إدارة الأنسولين عن طريق الأنف لمنع تأخر التعافي العصبي واضطراب الإدراك العصبي بعد الجراحة الجزء 2

دليل طبي

تم عزل هرمون الأنسولين من الكلاب لأول مرة في عام 1921 من قبل الدكتور فريدريك بانتينج ، وهو طبيب جراح كندي ، وتشارلز بيست ، طالب الطب [27] (الجدول 2). تم حقنها لاحقًا عن طريق الوريد أو تحت الجلد في نماذج حيوانية وبشرية. أفادت الملاحظات السريرية عن الاستنتاجات التالية: انخفاض تركيز الجلوكوز في الدم ، وإلغاء البيلة السكرية ، واختفاء أجسام الأسيتون من البول ، وزيادة استخدام الكربوهيدرات. يعود استخدام الأنسولين كعلاج للتحكم في نسبة السكر في الدم إلى ثلاثينيات القرن الماضي ، عندما استخدمه مانيفرد ساكل ، عن طريق الحقن الوريدي ، لعلاج إدمان المورفين والفصام [28]. تتكون طريقة ساكل من نهج من أربع مراحل أدى إلى غيبوبة بسبب الأنسولين: المرحلة التحضيرية ، ومرحلة الصدمة ، ومرحلة الراحة ، والمرحلة النهائية. أبلغ مرضى الفصام عن انخفاض أو اختفاء جميع أنواع الهلوسة أثناء نقص السكر في الدم الناجم عن الأنسولين وطول المرحلة الواضحة ، مما يثبت الدليل السريري على التأثير النفسي للأنسولين [28]. علاوة على ذلك ، تم استخدام صدمة نقص السكر في الدم التي يسببها الأنسولين في مرضى الخرف praecox [29]. تم التخلي عن كل هذه الأساليب بعد إدخال الأدوية المضادة للذهان (مثل الكلوربرومازين) في الممارسة السريرية [30].

يصل أنسولين البلازما إلى السائل الخلالي في الدماغ والسائل الدماغي النخاعي (CSF) عبر آلية انتقال الخلايا بوساطة الأشعة تحت الحمراء من خلال خلايا BBB البطانية [31]. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر بعض مناطق الدماغ ، مثل منطقة ما تحت المهاد والحصين وجذع الدماغ ، أنها تنتج الأنسولين بشكل مستقل [32]. لقد ثبت أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف عند البشر مجدي وآمن وفعال ومستقل عن BBB [33]. تستخدم الإدارة من خلال هذا المسار الخلايا العصبية الشمية وثلاثية التوائم التي تمر عبر الصفيحة المصفوية وتحث على التوزيع السريع للجهاز العصبي المركزي (في غضون دقائق) [33]. يمكن الكشف عن هرمون الببتيد في السائل الدماغي النخاعي لمدة 80 دقيقة على الأقل ، وأقل من 3 في المائة من الأنسولين المعطى يصل إلى مجرى الدم الجهازي دون التسبب في نقص السكر في الدم الجهازي أو التمثيل الغذائي الكبدي الأول [33].

تبين أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف له تأثيرات متعددة الاتجاهات خلال المراحل الحادة وتحت الحادة والمزمنة بعد أحداث السكتة الدماغية الحادة [34]. خلال المرحلة الحادة ، يثبط الأنسولين استجابة النسخ المؤيدة للالتهابات ، ويحفز تأثيرات توسع الأوعية عن طريق تعزيز تنشيط سينثاز أكسيد النيتريك البطاني ، ويعزز تأثيرات انحلال الخثرة ، ويقلل من حجم الاحتشاء النهائي. بالإضافة إلى المرحلة الحادة ، تمتد تأثيرات الأنسولين إلى المراحل تحت الحادة والمزمنة من خلال التأثير المضاد للاستماتة ، وتعزيز تجديد النوريت ، والنقل العصبي ، والتوصيل الوظيفي [33 ، 34]. كانت التأثيرات على الأداء الإدراكي والذاكرة إيجابية وفقًا للنتائج التي تم الحصول عليها في 38 فردًا سليمًا ، بدون ضعف في الذاكرة ، تم تقييمها بمقارنة مزدوجة التعمية وبين الأفراد والتي أظهرت تحسنًا في القدرة على تذكر الكلمات والثقة بالنفس في المهام المعرفية بعد {{9) }} أسبوع من العلاج [35]. أظهرت مراجعة منهجية أخرى أن الجرعات العالية فقط من الأنسولين داخل الأنف (160 وحدة دولية / يموت) مقارنة بالجرعات المنخفضة (أكبر من أو تساوي 60 وحدة دولية / يموت) تسببت في آثار مفيدة محتملة على الأشخاص الأصحاء ، مع تحسن أكبر في الإناث عند مقارنتها بالرجال [ 36].

