبكي [5]، ينظم منطقة ما تحت المهاد مستويات التوتر، والتمثيل الغذائي، والنوم، ويؤثر على نوعية الحياة الملموسة ذاتيًا وإقامة العلاقات الاجتماعية [ 7-9].

قد يساهم انحطاط النواة فوق التصالبية أيضًا في اضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية وضعف النوم [10-12]. قد يؤدي الحد من النوم إلى تراكم النفايات السامة العصبية والحد من تكوين الخلايا العصبية في الدماغ المتقدم في السن، مما يشعل حلقة مفرغة تزيد من عملية التنكس العصبي [13].

هناك عوامل إضافية تساهم في انخفاض عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ. يعتمد الاستقلاب الدماغي بشكل أساسي على الإمداد المستمر بالجلوكوز والأكسجين من خلال تدفق الدم، وإلى حد محدود، على اللاكتات [14].

يتم امتصاص الجلوكوز في الخلايا العصبية عن طريق ناقلات الجلوكوز (GLUTs)، وبعد ذلك يتم تحويله إلى جلوكوز-6-فوسفات (G6P) بواسطة هيكسوكيناز. على هذا النحو، فإن توفر ATP، اعتمادًا على إمدادات الأكسجين والفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا (OXPHOS)، يتداخل مع امتصاص الجلوكوز [5،15]. ينتج OXPHOS كميات أعلى بكثير من ATP مقارنة بتحلل السكر [16،17].

في الشيخوخة، يمكن أن يحدث انخفاض التمثيل الغذائي بسبب خلل في الميتوكوندريا وانخفاض تخليق ATP، وكذلك بسبب التغيرات الوعائية التي تؤدي إلى محدودية إمدادات الأكسجين.

إن استهلاك الطاقة الخلوية العالية في الجهاز العصبي، المستخدمة في النقل التشابكي (حوالي 80٪ من استهلاك الطاقة في الدماغ) [18،19]، وتوليد التشابكات العصبية، وتقليم التشابكات العصبية [18،20] يرتبط بمعدل عالٍ لتوليد الأكسجين التفاعلي. الأنواع بشكل رئيسي عن طريق الإلكترونات المتسربة من سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا (ETC).

لا يمكن تحييد التوليد المفرط للجذور الحرة بواسطة الدفاعات المضادة للأكسدة ويؤدي إلى الإجهاد التأكسدي، المتورط في الشيخوخة منذ الخمسينيات من القرن الماضي، عندما اقترح هارمان أن الضرر الناجم عن الجذور الحرة للجزيئات الحيوية، مثل البروتينات والدهون والحمض النووي، يسبب انخفاضًا في كيميائيتها الحيوية و الوظيفة الفسيولوجية في الشيخوخة [21].

في الواقع، أظهرت الأبحاث تغيرًا في تركيبة الدهون الفوسفاتية في أدمغة البشر والحيوانات المسنين مع زيادة توليد المالونديالدهيد (علامة على بيروكسيد الدهون)، والتي تشكل رواسب مرتبطة بالليبوفيوسين داخل العصب [22]، وبقايا كربونيل مرتفعة (علامة على أكسدة البروتين) [22] 23].

بالإضافة إلى ذلك، تقلل الشيخوخة من أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة، مثل نظام الجلوتاثيون النجمي [24]، الذي يزيد من قوة الإجهاد التأكسدي [2]. تخضع الميتوكوندريا لسلسلة من التغييرات المرتبطة بالعمر مثل التجزئة أو التوسع [25]، وزيادة الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). ) الضرر التأكسدي [26]، واختلال وظائف السلسلة التنفسية [27] وتوازن الكالسيوم [28].

ترتبط هذه التغييرات بانخفاض مستويات NAD+ داخل الخلايا مما يضعف وظيفة الإنزيمات المعتمدة على NA مثل السرتوينات (SIRT) والهيستون دياسيتيلاز [29،30]. السرتوينات هي إنزيمات محفوظة بدرجة عالية من التطور وتشارك في تنظيم العمر والشيخوخة في الكائنات الحية المختلفة، من الخميرة إلى الثدييات [31].

في الثدييات، يقع SIRT 3 و4 و5 في الميتوكوندريا، ويقع SIRT 2 في العصارة الخلوية، ويقع SIRT 1 و6 و7 في النواة [32]. أظهرت الأبحاث أن SIRT 1، الموجود بشكل رئيسي في منطقة ما تحت المهاد، هو لاعب رئيسي في التحكم في الشيخوخة وطول العمر في الكائنات الثديية [33،34].

