هل يمكن لفيروس السارس -2 التسبب في عدوى مباشرة في الكلى والكلية؟

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

وي لينغ لاو ، جوناثان إي زوكرمان ، أجاي جوبتا ، كاميار كالانتار زاده

قسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم وزرع الكلى ، كلية الطب بجامعة كاليفورنيا إيرفين ، أورانج ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ؛ ب قسم علم الأمراض والطب المخبري ، كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

الكلمات الدالة:COVID -19 ، SARS-CoV -2 ، أمراض الكلى ، الكيمياء الهيستولوجية المناعية ، حمض الريبونوكليك

الملخص

سياق: يعد تحديد ما إذا كان فيروس السارس -2 يسبب عدوى مباشرة في الكلى أمرًا صعبًا بسبب قيود التصوير والأدوات الجزيئية.

موضوع المراجعة: يسلط عدد متزايد من تقارير خزعة الكلى وتشريح الجثة المتضاربة الضوء على هذه القضية المثيرة للجدل.

رأي ثاني: استنادًا إلى الأدلة الجماعية ، فإن العلاجات التي تحسن الاستقرار الديناميكي الدموي والأكسجين ، أو تثبط تنشيط المكمل الغذائي ، من المرجح أن تحسن من حدة الحالة الحادة.إصابة الكلى في COVID -19. في هذا الوقت ، ما إذا كان تثبيط العدوى الفيروسية والتكاثر ينظم بشكل مباشرالكلى تلفغير حاسم.

يمكن أن يحسن القسطرة وظائف الكلى

مقدمة

أدى تفشي فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV {2}}) في الصين في نهاية عام 2019 إلى وباء COVID -19 الذي أودى بحياة أكثر من مليون شخص اعتبارًا من 1 أكتوبر 2020 يوضح SARS-CoV -2 توجهًا عضويًا واسعًا ، أي أن الخلايا في العديد من أنظمة الأعضاء يمكن أن تصاب مباشرة وقد تعمل كخزان للفيروس. الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) هو المستقبل الوظيفي لـ SARS-CoV -2 ويتم التعبير عنه في معظم الأعضاء ، مع أعلى تعبير في الكلى (الخلايا الأنبوبية القريبة وخلايا القدم) والدقاق [1]. بالنظر إلى ما هو معروف عن توزيع أنسجة ACE2 ، فإن الارتباط بين الحادالكلى إصابةوزيادة مخاطر الوفيات في COVID -19 ، والحاجة الملحة لتحديد الأهداف العلاجية ، فليس من المستغرب أن يكون فيروس SARS-CoV - 2- مرتبطًاإصابة في الكلىهو مجال البحث النشط.

عدة مسارات غير مباشرة لـ SARS-CoV -2 الحادةالكلىإصابةتم توضيحها. يُظهر علم أمراض الكلى درجات متفاوتة من الإصابة الأنبوبية الحادة التي تشمل النخر عندما يكون شديدًا ، بسبب مزيج من عاصفة خلوية يسببها الفيروس ونقص الأكسجة في الدم وتعدد الأدوية. يتم تشغيل سلاسل التكميل والتخثر وقد تنشط بعضها البعض [2] ؛ ومع ذلك ، فإن اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري الكلوي موجود فقط في مجموعة فرعية من الحالات [3-6]. تم الإبلاغ عن حالات قليلة من مرض الكبيبات ، وأكثرها شيوعًا هو اعتلال الكبيبات المنهار [6-10] والذي يمكن أن يترافق مع متغيرات جينية عالية الخطورة لـ APOL1 [7-9]. تم الإبلاغ أيضًا عن مرض التغير الطفيف ، والتهاب الكبيبات الغشائي ، ومرض GBM ، والتهاب كبيبات الكلى المرتبط بالعدوى ، والتهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA بالتزامن مع عدوى SARS-CoV -2 [3 ، 6 ، 7 ، 11-13].

يمكن أن يحسن القسطرة وظائف الكلى

الجدول 1. ملخص الدراسات اعتبارًا من 30 تشرين الثاني (نوفمبر) 2020 ، والتي حققت في عدوى الكلى المباشرة بفيروس SARS-CoV -2

سواء الفيروسية المباشرةعدوى الكلىيحدث مع SARS-CoV -2 وهو موضوع مثير للجدل. تشمل طرق الكشف علم الأنسجة ، أي الكيمياء الهيستولوجية المناعية (IHC) والمجهر الإلكتروني للإرسال (TEM) ، ومقايسات الحمض النووي الريبي (RNA) ، أي التهجين في الموقع (RNA-ISH) والتفاعل الكمي في الوقت الحقيقي للنسخ العكسي للبوليميراز المتسلسل (RT-PCR). هذه الأساليب لها قيود متأصلة.

