متشابكة ومتوازنة بدقة: مورفولوجيا الشبكة الإندوبلازمية وديناميكياتها ووظيفتها وأمراضها الجزء 3

2.2.4. MCSs: تبادل الدهون

يجب أن يتم تسليم الدهون المركبة حديثًا من المجالات الفرعية لتخليق الدهون في الشبكة الإندوبلازمية إلى وجهتها النهائية. تحتوي كل عضية مرتبطة بغشاء على تركيبة دهنية محددة [107] وبالتالي فإن متطلبات نقل الدهون مصممة خصيصًا لكل عضية.

الدهون هي فئة مهمة للغاية من الجزيئات الحيوية التي تلعب دورًا حيويًا في كل جانب من جوانب حياتنا. بالإضافة إلى دورها الأساسي في تكوين أغشية الخلايا، ترتبط الدهون أيضًا ارتباطًا وثيقًا بتحسين الذاكرة.

أولاً، تعتبر الدهون أحد المكونات المهمة للجهاز العصبي. يتطلب دماغنا وجهازنا العصبي كميات كبيرة من الدهون للحفاظ على الوظائف البيولوجية الطبيعية. أظهرت الأبحاث السابقة أن محتوى الدهون يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتحسين القدرات المعرفية للدماغ، وخاصة تحسين الذاكرة.

ثانياً، تلعب الدهون دوراً مهماً في حماية وإصلاح خلايا الدماغ. أظهر عدد كبير من الدراسات أنه عند كبار السن، تؤدي الشيخوخة وتلف خلايا الدماغ غالبًا إلى انخفاض الذاكرة. إن تناول الأطعمة الغنية بالدهون أو الفيتامينات بشكل منتظم يمكن أن يساعد في حماية وإصلاح خلايا الدماغ، وبالتالي تحسين ذاكرتنا.

بشكل عام، ترتبط الدهون ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. يجب علينا تناول الأطعمة الغنية بالدهون بانتظام والحفاظ على عادات الأكل وأنماط الحياة الصحية في حياتنا اليومية للحفاظ على صحتنا وذاكرتنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

يؤثر تكوين الدهون على العديد من خصائص الغشاء العضوي، بما في ذلك انحناءه والبروتينات المجندة في كل من الوجه السيتوبلازمي للعضية وبروتينات الغشاء [108].

من المعروف أن الدهون تنتقل من الشبكة الإندوبلازمية إلى عضيات أخرى عبر آليات النقل الحويصلية وغير الحويصلية، مثل بروتينات نقل الدهون. ويحدث نقل الدهون من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي عبر آلية حويصلية، والتي تشكل جزءًا من المسار الإفرازي، و عبر نقل الدهون أحادي الجزيئي بوساطة بروتينات نقل الدهون في واجهة ER-Golgi.

في طريق النقل الحويصلي، يترك الغشاء الشبكة الإندوبلازمية عبر ERES (القسم 2.2.2) ونفس الحويصلات/المجموعات الحويصلية الأنبوبية التي تحمل البروتينات المصنعة من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي يمكن أن تحتوي أيضًا على دهون يتم استقلابها في الشبكة الإندوبلازمية [109]. ثم تستمر هذه الدهون على طول المسار الإفرازي للوصول إلى وجهتها. تقوم بروتينات نقل الدهون بنقل الدهون بين العضيات غير المرتبطة بمسارات النقل الحويصلية [83].

يتم إثراء بروتينات النقل هذه في مواقع التلامس الغشائي بين الشبكة الإندوبلازمية والغشاء البلازمي [110–116]، وجهاز جولجي [117–119]، والجسيمات الداخلية [120–125] (تمت مراجعة بروتينات نقل الدهون في ER MCSs مؤخرًا [108] ). تم اكتشاف أدلة مؤخرًا على MCSs ثلاثية الاتجاهات بين ER، والإندوسومات المتأخرة، والميتوكوندريا، عبر PDZD8، وهو بروتين يمتلك مجال نقل الدهون ويتفاعل مع البروترودين، وهو مكون رئيسي لحركية ER (القسم 3.1.2)، وRab7. [126]. يُفترض أن هذا الاتصال ثلاثي الاتجاهات لتسهيل نقل الدهون بين هذه العضيات الثلاثة.

تتضمن الاتصالات بين الشبكة الإندوبلازمية والجسيمات الداخلية/الليسوسومات المتأخرة بروتينات VAP المرتكزة على الشبكة الإندوبلازمية (على سبيل المثال، [82,127–129])، وهذه التفاعلات حساسة لحالة المغذيات [128,129]. الأهم من ذلك، أن مواقع الاتصال بين الإندوسومات المبكرة وER في ظروف انخفاض الكوليسترول تسهل نقل الكوليسترول من ER إلى الجسم متعدد الخلايا، حيث تكون هناك حاجة إليها لدفع الفرز الاندوسومالي عبر تكوين الحويصلات داخل اللمعة (ILVs) [120].

بالإضافة إلى ذلك، تسهل اتصالات الاندوسوم المبكر لـ ER أيضًا تكوين ILV من خلال توفير المواقع التي يقوم فيها بروتين التيروزين فوسفاتاز 1B الموضعي بـ ER بإزالة الفوسفوريلات ومستقبلات عامل النمو النشط مثل مستقبل عامل نمو البشرة، وهو مطلوب لفرز EGFR إلى ILVs [130] . ربما هذا هو السبب وراء توقف الإندوسومات المبكرة المتحركة عند أنابيب ER [74].

يحدث نقل الكولسترول ثنائي الاتجاه أيضًا عند الاتصال بين الشبكة الإندوبلازمية والجسيمات الداخلية/الليزوزومات المتأخرة (تمت المراجعة في [86,131])، وتتضمن هذه المواقع العديد من البروتينات المتورطة في تجنيد محركات الأنابيب الدقيقة (انظر أدناه). يجب على البيروكسيسومات والشبكة الإندوبلازمية تبادل الدهون حيث أن تخليق بعض الدهون، على سبيل المثال، الدهون الفوسفاتية الأثيرية، يبدأ في البيروكسيسومات ولكنه يكتمل في ER [132،133].

تم اكتشاف بروتين نقل الدهون VPS13D في كل من اتصالات ER-بيروكسيسوم وميتوكوندريا ER، حيث يتفاعل مع ميرو [134]، وتم العثور على بروتين آخر، VPS13A، في اتصالات ER-الميتوكوندريا [124]، ويتم نقل الدهون هذا مهم للتكوين الحيوي للبيروكسيسوم [135]. تم مؤخرًا اكتشاف الآلية المستخدمة في إنشاء ER-peroxisome MCSs [136] وهناك بعض الأدلة على ER غير الحويصلي لنقل الدهون البيروكسيسومية [137].

وبالمثل، يجب نقل فسفاتيديل سيرين من الشبكة الإندوبلازمية، حيث يتم تصنيعه، إلى الميتوكوندريا، حيث يتم تحويله إلى فسفاتيديل إيثانول أمين [138-140]. لقد ثبت أن نقل الدهون هذا يحدث حتى بدون بروتينات تبادل الدهون الفوسفورية الخلوية أو الحويصلات الصغيرة [139،140] وبالتالي من المحتمل أن يحدث عبر بروتينات نقل الدهون في ER-الميتوكوندريا MCSs.ERMES (بنية مواجهة ER-الميتوكوندريا)، وهو مركب بروتيني موجود في الخميرة، تم اقتراحها كمعقد لتشكيل الحبل بين العضيتين [141-144].

قد ينقل هذا المركب أيضًا الدهون في مواقع الاتصال، عبر بروتينات النقل مثل Lam6/Ltc1. يتفاعل Lam6 مع بروتينات الميتوكوندريا Tom70 وTom71 في MCSs ER-الميتوكوندريا ومن المعروف أنه ينقل الستيرول في المختبر [145–147]. وبالمثل، قد يؤدي PDZD8 دورًا مشابهًا [126]. تعد هذه المسارات غير الحويصلية آلية مهمة لتهريب الدهون.

في الواقع، وجد أن معدل نقل الدهون من الشبكة الإندوبلازمية إلى الغشاء البلازمي لا ينخفض ​​بشكل ملحوظ عند انسداد المسارات الحويصلية [148-151]، مما يشير إلى أن النقل غير الحويصلي وحده يمكنه الحفاظ على نقل الدهون المطلوب إلى غشاء البلازما.

نظرًا لأن MCSs بين ER والعضيات الأخرى، وخاصة غشاء البلازما والميتوكوندريا والإندوسومات [73-78]، تتشكل بشكل تفضيلي في شبكة ER الأنبوبية، تشير هذه النتائج إلى أن نقل الدهون يحدث بشكل أساسي في ER الأنبوبي.

2.2.5. MCSs: التحكم في الكالسيوم

وظيفة أخرى مهمة لـ ER هي عزل أيون الكالسيوم وإطلاقه. Ca2+ هو جزيء إشارة مهم، لا يؤثر تركيزه على وظيفة الشبكة الإندوبلازمية فحسب، بل يؤثر أيضًا على مجموعة واسعة من المسارات الأخرى، بما في ذلك استقلاب الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج [152–154].

ترتبط البروتينات المرافقة داخل الشبكة الإندوبلازمية مثل كالنيكسين [155]، والكالريتيكولين [156]، وإيزوميراز ثاني كبريتيد البروتين [157]، من بين أشياء أخرى، بـ Ca2+ وتعتمد وظيفتها كمرافقات في طي البروتين على تركيز أيون الكالسيوم. في ER [158،159]. يؤدي تراكم البروتينات المطوية بشكل غير صحيح إلى إجهاد ER وينشط استجابة البروتين غير المطوي (UPR)، والتي يمكنها إما استعادة توازن ER أو تحفيز موت الخلايا المبرمج، اعتمادًا على الظروف الخلوية (تمت المراجعة في [160]). لذلك، يعد تنظيم تركيز Ca2+ أمرًا ضروريًا لوظيفة الخلية الطبيعية.

يتم إطلاق أيونات الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية عن طريق مستقبلات عبر الغشاء، وبشكل أساسي مستقبل الثريانودين (RyR) ومستقبل إينوسيتول 1،4، 5- ثلاثي الفوسفات (IP3R)، استجابةً للإشارات داخل الخلايا.

توجد الميتوكوندريا في مواقع قريبة من IP3Rs [161,162] لتتناول أيونات Ca2+ عند إطلاقها. أيونات الكالسيوم ضرورية لاستقلاب الميتوكوندريا، بما في ذلك إنتاج ATP وتقليل نيوكليوتيدات البيريدين [152،153]. لنقل Ca2+، يتم تشكيل مركب بين IP3R المقيم في ER وقناة الأنيون 1 المعتمدة على الجهد (VDAC1) في غشاء الميتوكوندريا الخارجي [161,163,164]. يشكل Grp75، وهو بروتين عصاري خلوي، حبلًا بين القنوات لتسهيل نقل الكالسيوم 2+ إلى الميتوكوندريا [165].

ميتوفوسين 2 متورط أيضًا في كل من ربط الميتوكوندريا ER وامتصاص الكالسيوم في الميتوكوندريا [105]، على الرغم من وجود بعض الجدل حول دوره الدقيق (تمت المراجعة في [166]). من الواضح أن MCSs بين ER والميتوكوندريا، والتي تحدث بشكل أساسي في ER الأنبوبي، لها أهمية كبيرة في توازن أيون الكالسيوم [85]. تتوسط IP3Rs أيضًا في نقل الكالسيوم إلى الليزوزومات في ER-lysosome MCSs [167].

عند استنفاد أيون الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية، يلزم تدفق Ca2+ من مصادر خارج الخلية لتجديد تركيز Ca2+ اللمعي. يتم نقل Ca2+ إلى الخلية بالتعاون بين STIM1 وOrai1.

بعد استنفاد مخازن الكالسيوم، يتم تجنيد البروتين المقيم STIM1 [168] وقناة الكالسيوم ذات الغشاء البلازمي، Orai1 [169]، في ER-PM MCSs [170] حيث يشكلان مركبًا [171]. Orai1 عبارة عن قناة كالسيوم منشطة لإطلاق الكالسيوم (CRAC) يتم فتحها عند حدوث التفاعل مع STIM1 [172]. تُعرف عملية تدفق الكالسيوم 2+ هذه باسم إدخال الكالسيوم الذي يتم تشغيله بواسطة المتجر (SOCE).

يتم بعد ذلك نقل Ca2+ الداخل إلى الخلية إلى ER عبر مضخات sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA). تنفق هذه المضخات ATP لنقل أيونات الكالسيوم ضد تدرج تركيز Ca2+ إلى الشبكة الإندوبلازمية، مما يعيد ملء مخازن الكالسيوم اللمعية [173–175].

من العمل الموجز هنا، فمن الواضح أن MCSs مع الميتوكوندريا وغشاء البلازما هي المسؤولة عن إطلاق أيون الكالسيوم من ER وتدفق من المنطقة خارج الخلية على التوالي. يلعب STIM1 أيضًا دورًا مهمًا في ديناميكيات ER، من خلال ربط أنابيب ER بالأنابيب الدقيقة المتنامية لتشكيل مجمعات مرفقات الأطراف (TACs)، كما هو موضح في القسم 3.1.3.

2.2.6. MCSs: التحكم في انشطار الغشاء واندماجه

أحد الجوانب الرائعة لوظيفة MCS هو أنها في العديد من الحالات تعمل كنقاط ساخنة لانشطار الغشاء أو اندماج العضية المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية. على سبيل المثال، يحدث انشطار الميتوكوندريا عند نقاط اتصالها بأنابيب ER وتصبح منقبضة قبل إثراء بروتين الانشطار Drp1 [38،73].

يتم تجميع Drp1 دائمًا عند جهات اتصال ER-ER-الميتوكوندريا أو بجوارها. ومن المثير للاهتمام أن Drp1 قد ظهر مؤخرًا أنه يسهل تكوين الأنابيب ER ويتم توطينه على جميع أنابيب ER عند المستويات المنخفضة، بالإضافة إلى مواقع توليد تفاعل الميتوكوندريا مع ER وانشطار الميتوكوندريا [42]. ومع ذلك، فإن هذا الدور في توليد أنابيب ER لا يتطلب نشاط Drp10s GTPase، وهو أمر ضروري لانشطار الميتوكوندريا [42].

لقد ثبت أيضًا أن اندماج الميتوكوندريا يحدث بشكل متكرر أكثر عندما ترتبط الميتوكوندريا بالشبكة الإندوبلازمية [38]. وكما ذكر أعلاه، تشكل الشبكة الإندوبلازمية أيضًا اتصالات مع الإندوسومات المبكرة، ويمكن أن تكون هذه أيضًا موقع انشطار الإندوسوم [176].

يتمركز أحد الأشكال الإسوية من بروتين باستين الذي يقطع الأنابيب الدقيقة على غشاء الشبكة الإندوبلازمية، ويتفاعل مع البروتين الاندوسومي المبكر ESCRTprotein IST1 عند ملامسات الاندوسوم المبكرة لـ ER لدفع انشطار النبيبات الاندوسومية وفرزها. أدى تعطيل هذا التفاعل إلى سوء فرز الإنزيمات الليزوزومية والعيوب الليزوزومية، والذي من المحتمل أن يكون السبب الكامن وراء تسبب طفرات سباستين في الإصابة بالشلل النصفي التشنجي الوراثي [177].

تم مؤخرًا اكتشاف بروتين ER آخر، وهو reticulon 3L، تم تجنيده في مواقع الاتصال بالإندوسوم ER بواسطة Rab9 وتعزيز نضوج الإندوسوم وفرزه [178]، وهو ما يفسر على الأرجح سبب ارتباط نضوج الإندوسوم بالتفاعلات المحسنة مع ER [75]. سيكون من المثير للاهتمام تحديد ما إذا كانت هذه هي نفس المسارات أم أنها مختلفة.

يرتبط أكثر من 90% من الإندوسومات/الليزوزومات المتأخرة بالشبكة الإندوبلازمية [38,179] و80% من أحداث الانشطار الإندوسومالي تحدث عندما ترتبط بالشبكة الإندوبلازمية [176]. يقوم Retromer بفرز وإعادة تدوير المواد من الإندوسوم المتأخر إلى جهاز جولجي، ويحدث قطع أنابيب Retromer عند نقاط الاتصال مع الشبكة الإندوبلازمية ويتطلب بروتين غشاء الشبكة الإندوبلازمية، TMCC1 الذي يتراكم في مواقع التلامس مع الإندوسوم ER، وهو بروتين ربط الأكتين. كورونين 1 [179]، ومجمع WASH [127] ومتفاعله سترومبيلين [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com