هل يمكن أن يصبح فيروس كورونا طويل الأمد مرضًا منتشرًا بعد الوباء؟ نقاش حول الأعضاء الأكثر تضررا

خلاصة

يعد فيروس كورونا الطويل مشكلة ناشئة في سيناريو الرعاية الصحية الحالي. وهي متلازمة ذات أعراض شائعة مثل ضيق التنفس، والتعب، والخلل المعرفي، وغيرها من الحالات التي لها تأثير كبير على الحياة اليومية. وهي حالات متقلبة أو انتكاسية تحدث لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من الإصابة بعدوى SARS-CoV-2 لمدة شهرين على الأقل. وهي عادة حالات لا يمكن تفسيرها بتشخيص بديل بعد 3 أشهر من ظهورها. لا يُعرف حاليًا سوى القليل جدًا عن هذه المتلازمة. تسلط المراجعة الشاملة للأدبيات الضوء على أن السبب يعزى إلى رواسب بروتين تاو. حدث فسفرة هائلة لبروتين تاو استجابةً لعدوى السارس-CoV-2 في عينات الدماغ من تشريح جثث الأشخاص المصابين سابقًا بـCOVID-19. تسمى الاضطرابات العصبية الناتجة عن هذه الحالة السريرية اعتلالات التاووباثي ويمكن أن تعطي أعراضًا مرضية مختلفة اعتمادًا على المنطقة التشريحية المعنية في الدماغ. تظهر أيضًا اعتلالات الأعصاب الليفية الصغيرة المحيطية بين المرضى الذين يعانون من مرض كوفيد طويل الأمد مما يؤدي إلى التعب، وهو العرض الرئيسي لهذه المتلازمة. ومن المؤكد أن المزيد من الدراسات البحثية يمكن أن تؤكد الارتباط بين بروتين تاو وفيروس كورونا الطويل من خلال تحديد الدور الرئيسي لبروتين تاو كمؤشر حيوي لتشخيص هذه المتلازمة المنتشرة على نطاق واسع في فترة ما بعد الوباء.

يمكن أن يعمل Cistanche كمضاد للتعب ومعزز للقدرة على التحمل، وقد أظهرت الدراسات التجريبية أن مغلي Cistanche tubulosa يمكن أن يحمي بشكل فعال خلايا الكبد والخلايا البطانية التالفة في الفئران الحاملة للوزن، وينظم التعبير عن NOS.₃، وتعزيز تخليق الجليكوجين الكبدي، وبالتالي ممارسة فعالية مضادة للتعب. يمكن لمستخلص Cistanche tubulosa الغني بالفينيليثانويد أن يقلل بشكل كبير من مستويات الكرياتين كيناز في الدم، ونازعة هيدروجين اللاكتات، ومستويات اللاكتات، ويزيد من مستويات الهيموجلوبين (HB) والجلوكوز في الفئران ICR، وهذا يمكن أن يلعب دورًا مضادًا للإرهاق عن طريق تقليل تلف العضلات. وتأخير تخصيب حامض اللبنيك لتخزين الطاقة في الفئران. تعمل أقراص Cistanche Tubulosa على إطالة وقت السباحة مع تحمل الوزن بشكل ملحوظ، وزيادة احتياطي الجليكوجين الكبدي، وانخفاض مستوى اليوريا في الدم بعد التمرين في الفئران، مما يظهر تأثيره المضاد للتعب. يمكن لمغلي Cistanchis تحسين القدرة على التحمل وتسريع القضاء على التعب في ممارسة الفئران، ويمكن أيضًا أن يقلل من ارتفاع كيناز الكرياتين في الدم بعد تمرين التحميل والحفاظ على البنية التحتية للعضلات الهيكلية للفئران طبيعية بعد التمرين، مما يشير إلى أن له تأثيرات. لتعزيز القوة البدنية ومكافحة التعب. كما أدى Cistanchis أيضًا إلى إطالة فترة بقاء الفئران المسمومة بالنتريت بشكل ملحوظ وعزز القدرة على التحمل ضد نقص الأكسجة والتعب.

انقر على التعب

【لمزيد من المعلومات:george.deng@wecistanche.com / واتساب:8613632399501】

الكلمات الدالةفيروس كورونا الطويل · بروتين تاو · الاضطرابات العصبية · ما بعد الجائحة · الاعتلالات العصبية

النقاط الرئيسية

• يعد فيروس كورونا المزمن مشكلة ناشئة غير معروفة في سيناريو الرعاية الصحية العالمي الحالي، ويعزى سببها إلى رواسب بروتين تاو.

• في عينات الدماغ من الأفراد المصابين والمتوفين سابقًا بفيروس كورونا-19-، تم العثور على فسفرة مكثفة لبروتين تاو استجابةً لعدوى السارس-CoV-2، بالإضافة إلى اعتلالات الأعصاب الطرفية الصغيرة التي تظهر أيضًا بوضوح بين المرضى الذين يعبرون عن كوفيد الطويل.

• في حقبة ما بعد الوباء، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات البحثية لإثبات العلاقة بين بروتين تاو وفيروس كورونا طويل الأمد.