IHC صالح فقط إذا كان مسبار الجسم المضاد محددًا ؛ لسوء الحظ ، لم يتم التحقق جيدًا من صحة الأجسام المضادة المتوفرة تجاريًا والتي تستهدف بروتين السارس - CoV -2 nucleocapsid protein (NP) ومستضدات السنبلة (S). على وجه الخصوص ، هناك مخاوف بشأن الجسم المضاد المضاد لـ SARS-NP من معرف الاستنساخ: 019 (Sino Biological ، بكين ، الصين) الذي تم اختباره في ظل ظروف عديدة وأظهر تلطيخًا غير محدد إيجابيًا في حمة الكلىa [8]. علاوة على ذلك ، الأنابيب القريبة عرضة لتلطيخ غير محدد للعديد من الأجسام المضادة بسبب قدرتها على الامتصاص الشديدة.

يمثل TEM تحديًا نظرًا لأن العديد من البنى التحتية (تسمى الجزيئات الشبيهة بالفيروسات) يمكن أن تحاكي الفيروسات [14]. على سبيل المثال ، يمكن أن يكون للأجسام متعددة الحويصلات في السيتوبلازم البودوسي والحويصلات الداخلية المغلفة بالكلاترين في الخلايا الظهارية الأنبوبية شكل الهالة الفيروسية [8 ، 15]. أظهرت العديد من التحقيقات في خزعات حقبة ما قبل COVID تراكيب متطابقة شكليًا مع تلك التي تم الإبلاغ عنها على أنها "جسيمات فيروسية SARS-CoV -2" [16 ، 17]. حتى الآن ، لم يتم الإبلاغ عن أي دراسات تستخدم المجهر الإلكتروني المناعي لمستضدات فيروسية محددة.

تعتبر فحوصات الحمض النووي الريبي (RNA) الأكثر حساسية وتحديدًا ، ولكنها قد تكون محدودة إذا كان الفيروس موجودًا دون مستوى الكشف. يتطلب RT-PCR تجانس عينة الأنسجة وقد يبلغ عن نتيجة إيجابية خاطئة إذا لم يتم غسل الدم بعناية من العينة ، مثل أن الاختبار يكتشف بالفعل الفيروس المنتشر خارج الخلية. علاوة على ذلك ، إذا تم الحصول على عينات الأنسجة في وقت تشريح الجثة ، فإن مدى الانحلال الذاتي بعد الوفاة وتنكس الخلايا يمكن أن يعقد تفسير فحوصات الكشف الفيروسي.

يمكن لـ Cistanche تنغيم الكلى

أثارت الدراسات المتضاربة المنشورة بين أبريل ونوفمبر 2020 نقاشًا مستمرًا حول ما إذا كان فيروس السارس -2 يسبب عدوى مباشرة في الكلى (الجدول 1). أبلغت العديد من دراسات ما بعد الوفاة عن اكتشاف فيروس SARS-CoV -2 عن طريق الفحص المجهري الإلكتروني و / أو IHC و / أو مقايسات الحمض النووي الريبي [18-23] (بما في ذلك طبعة أولية medRxiv بواسطة Diao et al.). من الجدير بالذكر أن 2 من هذه الدراسات استخدمت الجسم المضاد لـ SARS-NP الذي أثار مخاوف بشأن إشارة غير محددة كما نوقش أعلاه [8]. Puelles et al. [22] قدم دليلًا مقنعًا على تلطيخ نقطي للحمض النووي الريبي الفيروسي في الكبيبات والأنابيب عن طريق التهجين في الموقع ، وتضمنت دراستهم العديد من الضوابط السلبية لـ SARS-CoV -2. الدراسة التي أجراها براون وآخرون. [20] أظهر عدوى ناجحة للخلايا الطلائية الأنبوبية للكلى الرئيسيات المستزرعة ، وذلك باستخدام عينات الكلى المتجانسة التي تم الحصول عليها في وقت تشريح الجثة من مرضى SARS-CoV -2 ؛ ومع ذلك ، فإن احتمال وجود الفيروس داخل الدم المتبقي في أنسجة الكلى يمكن أن يفسر هذه الملاحظة أيضًا.

من الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن صعوبة تفسير RNA-ISH في أنسجة تشريح الجثة [5] حيث توجد إيجابية أنبوبية نادرة في كل من مرضى SARS-CoV -2- الإيجابي والسلبي. وبالتالي ، في نسيج تشريح الجثة ، قد يُظهر RNA-ISH إيجابيات خاطئة ، ولا يزال يتعين تحديد عتبة وخصائص التلوين الإيجابي الحقيقي.