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche لتحسين الذاكرة

تدعم الأدلة السريرية الحديثة إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف أيضًا في المرضى الذين يعانون من ضعف الذاكرة مثل أولئك الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف (MCI) ، ومرض الزهايمر ، ومرض باركنسون (PD) ، وتشخيص الضمور الجهازي المتعدد [37-43]. تم تقييم التأثيرات العلاجية لإعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في 26 فردًا يعانون من ضعف الذاكرة (13 مصابًا بمرض الزهايمر المبكر و 13 مصابًا بالاختلال المعرفي المعتدل) و 35 عنصر تحكم [37]. سهّل علاج الأنسولين استدعاء الذاكرة اللفظية ، مع تأثيرات أقوى في صميم البروتين الشحمي E4 (APOE) الذي يعاني من ضعف الذاكرة - المرضى مقارنة بـ APOE4 plus. أظهرت مراجعة منهجية أخرى بما في ذلك سبع دراسات وما مجموعه 293 مريضًا أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في المرضى الذين يعانون من MCI أو AD يحسن الذاكرة اللفظية وتذكر القصة ، خاصة لمرضى APOE4 [38]. من غير الواضح ما إذا كان الاختلاف ناتجًا عن ارتباط أقوى بين مقاومة الأنسولين ومرض الزهايمر في المرضى دون مقارنة مع أولئك الذين لديهم أليل الخطر أو ما إذا كان إعطاء الأنسولين يؤدي إلى تفاقم ضعف استقلاب الجلوكوز في الدماغ في ناقلات APOE4 بالإضافة إلى النمط الجيني [39]. علاوة على ذلك ، كانت هناك نتائج إيجابية في الحالة الوظيفية والنشاط اليومي. العلاج اليومي بالأنسولين عن طريق الأنف لمدة 4 أشهر في المرضى الذين يعانون من MCI و AD يحسن الذاكرة المتأخرة ويحافظ على حجم المخ عن طريق الحد من تطور نقص التمثيل الغذائي في الدماغ [40]. تم التحقيق في دور إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في تجربتين معشاة ذات شواهد (RCTs) تضم ، على التوالي ، 104 و 60 مريضًا من MCI أو AD [18،41]. في الأول ، تم إعطاء الأنسولين لمدة 4 أشهر ، بينما في الثاني ، تم إعطاء الأنسولين طويل الأمد detemir لمدة 21 يومًا. أدى تناول الأنسولين إلى تحسين الذاكرة اللفظية والبصرية والعاملة والحفاظ على الإدراك العام والقدرات الوظيفية ، بينما أظهر المشاركون المعينون للعلاج الوهمي انخفاضًا في امتصاص fludeoxyglucose 18 في المناطق الجدارية الصدغية ، والجبهة ، والجبهة ، والوحش. أفادت دراسة استطلاعية ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم بالغفل ، على 16 مريضًا مسجلاً (15 مصابًا بمرض باركنسون وواحد بتشخيص ضمور النظام المتعدد) أن إعطاء الأنسولين داخل الأنف لمدة 4 أسابيع أدى إلى تحسين الأداء الإدراكي والحركي لدى مرضى شلل الرعاش ، بينما كان هناك نقص في تطور المرض في حالة الضمور الجهازي المتعدد ، مقارنة بإعطاء المحلول الملحي المعقم عن طريق الأنف [42].

مناقشة

تهدف هذه المراجعة السردية إلى الإبلاغ عن الأدلة قبل السريرية والسريرية المتاحة لتأثير الأنسولين داخل الأنف في منع التغيرات في النمط الجزيئي للدماغ و / أو ضعف السلوك العصبي ، والتي تؤثر على التخدير الناجم عن DNR / NCD.

تُظهر الأدلة التي تم جمعها قبل السريرية أن التخدير يعزز حالة الفسفرة لبروتين تاو في الدماغ ، ويقلل من التعبير عن البروتينات المتشابكة للدماغ و BDNF ، ويؤدي إلى التدهور المعرفي في كل من النماذج البرية ونماذج الزهايمر ، بما في ذلك الفئران البالغة وكبار السن ؛ تظهر أيضًا التأثيرات السلوكية العصبية طويلة المدى عند إعطاء التخدير في الفئران حديثي الولادة. كما هو مقترح من قبل الأدلة قبل السريرية ، يمكن للأنسولين أن يحد من موت الخلايا المبرمج الناجم عن التخدير والفسفرة تاو على مستويات مختلفة (الشكل 1). في حين تم الإبلاغ عن التغيرات الكيميائية الحيوية ، بما في ذلك فرط الفسفرة لبروتين تاو ، لتكون عابرة ، وقد تم الإبلاغ عن التأثيرات المعرفية والسلوكية العصبية طويلة الأمد وتأكيدها من خلال العديد من الدراسات. وجد أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف فعال في منع التغيرات الكيميائية الحيوية والمعرفية والسلوكية العصبية التي يسببها التخدير.

يساهم التخدير العام في DNR / pNCD عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج العصبي بشكل غير مباشر وعن طريق التدخل في تخليق البروتين المشبكي. يُفضل موت الخلايا المبرمج العصبي عن طريق فرط فسفرة بروتين تاو بشكل رئيسي عن طريق كيناز GSK -3 ، والذي يتم تحفيزه عن طريق التخدير. علاوة على ذلك ، يؤدي تثبيط مسار mTOR-eEF2 إلى انخفاض في البروتينات المشبكية المحددة وتخليق BDNF. ثبت أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف يقلل من نشاط GSK -3 ، من خلال تنشيط مسار إشارات PI3K / PDK1 / AKT ، وتحفيز مسار mTOR-eEF2 ، مما يؤدي إلى مواجهة الآثار الضارة للتخدير العام.