تم تجاهل تقصير التيلوميرات، الذي يعزز استقرار الكروموسومات أثناء تكاثر الخلايا [35]، في البداية باعتباره له تأثير مهم في الدماغ لأن الخلايا العصبية هي في الأساس خلايا ما بعد الانقسام التي لم تعد تتكاثر.

ومع ذلك، فقد تم تحدي هذا الرأي من خلال إظهار نشاط دورة الخلية في 10-20٪ من الخلايا العصبية في قشرة أدمغة الشيخوخة الصحية وفي مرض الزهايمر [36،37]، وكذلك من خلال وجود الخلايا الجذعية العصبية في المناطق تحت البطينية وتحت الحبيبية، في الضفائر المشيمية والسحايا [38]. بالإضافة إلى ذلك، تتكاثر الخلايا الدبقية (خاصة الخلايا الدبقية الصغيرة) بشكل نشط، مع تقصير التيلوميرات تدريجيًا بعد كل تكاثر خلوي [39].

تؤدي الشيخوخة أيضًا إلى ظهور نمط ظاهري التهابي، حيث، استجابةً للطفرات وتلف الحمض النووي، يبدأ العامل النووي κB (NF-κB) في نسخ عامل تنخر الورم- (TNF- ) ومختلف الإنترلوكينات الالتهابية (IL-1، IL -6، إلي-8) [40].

يلعب ROS دورًا حاسمًا في هذه العملية، نظرًا لأنه يفسفر ويتحلل IκB، الذي يرتبط بـ NF-κB ويعطله [41]. تعمل الكميات المنخفضة من ROS على بدء شلالات إشارات مؤيدة للبقاء على قيد الحياة، حيث يعمل NF-κB المنشط على قمع كينازات c-Jun N-terminal (JNKs) وموت الخلايا المبرمج وتنظيم الجينات المضادة للأكسدة والمضادة لموت الخلايا المبرمج مثل المنجنيز الفائق أكسيد ديسموتاز (MnSOD) [42].

ومع ذلك، فإن تركيزات ROS العالية تعمل على تنشيط NF-inB من خلال كينازات البروتين وتبدأ مسارات إشارات الإجهاد الخلوي. تغير الخلايا العصبية التالفة التوازن الأيوني في الفضاء الخلالي وتؤدي إلى إطلاق السيتوكينات، وبالتالي تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [43،44].

على الرغم من أن TNF- له أدوار مهمة في التعلم واللدونة التشابكية [45]، إلا أن التنشيط الزائد للخلايا الدبقية الصغيرة سوف يسبب انحطاط المشابك العصبية وضعف وظيفي، وهو ما يميز الشيخوخة والتنكس العصبي [46].

بالإضافة إلى ذلك، فإن الاستجابات الالتهابية تحفز عوامل النسخ الأخرى، مثل محول الإشارة ومنشط النسخ (STAT-1) ومستقبل غاما المنشط بالبيروكسيسوم (PPAR)، ويلعب الأخير دورًا مهمًا في التكاثر الحيوي للميتوكوندريا [47] .

على هذا النحو، فإن النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP)، وخاصة في الخلايا النجمية، يمكن أن يؤدي إلى العديد من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر [48].

3. الميتوكوندريا في الدماغ

يعتمد النشاط الأيضي الدماغي العالي بشكل أساسي على الفسفرة التأكسدية لإنتاج ATP. ومع ذلك، تمارس الميتوكوندريا وظائف مهمة أخرى في الدماغ أيضًا.

تؤدي الإشارة الثابتة إلى اختلافات مستمرة في تركيزات الكالسيوم العصاري الخلوي، كما تلعب الميتوكوندريا بالتعاون مع الشبكة الإندوبلازمية دورًا حاسمًا في تنظيم النقل العصبي عن طريق تخزين الكالسيوم في النهايات قبل المشبكي وتنظيم مستويات الكالسيوم الجسدية المتغصنة [49،50]. علاوة على ذلك، تنظم الميتوكوندريا دورة الخلية وتتحكم في موت الخلايا [51].

من أجل إنجاز هذه الوظائف المتنوعة، يعد الحفاظ على لياقة الميتوكوندريا أمرًا بالغ الأهمية، مما يتطلب آليات فعالة لمراقبة الجودة [52]، ويتم تحقيق ذلك من خلال التكاثر الحيوي للميتوكوندريا والانشطار (فصل عضية واحدة إلى عضيتين ابنتيتين أو أكثر، وهو أمر ضروري لملء الخلايا المنقسمة أو المتنامية مع عدد كاف من الميتوكوندريا)، والاندماج (عملية يتم من خلالها مشاركة المكونات الأساسية للميتوكوندريا)، والميتوفاجي (القضاء على الميتوكوندريا التالفة قبل أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلية بأكملها) [53،54].

بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يتم نقل الميتوكوندريا على طول المحاور العصبية لتوفير الطاقة في جميع أنحاء المحور العصبي [2].

3.1. سلسلة الجهاز التنفسي الميتوكوندريا وإنتاج ROS

تحتوي الميتوكوندريا على غشاء ميتوكوندريا خارجي إسفنجي (OMM)، والذي يسمح بحرية حركة الأيونات الصغيرة والجزيئات غير المشحونة، وغشاء الميتوكوندريا الداخلي غير المنفذ (IMM)، الذي يغلف مصفوفة الميتوكوندريا.

بين IMM وOMM تقع مساحة بين الغشاء [55]. تتكون سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا (ETC) من العديد من مجمعات البروتين الموجودة في IMM والتي تستخدم الإلكترونات التي تمت إزالتها عن طريق خفض ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين (NADH) والفلافينادينين ثنائي النوكليوتيد (FADH2) من دورة كريبس لضخ البروتونات من المصفوفة إلى الفضاء بين الغشاء، وبالتالي توليد تدرج محتمل عبر IMM، والذي سيتم استخدامه في الخطوة الأخيرة من OXPHOS لتجميع ATP [56].

لكي تعمل بشكل صحيح، يجب تجميع هذه المجمعات بواسطة IMM (أعراف الميتوكوندريا) المطوية في هياكل مكونة خصيصًا [57]. حتى في ظل الظروف العادية، يتسرب 1-2% من إجمالي الأكسجين المستهلك ويولد أنواع الأكسجين التفاعلية [58].

ما لا يقل عن ثمانية مواقع الميتوكوندريا قادرة على توليد ROS، مع كون المجمعات I و II و III هي المساهمين الرئيسيين [55،59]. من خلال بيروكسيد الدهون، وأكسدة البروتين، وتلف الحمض النووي، يمكن أن يسبب ROS المتولد تغيير وظيفة الميتوكوندريا وزيادة المعدل. إنتاج ROS، وبلغت ذروتها في تنكس الخلايا العصبية [60،61].

3.2. الميتوكوندريا وتوازن الكالسيوم الخلوي

ويشارك الكالسيوم في العديد من الوظائف العصبية، مثل التمايز، وإطلاق الحويصلات، والانتقال التشابكي، أو موت الخلايا وبقائها [62،63]. تعمل التقلبات العابرة في Ca2+ العصاري الخلوي كرسل ثانٍ.

تكون مستويات الكالسيوم الخلوي الحر2+ في نطاق النانومولار، في حين أن المستويات خارج الخلية هي في المليمولار. يحدث تدفق الكالسيوم من خلال قنوات الكالسيوم التي تعمل بالربيطة أو ذات بوابات الجهد (VGCCs)، ولكن يمكن أيضًا إطلاق Ca2+ من مخازن Ca2+ داخل الخلايا، ومن بينها الشبكة الإندوبلازمية (ER) لها دور محوري [64]. يؤدي ارتباط الناهض بمستقبلات الإينوسيتول 1،4، 5- ثلاثي الفوسفات (IP3) أو بمستقبلات الريانودين (RyRs) إلى إطلاق Ca 2+ من ER [65].

ومع ذلك، لكي تكون الزيادات في العصارة الخلوية Ca2+ مختصرة، يجب إزالة الكالسيوم بسرعة من خلال تدفق الكالسيوم، والارتباط ببروتينات Ca2+- المخزنة [66]، أو امتصاصه في الشبكة الإندوبلازمية أو الميتوكوندريا [62] .

يتم تحقيق تدفق Ca2+ بواسطة غشاء البلازما Ca2+-ATPase، الذي يضخ Ca2+مقابل تدرج التركيز أثناء التحلل المائي ATP، ومبادل Na+/Ca2+ (NCX) ) ، والذي يعتمد على تدرج الصوديوم لقذف Ca 2+ [67].

يتم تنفيذ امتصاص ER Ca2+ بواسطة الشبكة الإندوبلازمية الساركو المعتمدة على ATP Ca2+-ATPase (SERCA) [68]، بينما يتم امتصاص الميتوكوندريا Ca2+ بواسطة انتقائية الأنيون المعتمدة على الجهد بروتينات القناة (VDCAs)، التي تتوسط انتقال Ca2+ إلى الحيز بين الغشائي، حيث يقوم الميتوكوندريا Ca2+ uniporter (MCU) الموجود في IMM بنقل الكالسيوم إلى مصفوفة الميتوكوندريا.

تعمل الزيادات في الكالسيوم في الميتوكوندريا على تنشيط إنزيم هيدروجيناز ETC وإنتاج ATP [69]. ومع ذلك، فإن الحمل الزائد للكالسيوم يمكن أن يغير إمكانات غشاء الميتوكوندريا، ويفتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP)، ويؤدي إلى إطلاق السيتوكروم ج [70].

على هذا النحو، يجب ضبط تركيزات الميتوكوندريا Ca2+ بدقة.

يوجد مبادل الميتوكوندريا Na+/Ca2+ في IMM، ويسمى NCLX لأنه قادر أيضًا على تبادل Li+ مقابل Ca2+، ويقذف Ca2+ من مصفوفة الميتوكوندريا باستخدام التدرج الكهروكيميائي من Na+[71]، بينما يتم قذف Ca2+ من الفضاء بين الغشاء بواسطة مبادل Na+/Ca2+ 3 وVDACs [72]. يوضح الشكل 1 الآليات المشاركة في توازن الكالسيوم الخلوي.

الشكل 1. توازن الكالسيوم داخل الخلايا. يتم التوسط في التدفق الخلوي Ca2+ عن طريق قنوات الكالسيوم ذات بوابات الجهد (VGCC)، وقنوات الكالسيوم ذات بوابات الليجند (LGCC)، وفي ظروف استثنائية، عن طريق الأداء العكسي لمبادل الصوديوم/الكالسيوم (NCX).

بالإضافة إلى ذلك، يمكن إطلاق Ca2+ من ER بعد ربط الإينوزيتول-1,4,5-ثلاثي الفوسفات (IP3) بمستقبلات محددة (IP3R) أو مستقبلات الريانودين (RyR).

يتم إنشاء IP3 عن طريق ربط الروابط بمستقبلات بروتين G-protein البلازمية، والتي تنشط فسفوليباز C لفصل فسفاتيديلينوسيتول 4، 5- ثنائي الفوسفات، مما يؤدي إلى الرسول الثاني IP3.

تتم إزالة الكالسيوم الخلوي الزائد من خلال التدفق عبر NCX وغشاء البلازما Ca2+ ATPase (PMCA) وامتصاصه إلى ER بواسطة الشبكة الإندوبلازمية العضلية Ca2+-ATPase (SERCA).

تقوم الميتوكوندريا بتخزين الكالسيوم الخلوي من خلال uniporter الكالسيوم في الميتوكوندريا (MCU) وتقذف الفائض من Ca2+ من خلال مبادل Na+/Ca2+ (NCLX). بالإضافة إلى ذلك، تعمل بروتينات الربط Ca2+ العصارة الخلوية (CBP) كمحولات طاقة للإشارة.

عند التحكم في تركيزات Ca2+ داخل الخلايا، تتفاعل الميتوكوندريا مع ER من خلال أغشية ER المرتبطة بالميتوكوندريا (MAMs) [73]، وهي مجالات دقيقة حيث يكون OMM على بعد 10-100 نانومتر فقط من ER [74،75].

يتم إثراء هذه المناطق بالإينوزيتول 1،4، 5- بمستقبلات ثلاثي الفوسفات (IP3Rs) [76] والتي تشكل مجمعات وظيفية مع VDACs من خلال مرافق، Grp75 (بروتين منظم للجلوكوز 75)، ينتمي إلى عائلة بروتين الصدمة الحرارية 70 [77 ].

تنظم مجمعات IP3R-Grp 75- VDAC نقل Ca 2+ من ER إلى الميتوكوندريا [74]. يتم التحكم في تعيين ER للميتوكوندريا عن طريق بروتين الفرز العنقودي الحمضي للفوسفوفورين 2 (PACS2) [78]. انخفاض مواقع الاتصال بين ER والميتوكوندريا الناجم عن حذف PACS2 يؤدي إلى تجزئة الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج [79].

يرتبط PACS2 وظيفيًا بـ سينسيز فسفاتيديل سيرين -1 (PSS1)، وهو إنزيم موجود في MAMs والذي يتوسط في نقل الدهون بين ER والميتوكوندريا [80]. تم العثور على PACS2 وPSS1 منتفخين في الفئران المعدلة وراثيا وكذلك المرضى من البشر الذين يعانون من مرض الزهايمر المتأخر [74،81]. تم وصف العديد من المكونات الأخرى لـ MAMs المشاركة في توازن الكالسيوم وشلالات الإشارة، مثل:

- Bap31 (البروتين المرتبط بمستقبلات الخلايا البائية 31)، والذي يتفاعل مع بروتين OMM Fis1 [82]؛

- VAPB (البروتين B المرتبط بالبروتين الغشائي المرتبط بالحويصلة)، والذي يتفاعل مع بروتين OMM الذي يتفاعل مع بروتين فوسفاتيز التيروزين 51 [83]؛

- Sig-1R (مستقبل سيجما غير الأفيوني داخل الخلايا 1-) 1)، وهو مرافق يربط Grp78؛ في ظل ظروف الإجهاد ER، ينفصل Grp78 عن أطواف الدهون ER وينشط استجابة البروتين غير المطوي (UPR) [ 84,85]؛

- كيناز الشبكة الإندوبلازمية الشبيهة ببروتين كيناز (PERK)، والذي عند تنشيطه يقلل من تخليق البروتين حتى يتم إزالة البروتين غير المطوي المتراكم [86].

3.3. ديناميات الميتوكوندريا

الميتوكوندريا هي عضيات ديناميكية، قادرة على تعديل عددها وشكلها وحجمها وموضعها في السيتوبلازم من خلال موازنة دقيقة بين عمليتين متعارضتين: اندماج الميتوكوندريا والانشطار [87].

يتم تنظيم الانشطار بواسطة بروتينين: Drp1 (بروتين شبيه بالدينامينات 1) وDnm2 (دينامينات 2) [88]. الخطوة الأولى هي لف الشبكة الإندوبلازمية حول الميتوكوندريا وتقليل قطر الأخيرة من 300-500 نانومتر إلى حوالي 150 نانومتر [89]. يوضح الارتباط المكاني لتكرار mtDNA مع مواقع الاتصال بالميتوكوندريا ER توزيع mtDNA في العضيات المتماثلة [90].

بعد هذه الخطوة، يتم تجنيد البروتين الخلوي Drp1 في موقع الانقباض المحدد بالفعل على OMM ويرتبط بغشاء الفسفوليبيد بواسطة بروتينات محول مثل MFF (عامل انشطار الميتوكوندريا) وبروتينات ديناميكيات الميتوكوندريا 49 و51 (MiD49 وMiD51) [91].

بعد توظيف Drp1، يتم تشكيل بنية تشبه الحلقة حول الميتوكوندريا [92]، وبعد ذلك يعمل التحلل المائي GTP على تعزيز انقباض غشاء الميتوكوندريا [87].

الخطوة الأخيرة هي توظيف Dnm2، وهو GTPase الذي يتجمع في الموقع المحدد ويكمل عملية الانشطار [93]. يعتمد انقباض وتقسيم IMM على الكالسيوم ويحدث في مواقع اتصال ER-الميتوكوندريا، وربما حتى قبل تجنيد Drp1 [94].

اندماج الميتوكوندريا هو العملية المعاكسة، حيث يتم من خلالها دمج أغشية اثنين من الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ظهور ميتوكوندريا واحدة والسماح بمشاركة المكونات الأساسية بين العضيتين.

يتم تنظيم العملية بواسطة بروتينين آخرين مع نشاط GTPase، Mfn1 وMfn2 (الميتوفيوزين 1 و2) لدمج OMM، بينما يكون اندماج IMM تحت سيطرة GTPase آخر، OPA1 (ضمور العصب البصري 1) [95].

بعد ربط اثنين من الميتوكوندريا (بوساطة مجالات GTP) ، تعمل الـ OMMs المتجاورتان على زيادة مساحة سطح التلامس الخاصة بهما متبوعة باندماجهما بسبب التحلل المائي GTP والتغيرات التوافقية اللاحقة وتقليل احتكار Mfns [96].

بعد OMMfusion، يتم التوسط في اندماج IMM بواسطة OPA1 المُدرج بواسطة IMM، والذي يمكن أن ينقسم بواسطة بروتينات معدنية مرتبطة بغشاءين، OMA1 وYME1L، مما يؤدي إلى شظيتين عاليتي الوزن الجزيئي (L-OPA1) وثلاثة أجزاء أقصر (S-OPA1) [97] .

يعد تفاعل L-OPA1 مع الكارديوليبين، المدرج في IMM، أمرًا بالغ الأهمية لتحفيز اندماج الغشاء [98]. وينظم التوازن بين انقسام OMA1 أو YME1L لـ OPA1 انشطار الميتوكوندريا [99].

يؤدي تحفيز OXPHOS إلى انقسام YME1L لـ OPA1 وانصهار الميتوكوندريا، في حين أن انقسام OPA1 بواسطة OMA1 هو استجابة للضغط، وقد يؤدي إلى تجزئة الميتوكوندريا أيضًا [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com