في المقابل ، لم تكشف بيانات الخزعة المأخوذة من مرضى أحياء ودراسات تشريح الجثة الأخرى عن السارس {1}} في الكلى عبر IHC و RT-PCR و RNA-ISH [3 ، 5-11 ، 15 ، 24 ، 25] . من المحتمل أن عدم الكشف عن الفيروس قد يعكس إزالة الفيروس من الكلى حيث يوجد تأخير في كثير من الأحيان بين العدوى الأولية لـ SARS-CoV -2 وخزعة الكلى أو تشريح الجثة. ومع ذلك ، فإن التقارير السلبية أكثر اتساقًا مع حقيقة أن فيروس SARS-CoV -2 نادرًا ما يتم اكتشافه في البول ، ولا ترتبط مستويات البول بدرجةالكلىإصابة[26 ، 27]. علاوة على ذلك ، فإن مستويات الدم منخفضة بشكل عام أو لا يمكن اكتشافها [27]. تدعم هذه البيانات فكرة أن غالبية المضاعفات الكلوية SARSCoV -2 من المحتمل أن تنتج عن آليات غير مباشرة ، حتى إذا كانت أقلية من الحالات قد تظهر بالفعل عدوى فيروسية مباشرة في الكلى.

نظرًا لهذا الجدل ، يجب أن تستخدم الدراسات المستقبلية ضوابط صارمة بما في ذلك الأنسجة الإيجابية والسلبية لـ SARS-CoV -2-. هناك ما يبرر استراتيجيات الكشف عن النماذج المتعددة بما في ذلك IHC ، و RNA-ISH ، و microsco py. نعتقد أنه بدون الكشف عن الإلكترون المناعي ، فإن التقييم الصرفي بواسطة الإلكترون microsco py وحده لا يكفي لتأكيد وجود جزيئات فيروسية. لحسن الحظ ، تظهر دراسات التحقق المنشورة من الأجسام المضادة لـ SARS-CoV -2 و RNA-ISH [28] والتي ستساعد في توجيه استخدام الأجسام المضادة المتاحة تجاريًا وتحقيقات RNA-ISH.

لا يزال يتعين تأكيد إثبات تكاثر الفيروس في خلايا الكلى البشرية [29 ، 30]. استنادًا إلى الأدلة الجماعية ، فإن العلاجات التي تعمل على تحسين الاستقرار الديناميكي الدموي والأكسجين ، أو تثبيط تنشيط المكمل ، من المرجح أن تخفف من إصابة الكلى الحادة في COVID -19. في هذا الوقت ، ما إذا كان تثبيط العدوى الفيروسية والتكاثر ينظم بشكل مباشرالكلىتلفغير حاسم.

بيان تضارب المصالح

تلقت WL Lau تكريمًا و / أو دعمًا من Fresenius و Hub Therapeutics و Roche و Sanofi و ZS Pharma. جي إي زوكرمان هو مستشار مدفوع الأجر لشركة Leica Biosystems. قدم A. Gupta 3 طلبات براءات اختراع مؤقتة لاستخدام مضادات PGD2 وثرموبوكسان A2 ، بما في ذلك راماتروبان ، كعلاج لـ COVID -19 (الطلب رقم 63 / 003،286 المقدم في 31 مارس 2020 ؛ تم إيداع 63/005205 ​​في 3 أبريل 2020 ؛ و 63/027751 تم إيداعه في 2 مايو 2020). تلقى K. Kalantar-Zadeh تكريمًا و / أو دعمًا من Abbott و Abbvie و ACI Clinical (Cara Therapeutics) و Akebia و Alexion و Amgen و Ardelyx و Astra-Zeneca و Aveo و BBraun و Chugai و Cytokinetics و Daiichi و DaVita و Fresenius و Genentech و Haymarket Media و Hospira و Kabi و Keryx و Kissei و Novartis و Pfizer و Regulus و Relypsa و Resverlogix و Sandoz و Sanofi و Shire و Vifor و UpToDate و ZS Pharma.

مصادر التمويل

يقر المؤلفون بتمويل من NIH NINDS R 01- NS113337 (WLL) و NIH NIDDK K 24- DK091419 (KKZ).

الكاتب الاشتراكات

قامت WLL و JEZ بصياغة المخطوطة. أجرى WLL و JEZ و AG و KKZ مراجعات ووافقوا على نسخة المخطوطة النهائية.

يمكن أن يحمي القسطرة من عدوى الكلى

مراجع

1 Martinez-Rojas MA، Vega-Vega O، Bobadilla NA. هل الكلى هدف لفيروس السارس -2؟ أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2020 1 يونيو ؛ 318 (6): F1454-f62.

2 Batlle D ، Soler MJ ، Sparks MA ، Hiremath S ، South AM ، Welling PA ، et al. إصابة الكلى الحادة في COVID -19: دليل ناشئ على فيزيولوجيا مرضية مميزة. J آم سوك نفرول. 2020 يوليو ؛ 31 (7): 1380-3.

3 Akhilesh S و Nast CC و Yamashita M و Henriksen K و Charu V و Troxell ML et al. الارتباط الإكلينيكي متعدد المراكز لخزعات الكلى الذي تم إجراؤه في مرضى COVID -19 المصابين بإصابة كلوية حادة أو بيلة بروتينية. أنا J الكلى ديس. 2021 يناير ؛ 77 (1): 82-93.e1.

4 Jhaveri KD و Meir LR و Flores Chang BS و Parikh R و Wanchoo R و Barilla-LaBarca ML et al. اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري لدى مريض مصاب بـ COVID -19. الكلى Int. 2020 أغسطس ؛ 98 (2): 509-12.

5 سانتورييلو د ، خيرالله ف ، بومباك أس ، زو ك ، كودوس إس ، باتال الأول ، وآخرون. نتائج علم أمراض الكلى بعد الوفاة لدى مرضى COVID -19. J آم سوك نفرول. 2020 ؛ 31 (9): 2158–67.

6 Sharma P و Uppal NN و Wanchoo R و Shah HH و Yang Y و Parikh R et al. COVID -19: إصابة الكلى المصاحبة: سلسلة حالة من نتائج خزعة الكلى. J آم سوك نفرول. 2020 ؛ 31 (9): 1948-58.

7 Kudose S ، Batal I ، Santoriello D ، Xu K ، Barasch J ، Peleg Y ، وآخرون. نتائج خزعة الكلى في مرضى COVID -19. J آم سوك نفرول. 2020 ؛ 31 (9): 1959-1968.

8 Larsen CP، Bourne TD، Wilson JD، Saqqa O، Sharshir MA. انهيار اعتلال الكبيبات لدى مريض مصاب بـ COVID -19. ممثل الكلى الدولي .2020 يونيو؛ 5 (6): 935-9.

9 Nasr SH ، Alexander MP ، Cornell LD ، Herrera LH ، Fidler ME ، Said SM ، et al. نتائج خزعة الكلى في المرضى المصابين بـ COVID -19 وإصابة الكلى والبيلة البروتينية. أنا J الكلى ديس. 2020 18 نوفمبر.

10 Peleg Y و Kudose S و D'Agati V و Siddall E و Ahmad S و Nickolas T et al. إصابة الكلى الحادة بسبب انهيار الكبيبات عقب عدوى COVID -19. ممثل الكلى الدولي .2020 أبريل 28؛ 5 (6): 940-5.

11 Akhilesh S و Nast CC و Yamashita M و Henriksen K و Charu V و Troxell ML et al. الارتباط الإكلينيكي متعدد المراكز لخزعات الكلى الذي تم إجراؤه في مرضى COVID -19 المصابين بإصابة كلوية حادة أو بيلة بروتينية. أنا J الكلى ديس. 2021 يناير ؛ 77 (1): 82-93.e1.

12 Prendecki M و Clarke C و Cairns T و Cook T و Roufosse C و Thomas D وآخرون. مرض الغشاء القاعدي المضاد للكبيبات أثناء وباء COVID -19. الكلى Int. 2020 سبتمبر ؛ 98 (3): 780-1.

13 Uppal NN و Kello N و Shah HH و Khanin Y و De Oleo IR و Epstein E وآخرون. De Novo ANCA- التهاب الأوعية الدموية مع التهاب كبيبات الكلى في COVID -19. مندوب الكلى الدولي .2020 نوفمبر؛ 5 (11): 2079–83.

14 Calomeni E و Satoskar A و Ayoub I و Brodsky S و Rovin BH و Nadasdy T. الأجسام متعددة الحواف تحاكي SARS-CoV -2 في المرضى غير المصابين بـ COVID -19. الكلى Int. 2020 يوليو ؛ 98 (1): 233-4.

15 Golmai P و Larsen CP و DeVita MV و Wahl SJ و Weins A و Rennke HG وآخرون. النتائج النسيجية المرضية والبنية التحتية في مادة خزعة الكلى بعد الوفاة في 12 مريضًا يعانون من AKI و COVID -19. J آم سوك نفرول. 2020 ؛ 31 (9): 1944-197.