مقدمة

لقد غيّر فيروس كورونا-19 (مرض فيروس كورونا 2019) حياة سكان العالم وعاداتهم. وتشير البيانات الأخيرة إلى أنه قد أثر على ما يقرب من 600 مليون شخص وتسبب في أكثر من 6 ملايين حالة وفاة في جميع أنحاء العالم. ركزت الدراسات الرئيسية على حل الأعراض الحادة الناجمة عن فيروس كورونا-19، ولكن بعد فترة الطوارئ مباشرة، حولت الرعاية الصحية اهتمامها إلى كيفية تهدئة التأثير طويل المدى لهذا المرض الذي أثر على عدد كبير من الأشخاص مع أعراض مختلفة. تؤثر المضاعفات والآثار الضارة طويلة المدى على مختلف الأعضاء والأنظمة وتختلف اعتمادًا على شدة المرض الأولي بالإضافة إلى عوامل الخطر الموجودة مسبقًا (Xie Y et al. 2022). يتم التعرف على فيروس كورونا الطويل باعتباره متلازمة طبية جديدة ذات نطاق سريري واسع معترف به لدى المرضى المصابين بالفيروس. وقد وصفت منظمة الصحة العالمية (WHO) هذا المرض بالعديد من الأعراض الموجودة في مختلف الأجهزة والأعضاء وتتراوح من أعراض جهازية مثل ضيق التنفس والتعب والخلل العصبي وغيرها التي تستمر لأكثر من شهرين مع مسار متقلب على مدى ولا يمكن تفسير ذلك بتشخيص مختلف، بغض النظر عن شدة الحالة المرضية الأولية أو حالة الاستشفاء (منظمة الصحة العالمية، 2022). تعترف العديد من الدراسات في الأدبيات بأن هذا متلازمة تتميز بكوكبة من الأعراض تستمر لأكثر من 28 يومًا. هي حالة استمرار العلامات والأعراض التي تستمر أو تتطور بعد الإصابة الحادة بفيروس SARS-CoV-2 (فيروس كورونا المتلازمة الحادة الوخيمة-2). إذا استمرت الأعراض لأكثر من 4 أسابيع بعد الإصابة إلى 12 أسبوعًا، يُطلق على ذلك اسم مرض كوفيد-19 المستمر المصحوب بأعراض؛ إذا استمرت الأعراض لأكثر من 12 أسبوعًا ولا يمكن تفسيرها بأي حالة أخرى، يطلق عليها اسم متلازمة ما بعد فيروس كورونا-19. يشمل فيروس كورونا الطويل كلا هذين الشرطين (CDC، 2022). الأشخاص الأكثر تأثراً بفيروس كورونا الطويل هم النساء، وكبار السن، والذين يعانون من السمنة المفرطة أو زيادة الوزن، وأولئك الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب فيروس كورونا-19. في الحالة الأخيرة، هناك علاقة واضحة بين عدد الحالات المزمنة الموجودة مسبقًا وشدة التدخلات المطلوبة (على سبيل المثال، دخول وحدة العناية المركزة). بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن القابلية للمرض تزداد مع عدد الأعراض في المرحلة الحادة (خاصة مع ضيق التنفس) ولكن الارتباط بخطورتها لم يتم تحديده بشكل واضح بعد. إن ظهور الأعراض أيضًا لدى الأطفال ليس أمرًا غير شائع (Raveendran AV et al. 2021; Castanares-Zapatero D et al. 2022; Harari S et al. 2022). ما يقرب من 6% من الأطفال الذين يصلون إلى قسم الطوارئ مصابين بفيروس كورونا-19 يبلغون عن أعراض فيروس كورونا المزمن خلال الـ 90 يومًا القادمة. أظهرت إحدى الدراسات أن ظهور أربعة أعراض أو أكثر عند الوصول إلى قسم الطوارئ وعمرك 14 عامًا أو أكبر، كلها عوامل مرتبطة بكوفيد طويل الأمد-19. شمل البحث 1884 طفلاً مصابًا بفيروس كورونا-19 وخضعوا للمتابعة لمدة 90-يوم. تم إثبات ظهور فيروس كورونا طويل الأمد في حوالي 10% من الأطفال الذين أدخلوا المستشفى و5% من الأطفال الذين خرجوا من أقسام الطوارئ. وكانت الأعراض الأكثر شيوعًا لدى مرضى الأطفال هي الضعف أو السعال أو صعوبة التنفس أو ضيق التنفس. لوحظ أن فيروس كورونا-19 مرتبط بالأعراض المستمرة لدى بعض الأطفال بعد 3 أشهر. تعد الإدارة والمتابعة المناسبتان أمرًا بالغ الأهمية وحاسمًا، خاصة عند الأطفال المعرضين لخطر متزايد للإصابة بكوفيد طويل الأمد-19 (Funk AL et al. 2022).

تهدف هذه الدراسة إلى توضيح كيف يمكن أن تحدث ظاهرة "كوفيد طويل الأمد" بسبب تطور بروتين تاو الذي يسبب مجموعة متنوعة من الاضطرابات على مستويات مختلفة في الأنسجة والأعضاء. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص الأدبيات الموجودة حول العلاقة بين اعتلال التاووباثي والعدوى بسبب فيروس كورونا -19.

التسبب في مرض كوفيد الطويل

متلازمة "كوفيد الطويل" هي اضطراب يصيب أعضاء متعددة، ويحدث لدى نسبة من الأفراد المصابين بفيروس كورونا والذين تم شفاؤهم-19. يحدث فيروس كورونا طويل الأمد لدى 30-50% من مرضى فيروس كورونا-19 (Nalbandian A. et al. 2021). تتميز متلازمة كوفيد الطويلة بظهور مجموعة واسعة من الأعراض السريرية والعصبية والقلبية الوعائية والتمثيل الغذائي والكلى والجهاز التنفسي، والتي قد تؤدي إلى تفاقم الأمراض الأساسية الموجودة بالفعل في الأنظمة المذكورة أعلاه. حتى الآن، لا توجد معايير تشخيصية ثابتة ومقبولة عالميًا لتشخيص "كوفيد طويل الأمد". تشير الأدلة السريرية إلى أن المظاهر العصبية الأكثر شيوعًا لـ "كوفيد طويل الأمد" تشمل نوبات الهلع والقلق والتعب والنوم واضطرابات المزاج. لا تزال الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء الأعراض العصبية لفيروس كورونا الطويل قيد المناقشة والبحث، ويُعتقد أن عمليات خلل تنظيم الالتهاب العصبي وتوازن الأكسدة والاختزال التي تؤدي إلى الإجهاد التأكسدي قد تلعب دورًا مهمًا (Stefanou MI et al. 2022). يمكن أن يحدث الضرر العصبي عن طريق الدخول المباشر لفيروس SARS-CoV-2 إلى الدماغ، مما يتسبب في تلف الأوعية الدماغية وخلايا الدماغ، ويؤدي إلى استجابات مناعية عصبية والتهابات عصبية. قد يظهر تلف الدماغ بعد ذلك في مرحلة العدوى بكوفيد-19 أو مرحلة كوفيد الطويلة (Lee MH et al. 2021; Magro CM et al. 2021). تتميز متلازمة فيروس كورونا الطويلة أيضًا بمظاهر سريرية في الجهاز القلبي الوعائي. على وجه الخصوص، تم اعتبار العديد من الآليات الفيزيولوجية المرضية مسؤولة عن تلف القلب والأوعية الدموية، مثل خلل تنظيم نظام الرينين أنجيوتنسين، والتهاب القلب المباشر الناجم عن اختراق الفيروس داخل الخلايا بوساطة ACE-2- إلى خلايا القلب. أظهرت دراسة وبائية مثيرة للاهتمام أجريت على 47,780 شخصًا أن تشخيص الإصابة بكوفيد-19 يرتبط بزيادة قدرها 3- أضعاف خطر الإصابة بأحداث السيرة الذاتية الضارة الرئيسية لمدة تصل إلى 4 أشهر بعد التشخيص (مقارنة بالضوابط خارج المستشفى) (أيوبخاني د. وآخرون، 2022). قد تكون هناك بطانة داخلية تكمن وراء تلف الأعضاء الذي يمكن أن يحدث أثناء عدوى فيروس كورونا-19 مع الأعراض التي يمكن أن تحدث أيضًا في حالة فيروس كورونا على المدى الطويل. على وجه التحديد، تنظم بطانة الأوعية الدموية العديد من الوظائف مثل النفاذية، ونمو الخلايا وهجرتها، ووظيفة الصفائح الدموية، والالتهابات. بناءً على ذلك، من الطبيعي الاعتقاد بأن التهاب البطانة قد يكون مسؤولاً عن تلف الأنسجة والأعضاء المرتبطة بفيروس كورونا (Varga et al. Lancet 2020; Calabretta et al. Br J Haematol; 2021; Hattori et al. بيوكيم فارماكول 2022). يمكن أن يتسبب الالتهاب العصبي على وجه الخصوص، لدى مرضى فيروس كورونا-19 الذين لا يعانون من تنكس عصبي، في ترسب بروتين p-tau، وتدهور الخلايا العصبية، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وزيادة السيتوكينات، وفي بعض الحالات مع لويحات A وتشابكات p-tau، مما يؤدي إلى ظهور متلازمة تشبه مرض الزهايمر. . من المحتمل أن يكون الالتهاب العصبي هو السبب وراء تكوين لويحات A وتشابكات p-tau. وهذا يقودنا إلى التساؤل، هل يمكن للأجسام المضادة وحيدة النسيلة الجديدة المضادة لمرض الزهايمر أن تكون فعالة في علاج أعراض كوفيد العصبية طويلة المدى؟ وهل هناك أيضًا اختلاف في أعراض فيروس كورونا الطويلة التي تسببها متغيرات SARS-CoV-2 المختلفة؟ وفي هذا الصدد، لا تزال الأدلة محدودة. بالإضافة إلى ذلك، تجدر الإشارة إلى أن أعراض كوفيد طويلة الأمد قد تؤدي إلى تفاقم حالة موجودة مسبقًا مثل مرض السكري، مما يزيد من تعقيد السيناريو السريري (Xie Y & Al-Aly Z. 2022). بالإضافة إلى ذلك، نؤكد على أن هناك حاجة ماسة إلى مبادرات بحثية تعاونية لتسريع تطوير الاستراتيجيات الوقائية والعلاجية للعقابيل العصبية لـ "كوفيد طويل الأمد".

أعراض مرضية

تم إجراء العديد من الدراسات والمشاريع لتحديد الصورة السريرية لمرض كوفيد الطويل الأمد ومدى انتشاره. أبلغ العديد من الأشخاص عن ظهور أعراض ما بعد فيروس كورونا-19 لمدة تتراوح بين 28 إلى 84 يومًا. تحدث هذه الأعراض في الأنسجة والأعضاء المختلفة: 97.70% من الأشخاص الذين شملهم الاستطلاع قالوا إنهم يعانون من التعب، 91.20% صداع، 72% فقدان حاسة الشم، 70.80% ضيق في التنفس، 68.20% سعال مستمر، 60% ألم في الصدر، 51% إسهال وهذيان بنسبة 30% في نهاية 28 يومًا (Sudre et al. 2021). المظاهر السريرية لفيروس كورونا الطويل غير متجانسة، وقد يعاني الشخص المصاب بهذه الحالة من واحد أو أكثر من الأعراض العامة و/أو الأعراض التي تؤثر على أعضاء وأنظمة معينة. تشمل الأعراض العامة التعب المستمر/الوهن، والتعب المفرط، والحمى، وضعف العضلات، والألم المنتشر، وآلام العضلات والمفاصل، وتدهور الحالة الصحية الملحوظة، وفقدان الشهية، وانخفاض الشهية. قد تكون الأعراض المحددة (Davis HE et al. Liu X et al. 2020; Kucirkaet al. 20202021; Arevalo-Rodriguez et al. 2020) ذات طبيعة مختلفة. قد تظهر الأعراض العصبية والنفسية/النفسية مثل الصداع كعرض جديد أو كتفاقم للأعراض الموجودة مسبقًا. قد تكون الهجمات أكثر تكرارا أو قد يستمر الألم لفترة أطول من المعتاد. قد تشمل الإجراءات العصبية الأخرى الضعف الإدراكي، والذي يظهر كصعوبة في التركيز والانتباه، ومشاكل في الذاكرة، وصعوبة في الوظائف التنفيذية (خاصة عند كبار السن و/أو أولئك الذين يعانون من عجز إدراكي موجود)؛ الاعتلال العصبي المحيطي وخلل النطق، وهو خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي أو الخضري الذي يتحكم في وظائف الجسم اللاإرادية؛ نوم سيئ وغير متجدد، توعك مزمن، اكتئاب مزاجي (الشعور بالحزن، الانفعال، ونفاد الصبر تجاه الآخرين، فقدان الاهتمام بالأنشطة التي استمتعت بها سابقًا، صعوبة في اتخاذ القرارات، وجود أفكار سلبية)، القلق، الهذيان، والذهان. ومما لا شك فيه أن المسافة الاجتماعية الإجبارية أدت إلى تفاقم هذه الاضطرابات. قد يعاني بعض المرضى من أعراض مرتبطة باضطراب ما بعد الصدمة.

يمكن أن تؤدي التغيرات في حاسة الشم والتذوق والسمع إلى اضطرابات حاسة الشم، مثل الباروسميا أو نقص الشم، والبلع، وخلل في التذوق (قد يكون مذاق الطعام مالحًا، أو لطيفًا، أو معدنيًا، أو حلوًا)، وألم الأذن، وطنين الأذن، وخلل النطق، والتهاب الحلق. شكاوى مثل الألم والسعال عند الصفير والإحساس بركود المخاط في الحلق والشعور بالحاجة إلى تنظيف الحلق). في حالة السعال المستمر في الجهاز التنفسي، وضيق التنفس، وانخفاض قدرة القفص الصدري على التوسع. قد تؤدي أعراض الجهاز الهضمي إلى فقدان الشهية والغثيان والقيء وآلام البطن والإسهال وعسر الهضم والارتجاع المعدي المريئي والتجشؤ وانتفاخ البطن. تعمل العديد من الدراسات حاليًا على تقييم العواقب المعدية المعوية طويلة المدى لـCOVID-19، بما في ذلك متلازمة القولون العصبي التالية للعدوى. الأعراض الأخرى الشائعة جدًا هي آلام العضلات وآلام المفاصل والحمى والتعب. المظاهر الجلدية الأكثر شيوعًا هي حمامي بيرنيو (تسمى بشكل مبتذل "تورم الأصابع") مع طفح حطاطي حرشفي (أي يتميز باحمرار وتورم وبثور متقشرة) وطفح جلدي. قد تكون العواقب الأخرى هي الثعلبة، والتي تستمر عادة حوالي 6 أشهر. فيما يتعلق بالأمراض المناعية ذات المظاهر الجلدية، فقد تم وصف حالات تفجر الصدفية والأشكال الكامنة. التهاب الغدة الدرقية والحماض الكيتوني السكري الجديد (في حالة عدم وجود تشخيص سابق لمرض السكري). قد تحدث أعراض قلبية وعائية ودموية مثل ألم وضيق في الصدر، وخفقان، وعدم انتظام دقات القلب عند أدنى مجهود، وتغير في ضغط الدم، وعدم انتظام ضربات القلب. خاصة في المرحلة ما بعد الحادة لمرض كوفيد-19، لوحظ تطور مرض الانصمام الخثاري الوريدي. وتشمل العواقب على الجهاز التناسلي العجز الجنسي، ودورات الحيض غير المنتظمة، ودورات الحيض الثقيلة، وألم الخصية. يظهر الطيف السريري لفيروس كورونا الطويل في الجدول 1 مع وصف للأعراض التي تظهر عادة في أجهزة الجسم المختلفة.

اعتلال التاووباثي وكوفيد-19

ينحدر فيروس SARS-CoV-2 من عائلة الفيروسات التاجية الكبيرة وقد بدأ انتشاره حول العالم اعتبارًا من عام 2019 مع تسلسل الجينوم الكامل في يناير 2020 (Vitiello A. et al. 2022; Ferrara F, 2020; Hu ب. وآخرون. 2021). يخترق SARS-CoV-2 داخل الخلية عبر مستقبل ACE-2، وقد عرّفت منظمة الصحة العالمية هذا المرض بأنه COVID-19 (Ferrara F & Vitiello A, 2021). تحتوي الأوعية الدموية، وخلايا الحويصلات القلبية، وخلايا الجهاز التنفسي، والقشرة الدماغية، والكلى، ومنطقة ما تحت المهاد في جذع الدماغ على هذه المستقبلات. وبالتالي، هناك مرحلة متعددة الأعضاء حيث ينتج SARSCoV-2 من خلال هذه المستقبلات أعراضًا حادة مع الإجهاد الالتهابي والتأكسدي وما يليه من خلل تنظيم مسارات الالتهابات المناعية. تم العثور على العديد من علامات الالتهاب في أدمغة مرضى فيروس كورونا-19 مما يسبب أعراضًا عصبية واسعة النطاق (Ferrara F. et al. 2020). نقص السكر في الدم ونقص السكر هما نتيجتان سريريتان تحدثان بشكل متكرر لدى مرضى فيروس كورونا-19. نقص السكر في الدم هو حالة سريرية تحدث في وقت مبكر من مرض الزهايمر (AD) مع ارتفاع في رواسب بروتين تاو. لقد تبين مؤخرًا كيف (Vitiello A & Ferrara F، 2021a) يمكن أن يتسبب الإجهاد التأكسدي والمسارات الالتهابية الناجمة عن الفيروس في تسرب مستقبلات الريانودين (RYR) مع خلل تنظيم مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، وتنشيط الإنزيمات المعتمدة على الكالسيوم، وفرط الفسفرة الهائل. من بروتين تاو. يؤدي فيروس كورونا-19 إلى زيادة الإجهاد التأكسدي بمقدار 3.8-أضعاف مع زيادة تعبير ثاني كبريتيد الجلوتاثيون (GSSG)/الجلوتاثيون (GSH) في قشرة الدماغ. تزداد أيضًا مستويات الكينورينين في الدورة الدموية، والذي يعد أيضًا علامة على الالتهاب مع زيادة عمل البروتين كيناز A (PKA) والبروتين المعتمد على الهدوديولين كيناز II (CaMKII). ومن ثم، نأتي لتحديد فرط الفسفرة من بروتين تاو على بقايا متعددة مما يدل على أننا نتعامل مع أمراض تاو.

مع النشاط الكامل للمسار الالتهابي/ التأكسدي، هناك إنتاج مرتفع لعامل النمو المحول- (TGF-) مما يؤدي إلى زيادة نشاط NADPH أوكسيديز 2 (NOX2) وانخفاض الكابستان 2 مع تنشيط Ca2+ المنخفض للخلية الخلوية القنوات وتسرب الكالسيوم المرضي 2+ إلى الشبكة الإندوبلازمية. وبالتالي يؤدي تغيير تنظيم الكالسيوم إلى زيادة في إشارات Ca2+/cAMP/PKA مما يؤدي إلى زيادة حالة تنشيط الخلايا العصبية وفسفرة تاو الموضحة في نماذج الدماغ البشري مع العديد من الأحداث المتتالية التي يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا العصبية التي تؤدي إلى موت الخلايا العصبية المحلية. المسارات الالتهابية هي المسؤولة. يؤدي الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية إلى ارتفاع فسفرة p231T وسوء موضعه في الخلية العصبية (Ramani et al. 2020). يعد بروتين تاو من الناحية الفسيولوجية واقيًا ضد الأضرار التي تلحق بالحمض النووي عن طريق الأكسدة المحتملة، وينظم الشكل الصحيح للحمض النووي عن طريق الارتباط به مباشرة (Hua Q et al. 2003; Vitiello A et al. 2021). في المقابل، يعزز تاو المرضي إنتاج الأكتين الخيطي مما يسبب الإجهاد التأكسدي مع تعطيل الهيكل النووي مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (Fulga TA et al. 2007; Frost B et al. 2016, 2014; Arendt T et al. 2010). تؤدي عدوى SARSCoV-2 إلى تنشيط التهابي عالي مع خلل تنظيم المسارات المناعية (Tay et al. 2020; Vardhana SA & Wolchok 2020). في مرضى كوفيد-19، هناك مستويات مرتفعة من السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل IL-1، IL-2، IL-4، IL-6، IL{ {25}}، IL-10، IL-13، IL-17، G-CSF، GM-CSF، M-CSF، وIP -10. بروتين مستقبل يشبه NOD 3 (NLRP-3) وجسيم التهابي يحفز بتأثير متعدد الأعضاء من خلال مسارات التهابية ومناعية غير منظمة يسببها SARS-CoV-2. يؤثر NLRP-3 أيضًا على فسفرة بروتين تاو، وبالتالي يلعب دورًا حاسمًا في اعتلالات التووبا (Costela-Ruiz VJ et al. 2020) على وجه التحديد لأن الجسيم الالتهابي هو أحد مكونات المناعة الفطرية عن طريق تنظيم الاستجابة المناعية الالتهابية في الحالات المعدية. الحالات والضغوط (Ising C et al. 2019; Mangan et al. 2018).

تم اكتشاف بروتين تاو في عام 1975 من قبل واينجارتن وفريقه، مشيرًا إلى أنه يلعب دورًا رئيسيًا مع الأنابيب الدقيقة في استقرار الخلية ولهذا يطلق عليه أيضًا اسم "بروتين تاو المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة". تلك الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بتراكم بروتين تاو. تشمل هذه الأمراض الشلل فوق النووي التقدمي، ومرض الزهايمر، والخرف الجبهي الصدغي، والمتلازمة القشرية القاعدية، والاعتلال الدماغي المؤلم المزمن، الناجم عن رواسب بروتين تاو في الدماغ. تعكس الأعراض الناجمة عن اعتلال التاو المناطق التشريحية المعنية في الدماغ. يتم التشخيص من خلال أخذ التاريخ والبحث الانتقالي لمحاولة إجراء تشخيص مبكر. يلعب بروتين تاو عن طريق تحويل ثنائيات 6S من التوبولين إلى حلقات 36 ثانية دورًا حاسمًا في بلمرة الأنابيب الدقيقة الموجودة من الناحية الفسيولوجية في محاور الخلايا العصبية (Weingarten MD et al. 1975). بالإضافة إلى ذلك، يتم إجراء تفاعلات أخرى مع التوبولينات بشكل ديناميكي من خلال تنظيم السمات المختلفة لنمو الخلايا العصبية مع التأثير على قطبية العصبونات، ونمو المحاور العصبية، والتشكل (Drubin DG et al. 1985; Liu CWA et al. 1999; Takei Y et al. 2000). ). يلعب بروتين تاو أيضًا دورًا مهمًا للغاية في التفاعل بين التيروزين كيناز والغشاء البلازمي (Brandt R et al. 1995; Jensen PH et al. 1999; Hanger DP et al. 2019).

يوجد بروتين تاو، عندما يكون له أشكال مرضية، في حالات متعددة حيث تكون الحالة الرئيسية هي الفسفرة الشاذة مع التجميع في خيوط أكبر غير قابلة للذوبان (Orr ME et al. 2017). هناك دراسات في الأدبيات حيث يمكن أن يحفز تاو الممرض في خلية واحدة تاو ممرض إضافي في الخلايا المجاورة عن طريق التلقيح المتشابك باستخدام حويصلات دقيقة خارج الخلية تسمى "الإكسوسومات" مما يؤدي إلى مزيد من تطور علم الأمراض (Frost B et al. 2009; De Calignon A et al. 2012). توجد الإكسوسومات المليئة ببروتين تاو في مجال الدماغ للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف والخرف العصبي (Goetzl EJ et al. 2016). يمكن أن يؤدي فرط الفسفرة الهائل إلى عجز في الذاكرة يرتبط بالاعتلال العصبي المحيطي المصحوب بالألياف الصغيرة (A-δ وC-fiber) واعتلال الأعصاب في الألياف الرئيسية مع ألم خافض عن طريق اللمس، وضعف التنظيم الحراري، وتباطؤ توصيل العصب الحركي، وانخفاض كثافة الألياف داخل البشرة (Marquez A). وآخرون 2021). هناك دراسات في الأدبيات تحاول فهم دور بروتين تاو كمؤشر حيوي لتشخيص معظم الأمراض التنكسية العصبية بالمقارنة مع تقنيات التصوير. أظهرت دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني العلاقة بين أمراض تاو ومرض الزهايمر فيما يتعلق بترسب البلاك (Calcutt NA et al. 2008; Akihiko A et al., 2021)، لذلك نحن نعتمد على مراقبة السائل النخاعي المفسفر (CSF) (p-tau) ومجموع تاو (T-tau) وأميلويد- 42 (A 42) للحكم على تقدم مرض الزهايمر.

تؤثر الاعتلالات العصبية المتضمنة بعد الإصابة بـCOVID-19 على ألياف Aδ المايلينية وألياف C غير المايلينية. إن تباين علم الأمراض مرتفع جدًا، والبيانات الموثقة تتراوح بين 11.7/100،000 و13.3/10،000، ولكن من المحتمل أن تكون هذه أقل من الواقع. يمكن أن يختلف الاعتلال العصبي أيضًا في نوعه ويمكن أن يكون مختلطًا أو حسيًا فقط أو مستقلًا فقط، اعتمادًا على الألياف العصبية المعنية (Brier MR 2016). أظهرت الدراسات المناعية والكيميائية النسيجية أن الألياف الصغيرة تؤثر على نغمة الأوعية الدموية الدقيقة (Ferrara F & Vitiello A، 2020؛ Vitiello A & Ferrara F، 2021b؛ Bitirgen G et al.، 2022).

الاستنتاجات

تمثل المضاعفات التي تعقب فيروس كورونا-19 التزامًا كبيرًا بنفقات الخدمة الصحية، وتشير مراجعة حديثة للأدبيات إلى أن هذه المضاعفات تبلغ 20-25% بين مرضى فيروس كورونا-19 (62). تظهر العديد من الدراسات الأدبية أن تراكم بروتين تاو أمر شائع في جميع أعراض فيروس كورونا الطويل. ويؤكد هذا أيضًا نموذج في المختبر على أعضاء المخ المصابة بفيروس SARS-CoV-2 حيث كان هناك فسفرة هائلة من بروتين تاو، pau 231، مع موت الخلايا العصبية. يمكن أن تؤدي العدوى الفيروسية إلى تحفيز بروتين تاو المرضي الذي ينشر خلايا ساذجة أكثر صحة عبر المشابك العصبية، مع تغييرات وظيفية وهيكليية لاحقة في الجهاز العصبي اللاإرادي والمحيطي. يمكن أن يؤدي الاعتلال العصبي المحيطي الذي يتم تحفيزه على مستوى الإصبع الصغير إلى مجموعة واسعة من الأعراض السريرية. يعاني المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا الطويل من أعراض الخلل المعرفي، والاعتلال العصبي المحيطي، والتعب، والضيق التالي للجهد، والخلل الوظيفي اللاإرادي، والتي يمكن أن تعزى إلى الاعتلال العصبي الرمادي الداكن بما في ذلك الاعتلال العصبي المحيطي للألياف الصغيرة الذي تمت مناقشته سابقًا. يبدو دور بروتين تاو محددًا جيدًا في أعراض مرض كوفيد الطويل الأمد. يمكن أن تؤدي رواسب هذا البروتين إلى التعب المحيطي وأمراض مختلفة اعتمادًا على العضو المعني. يمكن أن تؤكد الدراسات الإضافية هذه الفرضية المتمثلة في التراكم العصبي الضخم لمثل هذا البروتين لدى مرضى كوفيد-19 لتحديد علامة حيوية موثوقة. ومن المؤكد أنه في حالة معرفة آليات الفسفرة الشاذة التي تحدث، يمكن استهداف أهداف علاجية أخرى للحد من الأعراض الناجمة عن فيروس كورونا الطويل.

مساهمة المؤلف FF:الكتابة - المسودة الأصلية، المنهجية؛ من الألف إلى الياء: التصور، والإشراف، والتحقق من الصحة؛ MM: التصور والكتابة – المسودة الأصلية؛ RL: التصور، والإشراف، والتحقق من الصحة؛ UT: الإشراف والتحقق من الصحة؛ MB: الإشراف والتحقق من الصحة؛ AV: الكتابة - المراجعة والتحرير، والإشراف، والتحقق من الصحة.

التمويلولم يتم تلقي أي تمويل لإجراء هذه الدراسة.

توافر البياناتالتوفر الكامل للبيانات والمواد. يمكن تقديم جميع البيانات المذكورة بناء على طلب القارئ.

توفر الكودغير قابل للتطبيق.

تصريحات

الموافقة الأخلاقيةغير قابل للتطبيق.

الموافقة على المشاركةغير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشريوافق المؤلفون على نشر المخطوطة.

المصالح المتنافسةالكتاب يعلنون عدم وجود مصالح متنافسة.

آخريعلن المؤلفون أن الآراء المعبر عنها شخصية ولا تلزم بأي حال من الأحوال مسؤولية الإدارات التي ينتمون إليها.

مراجع

1. Ando A، Miyamoto M، Saito N، Kotani K، Kamiya H، Ishibashi S، Tavakoli M (2021) يرتبط الاعتلال العصبي الليفي الصغير بضعف وظيفة بطانة الأوعية الدموية لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2. الغدد الصماء الأمامية (لوزان). 12:653277.

2. Arendt T، Brückner MK، Mosch B، Lösche A (2010) موت الخلايا الانتقائي للخلايا العصبية مفرطة الصيغة الصبغية في مرض الزهايمر. آم جي باثول 177(1):15-20.

3. Ayoubkhani D، Khunti K، Naflyan V، Maddox T، Humberstone B، Diamond I et al (2021) متلازمة ما بعد كوفيد-19 لدى الأفراد الذين تم إدخالهم إلى المستشفى مصابين بكوفيد-19: دراسة أترابية بأثر رجعي. بمج 372:n693

4. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, Ozkagnici A, Zengin N, Ponirakis G, Malik RA (2022) يحدد الفحص المجهري متحد البؤر للقرنية فقدان ألياف العصب القرني وزيادة الخلايا الجذعية لدى المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا الطويل. بر J أوفثالمول 106(12):1635-1641.

5. Brandt R، Léger J، Lee G (1995) تفاعل تاو مع غشاء البلازما العصبي بوساطة مجال الإسقاط الأميني الطرفي لتاو. J خلية بيول 131(5):1327-1340.

6. Brier MR، Gordon B، Friedrichsen K، McCarthy J، Stern A، Christensen J، Owen C، Aldea P، Su Y، Hassenstab J، Cairns NJ، Holtzman DM، Fagan AM، Morris JC، Benzinger TL، Ances BM (2016) تاو وتصوير A، وقياسات CSF، والإدراك في مرض الزهايمر. ترجمة العلوم ميد. 8(338):338ra66.

7. Calabretta E، Moraleda JM، Iacobelli M، Jara R، Vlodavsky I، O'Gorman P، Pagliuca A، Mo C، Baron RM، Aghemo A، Soifer R، Fareed J، Carlo-Stella C، Richardson P (2021) COVID{ {2}}البطانة الداخلية المستحثة: الأدلة الناشئة والاستراتيجيات العلاجية الممكنة. بر J هيماتول 193(1):43-51.

8. Calcutt NA، Jolivalt CG، Fernyhough P (2008) عوامل النمو كعلاجات للاعتلال العصبي السكري. أهداف المخدرات بالعملة 9 (1): 47-59.

9. Castanares-Zapatero D، Chalon P، Kohn L، Dauvrin M، Detollenaere J، Maertens de Noordhout C، Primus-de Jong C، Cleemput I، Van den Heede K (2022) الفيزيولوجيا المرضية وآلية فيروس كورونا الطويل: مراجعة شاملة. آن ميد 54 (1): 1473-1487.

10. مركز السيطرة على الأمراض. العاملون في مجال الرعاية الصحية [الإنترنت] مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 2020

11. Costela-Ruiz VJ، Illescas-Montes R، Puerta-Puerta JM، Ruiz C، Melguizo-Rodríguez L (2020) عدوى SARS-CoV-2: دور السيتوكينات في مرض كوفيد-19. عامل نمو السيتوكين القس 54: 62-75.

12. Davis HE، Assaf GS، McCorkell L، Wei H، Low RJ، Re'em Y، Redfeld S، Austin JP، Akrami A (2021) توصيف فيروس كورونا الطويل في مجموعة دولية من الأعراض لمدة 7 أشهر وتأثيرها. الطب السريري 38:101019.

13. de Calignon A، Polydor M، Suárez-Calvet M، William C، Adamowicz DH، Kopeikina KJ، Pitstick R، Sahara N، Ashe KH، Carlson GA، Spires-Jones TL، Hyman BT (2012) انتشار أمراض تاو في نموذج من مرض الزهايمر المبكر. الخلايا العصبية 73 (4): 685-697.

14. Drubin DG، Feinstein SC، Shooter EM، Kirschner MW (1985) يتضمن نمو الخلايا العصبية الناجم عن عامل نمو العصب في خلايا PC12 الحث المنسق لتجميع الأنابيب الدقيقة وعوامل تعزيز التجميع. جي سيل بيول 101(5 نقاط 1):1799-1807.

15. Ferrara F, Porta R, Santilli P, D'Aiuto V, Vitiello A (2020) هل علاجات التصلب المتعدد آمنة في علاج فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة مرتين؟ الهندي J فارماكول 52(5):441-442.

16. Ferrara F, Vitiello A. 2020 النهج الدوائي المحتمل في تنظيم إنزيم تحويل الأنجيوتنسين-II وثنائي الببتيديل ببتيداز 4 في مرضى كوفيد-19 المصابين بالسكري. المجلة الإيطالية للطب 15(1)

17. Ferrara F, Vitiello A (2021) فرضية علمية لعلاج آفات الرئة لـCOVID-19 عن طريق ضبط توازن ACE/ACE2. كارديوفاسك توكسيكول 21 (6): 498-503.

18. Ferrara F (2020) مضاد للروماتيزم في مرض السارس-CoV-2: فائدة أم خطر؟ المجلة الإيطالية للطب 14 (2): 114-115.

19. Frost B، Bardai FH، Feany MB (2016) يتوسط خلل وظائف اللامين التنكس العصبي في اعتلالات التووبا. كور بيول 26(1):129-136.

20. Frost B، Hemberg M، Lewis J، Feany MB (2014) Tau يعزز التنكس العصبي من خلال استرخاء الكروماتين العالمي. نات نيوروسي 17(3):357–366.

21. Frost B، Jacks RL، Diamond MI (2009) انتشار خلل تاو من الخارج إلى داخل الخلية. جي بيول كيم 284(19):12845-12852.

22. Fulga TA، Elson-Schwab I، Khurana V، Steinhilb ML، Spiers TL، Hyman BT، Feany MB (2007) التجميع غير الطبيعي وتراكم F-actin يتوسط تنكس الخلايا العصبية الناجم عن تاو في الجسم الحي. نات سيل بيول 9(2):139-148.

23. Funk AL، Kuppermann N، