مرض الكلى: PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1)

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

الجزء Ⅰ: الإفراط في التعبير عن PKD1 يسبب مرض الكلى المتعدد الكيسات

كارولين ثيفيرج ، وألميرا كوربيغوفيتش ، ومارتن كويلارد ، وريتشارد غيوم ، وأوليفييه كوتي ، وماري تروديل

ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد) أحد أكثر الأمراض الوراثية شيوعًا عند البشر. يتميز بالتطور التدريجي للكيسات الكلوية المتعددة التي تؤثر على جميع أجزاء النيفرون. تشمل المظاهر الأخرى تكوين أكياس في الكبد والبنكرياس وكذلك تمدد الأوعية الدموية داخل الجمجمة وعيوب القلب والأوعية الدموية. ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد) عادةً ما يؤدي إلى قصور كلوي مع التقدم إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى في أواخر منتصف العمر.

علاج الكستانش لأمراض الكلى

ما يقرب من 85 في المائة من حالات ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد) مرتبطة بطفرات في PKD1(مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الجين. هذا PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الجين كبير ، يمتد 54 كيلو بايت ، ويتكون من 46 إكسون. يقوم بتوليد نسخة 14. 2- كيلوبايت وترميز 4 ، 302- بروتين من الأحماض الأمينية يسمى بوليسيستين -1 (4 ، 9-11). PKD1 الإنسان (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) و polycystin -1 في الكلى العادية و ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات الجسدي السائد). أثناء التطور الكلوي ، يتم اكتشاف البوليسيستين -1 بسهولة في الخلايا الظهارية الكبيبية والأنبوبية (تمت مراجعتها في المرجع 37 والمراجع الواردة فيه). في البالغين العاديين ، أظهرنا نحن وآخرون أن PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) يتم التعبير عن الحمض النووي الريبي والبروتين بمستويات معتدلة إلى منخفضة في نبيبات التجميع والبعيدة ، بينما زادت المستويات (~ 2- أضعاف) في الكلى ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات الجسدي السائد) (22 ، 39). ومن المثير للاهتمام أن تعبير البوليسيستين المستمر أو المعزز -1 تم اكتشافه في غالبية الأكياس الظهارية الكلوية ، على الرغم من عدم وجود تلطيخ في أقلية كبيرة من الأكياس (29). بالإضافة إلى الكلى ، PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) ينتشر التعبير عادة في أنسجة البالغين الأخرى ، بما في ذلك أنواع الخلايا الظهارية وغير الظهارية (6 ، 14 ، 18 ، 29 ، 30 ، 39).

Cistanche لأمراض الكلى والفشل الكلوي

أكثر من 200 PKD1 مختلفة(مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الطفرات التي تم وصفها ، ومعظمها عبارة عن طفرات حذف - إدخال ، أو تغير إطار ، أو طفرات غير منطقية. من المتوقع أن ينتج عن ذلك أشكال مبتورة من البروتين ، بما يتفق مع تعطيل أليل واحد. ومع ذلك ، فإن النسب المهمة هي طفرات خاطئة أو داخل الإطار توجد في جميع أنحاء الجين وغالبًا ما تكون فريدة لعائلة معينة (33 ، 34). كما يوحي الاسم ، ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وراثيًا) هو السائد و PKD1 المتحور المنقولة (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الأليل كافٍ لإنتاج المرض. ومع ذلك ، فإن الطبيعة البؤرية للكيسات الكلوية في ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد) تشير إلى أن الآلية الطفرية لـ PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) يمكن أن تكون إصابة أو فقدان تغاير الزيجوت. تم الحصول على دعم لهذه الآلية من خلال الكشف عن PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الطفرات الجسدية النسيلية في الخلايا من نسبة كبيرة من الخراجات (3 ، 21 ، 32). يمكن لآلية فقدان الزيجوت غير المتجانسة أن تفسر النمط الظاهري المتنوع على نطاق واسع الذي يتم ملاحظته بشكل شائع في العائلات الفردية.

يمكن أن يعالج مرض الكستانش أمراض الكلى

دراسات على الفأر PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) قد يوفر الجين رؤى قيمة حول وظيفة (وظائف) PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) بسبب التشابه الوثيق بين الجين البشري والفأري والمنتج الجيني. في التطور الطبيعي ، يتم التعبير عن الفئران PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) عند مستويات عالية من مرحلة التوتية ويتم اكتشافها في جميع مشتقات خلايا القمة العصبية ، بما في ذلك الدماغ البالغ ، والقوس الأبهري ، والغضاريف ، وتكثيف اللحمة المتوسطة (16 ، 17). فئران متحولة متماثلة اللواقح تستهدف PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) تم الإبلاغ عن موت الحذف في الرحم وتطور الخراجات الكلوية والبنكرياس (2 ، 19 ، 24-26 ، 40). لسوء الحظ ، لم توفر هذه المحاولات السابقة لإنشاء نماذج الفئران حيوانات قابلة للحياة بعد الولادة. ومع ذلك ، فإن حدوث الخراجات الكلوية في الفئران الطافرة PKD1 المتماثلة اللواقح (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) سيكون متسقًا مع فرضية وجود آلية طفرة ثنائية الضربة في البشر تتضمن طفرة جرثومية وتعطيل جسدي للأليل الطبيعي. ومع ذلك ، فإن الفئران متغايرة الزيجوت لـ PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) أظهر الحذف المستهدف أيضًا PKD مع أكياس الكبد والبنكرياس العرضية على الرغم من ظهور البالغين المتأخر ، مما يدعم آلية قصور الفرد أو تقليل جرعة الجينات. علاوة على ذلك ، قد لا يكون فقدان الزيجوت غير المتجانسة أو عدم كفاية الفردانية هو الآلية الوحيدة للإمراض ADPKD (مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد وراثيًا). في الواقع ، هذه الآليات تتعارض مع التعبير المستمر أو المحسن لـ PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) يُرى في غالبية الخراجات الكلوية البشرية ما لم يتم إنتاج بروتينات غير وظيفية. هذه النتيجة لاستمرار أو زيادة PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) يثير التعبير السؤال عما إذا كان اكتساب الوظيفة أو الإفراط في التعبير قد يكون فعالًا.

رسم بياني 1.تمثيل تخطيطي وتحليل مفصل لخريطة تقييد الفئران PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1- BAC. أنماط هضم الحمض النووي الجيني لـ PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) - تمت مقارنة BAC مع موضع PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) في سلالات الفئران الفطرية 129Sv و C57Bl / 6J. تم إنتاج سبعة تحقيقات تشمل معظم جين PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) لدى الفئران: (أ) exon1 ، (ب) exon 2-3 ، (c) exon 7-15 ، (d) exon {{14 }} و (هـ) exon 25-34 و (f) exon 36-45 و (g) exon 45-46 المسمى a to g على التمثيل الجيني PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) و على البقع الفردية. تحليل اللطخة الجنوبية بعد هضمات التقييد (BamHI و EcoRI و HindIII و KpnI للحمض النووي الجيني من PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) -BAC و PKD1 الفئران (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) أظهر loci أنماطًا متطابقة مع جميع المجسات السبعة. M ، λ HindlII ؛ 129129 / سيفرت ؛ C57 ، C57Bl / 6J.

للتحقيق في PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) آلية اكتساب الوظيفة الممرضة ، قمنا بعزل وتمييز PKD1 الفئران (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الكروموسوم الاصطناعي البكتيري PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) -BAC) الذي تم تعديله لاحقًا عن طريق إعادة التركيب المتماثل في الإشريكية القولونية لاستهداف التعبير عن PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) على وجه التحديد للكلى. أبلغنا عن إنتاج ثلاثة خطوط معدلة وراثيًا تعبر عن PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) التحوير على مستويات مختلفة. أظهرت جميع الفئران بشكل متكاثر عددًا من أوجه التشابه مع ADPKD البشري (مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد) وتطورت باستمرار بداية مبكرة مع تقدم سريع في التغيرات المورفولوجية والوظيفية الكلوية وتوفيت بسبب الفشل الكلوي في منتصف العمر. بالإضافة إلى ذلك ، تصف الدراسة الحالية آلية في الجسم الحي يمكن بواسطتها PKD1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) التوسط في النمط الظاهري لمرض PKD. تمثل هذه الفئران النموذج الأول من PKD (مرض تكيس الكلى)ينتج عن الإفراط في التعبير الكلوي الوحيد عن PKD1 المتعامد (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1) الجين.

علاج القسطرة PKD 1 (مرض الكلى المتعدد الكيسات 1)

انقر هنا للجزء Ⅱ