الأنسولين هو هرمون الببتيد ، وتركيز الجلوكوز في الدم هو المنظم الرئيسي لإفرازه [13]. توجد الأشعة تحت الحمراء في العديد من الأنسجة بتركيزات مختلفة وتقدم نقل فسفرة التيروزين داخل الخلايا يحدد مسارين رئيسيين لإشارات الأنسولين: (1) PI3K / PDK1 / AKT ، الذي يعزز نقل الجلوكوز داخل الخلايا ، والجليكوجين ، والبروتين ، وتخليق الدهون ؛ يحفز نمو محور عصبي. وله مسار مضاد للاستماتة يثبط البروتينات الاستباقية ، و (2) mTOR / eEF2K / eEF2 ، الذي يعزز الانقسام عن طريق النسخ الجيني ، وتكاثر الخلايا ، والبقاء ، والحركة ، وتخليق البروتين. هناك بعض الحديث المتبادل بين هذين المسارين داخل الخلايا. للجهاز العصبي المركزي- IRs توزيع مميز في الدماغ ، مع أعلى تركيز في المهاد ، والبوتامين المذنبي ، والحصين ، واللوزة ، والتلفيف المجاور للحصين. تركيز متوسط ​​في المخيخ والقشرة الدماغية والنواة المذنبة ؛ وأقل تركيز في المادة السوداء والنواة الحمراء والمادة البيضاء والسويقات الدماغية. يشير هذا التوزيع المحدد والعمل المضاد للاستماتة والتكاثر الخلوي لمسار الإشارات داخل الخلايا إلى أن وظيفة CNS-IR قد تتعلق بالأداء المعرفي والذاكرة والتعديل العصبي بسبب تأثيرات الأنسولين على التمثيل الغذائي للخلايا العصبية والوظيفة العصبية والنقل العصبي. يمارس الأنسولين وظيفة غذائية في الجهاز العصبي المركزي من خلال تنظيم نمو الخلايا والتمايز وبقاء الخلايا العصبية. علاوة على ذلك ، يلعب الأنسولين دورًا في التنظيم العصبي لأنه يشارك في اللدونة المشبكية عن طريق تعديل أنشطة المستقبلات المثيرة والمثبطة.

حبوب Cistanche

يعد حدوث DNR / pNCD من بين أخطر المضاعفات السلبية بعد الجراحة والتخدير التي تسبب ضعف التعافي ، وزيادة استخدام المساعدة الاجتماعية المالية ، وارتفاع معدل الوفيات [7،43]. وهو مرتبط بضعف الذاكرة واللغة وقد يستمر لأشهر أو حتى سنوات [9]. لا يزال التسبب في المرض غير واضح ، ولكن عوامل الخطر مثل تقدم العمر ، وانخفاض الإدراك الأساسي ، ومستوى التعليم ، وتاريخ مرض السكري ، والجفاف ، وسوء التغذية ، والجراحة الكبرى (القلب وجراحة العظام) ، وتقلب ضغط الدم أثناء العملية ، وارتفاع السكر في الدم ، ومضاعفات الجهاز التنفسي بعد الجراحة ، والنوع وعمق التخدير ، وما إلى ذلك ، قد ثبت أنه يساهم في [8]. وقد ثبت أن التخدير يثير استجابة الجهازية والالتهابات العصبية ، وتراكم البروتينات A ، وزيادة فسفرة بروتين تاو ، وخلل الميتوكوندريا ، وخلل في تنظيم الكالسيوم [44].

لمنع هذه المضاعفات الخطيرة ، تم اختبار العديد من الاستراتيجيات الدوائية وغير الدوائية [8،43]. اختبرت مراجعة منهجية 16 دواءً للوقاية من DNR / pNCD ، وثبت أن 3 منها فقط مرتبطة بالفوائد: ليدوكائين ، كبريتات المغنيسيوم ، والكيتامين [43]. في الدراسات الأصلية ، تم إعطاء ليدوكائين وكبريتات المغنيسيوم أثناء الجراحة وبعدها ، بينما تم اختبار الكيتامين كجرعة وحيدة أثناء تحريض التخدير العام [45-48]. يشتمل النهج غير الدوائي الذي تم اختباره على التكيفات البيئية (مثل الوظيفة اليومية العادية ونوعية النوم الجيدة) ، والتدخلات السلوكية ، وعمق مراقبة التخدير أثناء العملية باستخدام مؤشر ثنائي الطيف (BIS) أو قياس التأكسج الدماغي ، وإعادة التأهيل بعد الجراحة ، والدعم النفسي والاجتماعي ، والتكميلي. والطب البديل [8].

تم وصف الاستخدام السريري للأنسولين كعلاج لإدارة غير السكر في الدم عن طريق الوريد لأول مرة لعلاج إدمان المورفين ، وتخفيف أعراض الفصام ، والخرف praecox. ثبت أن صدمة نقص السكر في الدم التي يسببها الأنسولين لها تأثير نفساني في هؤلاء المرضى. يتكون هذا النهج من أربع مراحل (المرحلة التحضيرية ، ومرحلة الصدمة ، ومرحلة الراحة ، والمرحلة النهائية) وتم التخلي عنها بعد إدخال الأدوية المضادة للذهان. بعد ذلك ، وجد أن إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف آمن وله آثار إيجابية على الأداء الإدراكي العصبي ، وأداء الذاكرة ، والنشاط اليومي ، وحجم الدماغ خلال المراحل الحادة ، وتحت الحادة ، والمزمنة بعد أحداث السكتة الدماغية ، سواء في الأفراد الأصحاء أو المرضى المصابين. ضعف الذاكرة مثل MCI و AD و PD وضمور أجهزة متعددة. تم اختبار العديد من الأساليب لمنع DNR / pNCD ، وتشمل هذه ما قبل إعادة التأهيل والتعافي المعزز. لا توجد علاجات دوائية فعالة وصلت إلى مستوى مناسب من الأدلة لتبرير الاستخدام السريري ، وقد يمثل الأنسولين داخل الأنف أسلوبًا مبتكرًا [13،49،50]. من المهم ، عند تناوله عن طريق الأنف ، أن الأنسولين يتجاوز الحاجز الدموي ويصل إلى الدماغ على طول الفراغات حول العصب من الأعصاب الشمية وثلاثية التوائم [33 ، 49]. بعد ذلك ، يتم توزيعه على طول المساحات المحيطة بالأوعية الدموية في المخ دون رفع مستويات الأنسولين المحيطية أو خفض نسبة الجلوكوز في الدم. قد يفسر هذا عدم وجود تأثيرات مرتبطة على نسبة السكر في الدم الجهازية ، مما يجعل هذا العلاج مناسبًا للاستخدام المحيط بالجراحة مع عدم وجود تأثيرات ذات صلة على تركيز الجلوكوز في الدم.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 أشهر بعد الجراحة ودور إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في منع ظهور DNR / NCD. قيد آخر هو عدم وجود مؤشرات نهائية على فائدة وملاءمة أنظمة توصيل الأنف لإعطاء الأنسولين. ذكرت تجربة سريرية حديثة على مرضى بمرض الزهايمر عدم وجود فروق في استخدام أداتين مختلفتين لإعطاء الأنسولين عن طريق الأنف [19]. يمكن استخدام هذه الدراسة لتصميم التجارب السريرية في المستقبل.

مكملات Cistanche

الآفاق المستقبلية

يجب أن يحفز الدور الواعد للتأثيرات المحتملة لإعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في التخفيف أو ربما تجنب ظهور DNR / pNCD والضعف السلوكي بعد التخدير العام ، يجب أن يحفز الباحثين على تصميم التجارب السريرية التي تهدف إلى تأكيد أو استبعاد هذه النتائج في المرضى من البشر. بما أن التأثيرات العلاجية لإعطاء الأنسولين عن طريق الأنف قد تم الإبلاغ عنها في أماكن سريرية مختلفة ، بما في ذلك الأفراد الأصحاء ، والمرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة ، والمرضى الذين يعانون من ضعف الذاكرة بمسببات وشدة مختلفة ، فهناك مجال لاختبار آثاره أيضًا في محيط الجراحة. من الناحية المثالية ، يجب اختبار مجموعات فرعية سكانية مختلفة في تجارب معشاة ذات شواهد مصممة خصيصًا ، بما في ذلك المرضى الأصحاء والأفراد الذين يعانون من عجز معرفي سابق تم قبولهم في الجراحة المجدولة ويتم اختيارهم بشكل عشوائي لتلقي إما الأنسولين عن طريق الأنف أو المحلول الملحي. من بين النتائج ذات الصلة التي يجب التحقيق فيها ، هناك الحالة المعرفية قبل الجراحة وبعدها ، وربما مع متابعة طويلة الأمد.

الاستنتاجات

DNR / pNCD هي مضاعفات كبيرة يمكن أن تحدث بعد الجراحة والتخدير. تم اختبار العديد من الاستراتيجيات الدوائية وغير الدوائية لمنع ظهورها ، ولكن القليل منها أثبت فعاليته. إن استخدام الأنسولين عن طريق الأنف ، مع الأخذ في الاعتبار التجارب قبل السريرية المتاحة والأدلة السريرية المحدودة ، لديه القدرة على المساهمة بشكل فعال في الوقاية من DNR / NCD. يمكن تفسير هذا التأثير العلاجي من خلال العمل على مستقبلات الأنسولين في الدماغ والتداخل مع الآليات الجزيئية للتدهور المعرفي الناجم عن التخدير. علاوة على ذلك ، فإن احتمال أن يمثل إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف علاجًا وقائيًا يكشف قضايا مهمة للغاية تحتاج إلى استكشاف. يمكن أن يؤدي التأكيد الإضافي للأساس الجزيئي لتأثير تجنيب الإدراك المرتبط بالأنسولين إلى تقوية الأدلة التي تم جمعها حتى الآن وتمثل هدفًا علاجيًا قويًا. يجب تصميم الدراسات السريرية المستقبلية بشكل مناسب - مع مجموعات مختارة من المرضى ، وفحص ما قبل الجراحة ، ومتابعة طويلة الأجل بعد الجراحة - لتأكيد المزيد من الأدلة المتاحة على استخدام إدارة الأنسولين داخل الأنف حول الجراحة لتقليل أو منع حدوث DNR / PNCD بعد التخدير .

القسطرة الجافة

كيف يمنع مستخلص Cistanche تأخر التعافي العصبي وضعف الإدراك العصبي بعد الجراحة؟

مستخلص Cistanche هو عشب طبي مدروس على نطاق واسع وشائع يستخدم في طب شرق آسيا لسنوات بسبب خصائصه الواضحة المضادة للالتهابات والوقاية من الأعصاب. أظهرت الأبحاث الحديثة أن Cistanche قد يلعب دورًا في الحماية من ضعف الإدراك العصبي بعد الجراحة وتعزيز التعافي العصبي المتأخر.

يعد الخلل المعرفي بعد الجراحة ، الذي يشار إليه غالبًا بالهذيان بعد الجراحة أو اضطراب الإدراك العصبي بعد الجراحة ، من المضاعفات الشائعة للإجراءات الجراحية ، خاصة بين المرضى المسنين. يتميز بضعف الإدراك مثل الارتباك والارتباك وفقدان الذاكرة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى البقاء لفترات طويلة في المستشفى ، وانخفاض نوعية الحياة ، وزيادة تكاليف الرعاية الصحية.

تشير الدراسات إلى أن مستخلصات Cistanche يمكن أن تقلل من تلف الدماغ الناجم عن الالتهاب ، بما في ذلك إصابة الخلايا العصبية والضعف الإدراكي ، مما يجعلها خيارًا علاجيًا فعالًا للأفراد الذين يخضعون لعملية جراحية. قد يكون Cistanche قادرًا على تعزيز عملية الشفاء بعد الجراحة من خلال توفير العناصر الغذائية الضرورية لدعم الوظيفة العصبية المثلى.

يدعي الباحثون أنه على عكس العديد من الأدوية الأخرى ، فإن مكملات Cistanche لها آثار جانبية ضئيلة وتعتبر آمنة لمعظم الناس عند تناولها في الجرعات الموصوفة. ومع ذلك ، يوصى بالإشراف الطبي لضمان الاستخدام العلاجي المناسب.

في الختام ، أظهر مستخلص Cistanche إمكاناته كعامل اعصاب وقد يحسن الوظيفة المعرفية لدى كبار السن. على الرغم من استمرار البحث في هذا الصدد ، تشير النتائج حتى الآن إلى أنه يمكن أن يلعب دورًا حيويًا في منع التدهور المعرفي بعد الجراحة وتعزيز عملية التعافي بعد التدخلات الجراحية. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الجرعة المثلى وتقييم فعاليتها على العمر والحالة الصحية والجنس والعرق للسماح للممارسين الطبيين بتقديم مشورة الخبراء.

مراجع

1. Evered، L .؛ سيلبرت ، ب. كنوبمان ، د. سكوت ، د. ديكوسكي ، سانت ؛ راسموسن ، إل إس ؛ أوه ، ES ؛ كروسبي ، جي ؛ بيرجر ، م. إكينهوف ، RG ؛ وآخرون. توصيات لتسمية التغيير المعرفي المرتبط بالتخدير والجراحة -2018. التخدير 2018 ، 129 ، 872-879.

2. Evered، L .؛ سيلبرت ، ب. سكوت ، د. Eckenhoff ، توصيات RG لتسميات ضعف إدراكي جديد حول الجراحة. خرف الزهايمر. 2019 ، 15 ، 1115-1116.

3 - بيلوتا ، ف. كيفا ، إي. Matot، I. التخدير والاضطرابات المعرفية: مراجعة منهجية للأدلة السريرية. خبير. القس نيوروثر. 2016 ، 16 ، 1311-1320.

4 - نيدهام ، إم جي ؛ ويب ، سي ؛ Bryden، DC الخلل الإدراكي والخرف بعد الجراحة: ما نحتاج إلى معرفته والقيام به. Br. أناست. 2017 ، 119 ، i115 – i125.

5. Evered، LA؛ سيلبرت ، بكالوريوس الطب والجراحة الإدراكية والجراحة غير القلبية. أنست. أنالج. 2018 ، 127 ، 496-505.

6. فان هارتن ، إ. شيرين ، TW ؛ Absalom، AR مراجعة للخلل الإدراكي بعد الجراحة والتهاب الأعصاب المرتبط بجراحة القلب والتخدير. التخدير 2012، 67، 280–293.

7. Steinmetz، J.؛ كريستنسن ، KB ؛ لوند ، تي. Lohse ، N. ؛ Rasmussen ، LS ISPOCD Group: العواقب طويلة المدى للخلل الإدراكي بعد الجراحة. التخدير 2009 ، 110 ، 548-555.

8. بوروزدينا ، أ. كيفا ، إي. Cinicola ، M. ؛ بيلوتا ، ف. التقييم المعرفي حول الجراحة. بالعملة. رأي. أنيسثيسيول. 2018 ، 31 ، 756-761.

9. هيرمانيدس ، ياء ؛ كيفا ، إي. بريكيل ، ب. بيلوتا ، ف.فرط سكر الدم المحيط بالجراحة والنتائج المعرفية العصبية بعد الجراحة: مراجعة منهجية. مينيرفا انيستيسيول. 2018 ، 84 ، 1178-1188.

10 - بالارد ، سي. جونز ، إي. مقياس ، N. ؛ أرسلاند ، د. نيلسن ، أو بي ؛ ساكسبي ، BK ؛ لوري ، د. كوربيت ، أ. ويسنس ، ك. كاتسايتي ، إي. وآخرون. التخدير الأمثل لتقليل التدهور المعرفي بعد الجراحة (POCD) في المرضى الأكبر سنًا الذين يخضعون لعملية جراحية اختيارية ، وهي تجربة عشوائية محكومة. بلوس وان 2012 ، 7 ، e37410.

11. شعير ، أوا. جراسو ، النائب الثاني ؛ لاهاي ، لوس أنجلوس ؛ دانيال ، ر. بيدل ، سي جيه ؛ Slattum، PW Incidence وعوامل الخطر للخلل الإدراكي بعد الجراحة لدى كبار السن الذين يخضعون لجراحة كبرى غير قلبية: دراسة مستقبلية. J. Anaesthesiol. كلين. فارماكول. 2015 ، 31 ، 30–36.

12. ميسون ، SE ؛ نويل ستور ، أ. ريتشي ، سي دبليو تأثير التخدير العام والناحي على حدوث الخلل المعرفي بعد الجراحة والهذيان بعد العملية الجراحية: مراجعة منهجية مع التحليل التلوي. J. مرض الزهايمر. 2010 ، 22 ، S67-S79.

13. بيلوتا ، ف. لوريتا ، عضوة البرلمان ؛ تيواري ، أ. حق ، م. هارا ، ن. أوشينو ، هـ. روزا ، الأنسولين والدماغ: علاقة لطيفة مع العناية المركزة. J. العناية المركزة ميد. 2017 ، 32 ، 48-58.

14. Kleinridders، A .؛ فيريس ، ها ؛ كاي ، دبليو. Kahn، CR يعمل الأنسولين في الدماغ على تنظيم التمثيل الغذائي الجهازي ووظائف المخ. مرض السكري 2014 ، 63 ، 2232-2243.

15. إيرول ، أ. فرضية متكاملة وموحدة للأساس الأيضي لمرض الزهايمر المتقطع. J. مرض الزهايمر. 2008 ، 13 ، 241-253.

16. Stoeckel، LE؛ Arvanitakis، Z .؛ غاندي ، س. صغير ، د. كان ، كر ؛ باسكوال ليون ، أ. باوليك ، أ. شيرون ، ر. سميث ، ب. آليات معقدة تربط الخلل الإدراكي العصبي بمقاومة الأنسولين وغيرها من الخلل الأيضي. F1000Research 2016 ، 5 ، 353.

17. Frölich، L .؛ بلوم ديجين ، د. ريدرير ، ص. Hoyer ، S. اضطراب في نقل إشارة مستقبلات الأنسولين العصبية في مرض الزهايمر المتقطع. آن. نيويورك أكاد. علوم. 1999 ، 893 ، 290-293.

18. الحرف ، S. بيكر ، لد ؛ مونتين ، تي جيه ؛ مينوشيما ، إس. واتسون ، جي إس ؛ كلاكستون ، أ. آرباكل ، م. كالاهان ، م. تساي ، إي. Plymate ، SR ؛ وآخرون. العلاج بالأنسولين عن طريق الأنف لمرض الزهايمر والضعف الإدراكي المعتدل السلوي: تجربة سريرية تجريبية. قوس. نيورول. 2012 ، 69 ، 29-38.

19. الحرف اليدوية ، S. رامان ، ر. تشاو ، TW ؛ رافعي ، مرض التصلب العصبي المتعدد ؛ الشمس ، CK ؛ ريسمان ، را. Donohue، MC؛ برور ، جي بي ؛ جينكينز ، سي ؛ هارليس ، ك. وآخرون. سلامة وفعالية وجدوى الأنسولين داخل الأنف لعلاج ضعف الإدراك الخفيف وخرف مرض الزهايمر: تجربة سريرية عشوائية. جاما نيورول. 2020، 77، 1099–1109.

20. تشين ، واي. تشغيل ، X. ليانغ ، ز. تشاو ، واي. داي ، سي إل ؛ إقبال ، ك. ليو ، ف. يمنع الأنسولين داخل الأنف Gong، CX فرط فسفرة tau الناجم عن التخدير في الفئران 3xTg-AD. أمام. الشيخوخة العصبية. 2014 ، 6 ، 100.

21. تشانغ ، واي. داي ، سي إل ؛ تشين ، واي. إقبال ، ك. ليو ، ف. يمنع الأنسولين داخل الأنف Gong، CX التعلم المكاني الناجم عن التخدير وعجز الذاكرة لدى الفئران. علوم. مندوب .2016، 6، 21186.

22. تشين ، واي. داي ، سي إل ؛ وو ، زي. إقبال ، ك. ليو ، ف. تشانغ ، ب. يمنع الأنسولين داخل الأنف Gong، CX الضعف الإدراكي الناجم عن التخدير والتغيرات السلوكية العصبية المزمنة. أمام. الشيخوخة العصبية. 2017 ، 9 ، 136.

23. Li، H .؛ داي ، سي إل ؛ قو ، JH ؛ بينغ ، س. لي ، ياء ؛ يو ، س. إقبال ، ك. ليو ، ف. يقلل تناول الأنسولين عن طريق الأنف من Gong و CX من الشذوذ السلوكي المزمن وموت الخلايا المبرمج الناتج عن التخدير العام في الفئران حديثي الولادة. أمام. نيوروسسي. 2019 ، 13 ، 706.

24. Dai، CL؛ لي ، ح. هو ، العاشر. تشانغ ، ياء ؛ ليو ، ف. إقبال ، ك. Gong، CX التعرض حديثي الولادة للتخدير يؤدي إلى قصور إدراكي في الشيخوخة: الوقاية عن طريق إعطاء الأنسولين عن طريق الأنف في الفئران. السموم العصبية. الدقة. 2020 ، 38 ، 299-311.

25. Yu، Q .؛ داي ، سي إل ؛ تشانغ ، واي. تشين ، واي. وو ، زي. إقبال ، ك. ليو ، ف. يزيد الأنسولين داخل الأنف Gong و CX من التعبير عن البروتين المشبكي ويمنع العجز الإدراكي الناجم عن التخدير من خلال مسار mTOR-eEF2. J. مرض الزهايمر. 2019 ، 70 ، 925-936.

26. Li، X .؛ تشغيل ، X. وي ، زي. تسنغ ، ك. ليانغ ، ز. هوانغ ، ف. كه ، د. وانغ ، س. وانغ ، جي زد ؛ ليو ، ر. وآخرون. الأنسولين عن طريق الأنف يمنع التخدير الإعاقات الإدراكية في الفئران المسنة. بالعملة. الدقة الزهايمر. 2019 ، 16 ، 8-18.

27 ـ بنتنج ، FG. أفضل ، CH ؛ كوليب ، جي بي ؛ كامبل ، دبليو آر ؛ فليتشر ، مستخلصات البنكرياس AA في علاج مرض السكري. يستطيع. ميد. مساعد. 1922 ، 12 ، 141-146.

28. ساكل ، م. أصل وطبيعة علاج مرضى الذهان الخافض لسكر الدم. ثور. نيويورك أكاد. ميد. 1937 ، 13 ، 97-109.

29. Mack، CW؛ Burch ، العلاج بصدمة الأنسولين BO في الخَرَف praecox: تقرير عن سلسلة من الحالات. كاليفورنيا الغربية. ميد. 1939 ، 50 ، 339-344.

30. فينك ، م. شو ، ر. جروس ، جنرال إلكتريك ؛ Coleman ، FS دراسة مقارنة للكلوربرومازين وغيبوبة الأنسولين في علاج الذهان. جيه. ميد. مساعد. 1958 ، 166 ، 1846-1850.

31. Begg، DP الأنسولين ينتقل إلى الدماغ والسائل النخاعي. فيتام. هورم. 2015 ، 98 ، 229-248.

32. دورن ، أ. برنشتاين ، HG ؛ رين ، أ. زيجلر ، م. هان ، هجرية ؛ Ansorge، S. Insulin - والببتيدات الشبيهة بالجلوكاجون في الدماغ. عنات. تسجيل 1983 ، 207 ، 69-77.

33. Lioutas، VA؛ ألفارو مارتينيز ، ف. بيدويا ، ف. تشونغ ، سي سي ؛ بيمينتيل ، دا ؛ Novak ، V. الأنسولين داخل الأنف وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 كمواد حماية للأعصاب في السكتة الدماغية الحادة. ترجمة. الدقة السكتة الدماغية. 2015 ، 6 ، 264–275.

34. Lioutas، VA؛ نوفاك ، V. حماية أعصاب الأنسولين داخل الأنف في السكتة الدماغية الإقفارية. العصبية. ريجين. الدقة. 2016 ، 11 ، 400-401.

35. بنديكت ، سي. هالشميد ، م. شولتس ، ب. ولد ، ياء ؛ كيرن ، دبليو الأنسولين داخل الأنف لتحسين وظيفة الذاكرة لدى البشر. علم الغدد الصم العصبية 2007 ، 86 ، 136–142.

36. شيمش اي. روديتش ، أ. هارمان-بوم ، أنا ؛ Cukierman-Yaffe ، T. تأثير الأنسولين داخل الأنف على الوظيفة الإدراكية: مراجعة منهجية. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 2012 ، 97 ، 366-376.

37. Reger، MA؛ واتسون ، جي إس ؛ Frey ، WH ، 2nd ؛ بيكر ، لد ؛ شولرتون ، ب. كيلنج ، مل ؛ Belongia ، DA ؛ فيشل ، ماساتشوستس ؛ Plymate ، SR ؛ شيلينبيرج ، جي دي ؛ وآخرون. آثار الأنسولين داخل الأنف على الإدراك لدى كبار السن الذين يعانون من ضعف الذاكرة: التعديل بواسطة النمط الجيني APOE. نيوروبيول. شيخوخة 2006، 27، 451–458.

38. Avgerinos، KI؛ Kalaitzidis ، G. ؛ مالي ، أ. كاليتزوغلو ، د. ميسيرليس ، PG ؛ Lioutas ، VA الأنسولين داخل الأنف في خرف ألزهايمر أو ضعف الإدراك المعتدل: مراجعة منهجية. J. نيورول. 2018 ، 265 ، 1497-1510.

39. Benedict، C .؛ Frey ، WH ، 2nd ؛ Schiöth ، HB ؛ شولتس ، ب. ولد ، ياء ؛ هالشميد ، م. الأنسولين داخل الأنف كخيار علاجي في علاج الإعاقات المعرفية. إكسب. جيرونتول. 2011 ، 46 ، 112-115.

40. تشابمان ، سي دي ؛ Schiöth ، HB ؛ جريللو ، كاليفورنيا ؛ بنديكت ، C. الأنسولين داخل الأنف في مرض الزهايمر: غذاء للفكر. علم الأدوية العصبية 2018 ، 136 ، 196 - 201.

41. كلاكستون ، أ. بيكر ، لد ؛ هانسون ، أ. تريتشوه ، EH ؛ شولرتون ، ب. مورغان ، أ. كالاهان ، م. آرباكل ، م. بيهل ، سي. كرافت ، إس. ديتيمير الأنسولين طويل المفعول داخل الأنف يحسن الإدراك للبالغين المصابين بضعف إدراكي خفيف أو خرف مرض الزهايمر في مراحله المبكرة. J. مرض الزهايمر. 2015 ، 44 ، 897-906.

42. نوفاك ، ب. بيمينتيل مالدونادو ، دا ؛ Novak ، V. السلامة والفعالية الأولية للأنسولين داخل الأنف للضعف الإدراكي في مرض باركنسون وضمور الجهاز المتعدد: دراسة تجريبية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. بلوس وان 2019 ، 14 ، e0214364.

43. بيلوتا ف. جيلب ، أ. ستازي ، إي. تيتي ، إل. باولوني ، ف. روزا ، ج. الحماية العصبية للدماغ حول الجراحة الدوائية: مراجعة نوعية للتجارب السريرية العشوائية. Br. أناست. 2013 ، 110 ، i113 – i120.

44. Eckenhoff، RG؛ المتاهة ، م. شيه ، زي. كولي ، دي جي ؛ جودلين ، SJ ؛ Zuo ، Z. ؛ وي ، ح. ويتينغتون ، RA ؛ تيراندو ، ن. أورسر ، بكالوريوس ؛ وآخرون. اضطراب الإدراك العصبي المحيط بالجراحة: حالة علم ما قبل السريرية. التخدير 2020 ، 132 ، 55-68.

45. Mitchell، SJ؛ بيليت ، أو. Gorman، DF حماية الدماغ بواسطة يدوكائين أثناء عمليات القلب. آن. ثوراك. سورج. 1999، 67، 1117–1124.

46. ​​ماثيو ، جي بي ؛ ماكينسن ، جي بي ؛ فيليبس بوت ، ب. جروكوت ، إتش بي ؛ الوهج ، DD ؛ لاسكويتز ، DT ؛ بلومنتال ، جا. نيومان ، مف. مجموعة أبحاث النتائج العصبية (NORG) التابعة لمركز ديوك للقلب. دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، بالغفل للحماية العصبية مع الليدوكائين في جراحة القلب. السكتة الدماغية 2009 ، 40 ، 880-887.

47. Mack، WJ؛ كيلنر ، سي بي ؛ Sahlein، DH؛ دوكروت ، AF ؛ كيم ، GH ؛ موكو ، ياء ؛ زوريكا ، ياء ؛ كوموتار ، الملكية الأردنية ؛ حق ، ر. شاكا ، ر. وآخرون. تسريب المغنيسيوم أثناء العملية أثناء استئصال باطنة الشريان السباتي: تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. J. Neurosurg. 2009 ، 110 ، 961-967.

48. Hudetz، JA؛ إقبال ، Z. ؛ غاندي ، SD ؛ باترسون ، KM ؛ بيرن ، أ. Hudetz، AG؛ باجل ، PS ؛ Warltier، DC Ketamine يخفف من الخلل الإدراكي بعد الجراحة بعد جراحة القلب. اكتا انيسثيسيول. سكاند. 2009 ، 53 ، 864 - 872.

49. Thorne، RG؛ برونك ، جي جي ؛ بادمانابان ف. فراي ، WH ، 2. توصيل عامل النمو الشبيه بالأنسولين I إلى دماغ الفئران والحبل الشوكي على طول المسارات الشمية وثلاثية التوائم بعد الإعطاء عن طريق الأنف. علم الأعصاب 2004 ، 127 ، 481-496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown، C.، IV؛ Deiner ، S. الحماية المعرفية المحيطة بالجراحة. Br. أناست. 2016 ، 117 ، iii52 – iii61.

رافائيل باديس 1 وإيجا كيفا 2 وجيوفاني جيوردانو 2 ونيكان روميرو غارسيا 1 وفيديريكو بيلوتا 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 قسم التخدير والعناية المركزة وطب الألم ، جامعة سابينزا في روما ، 00161 روما ، إيطاليا ؛ giordano.gj@gmail.com (جي جي) ؛ bilotta@tiscali.it (فيسبوك)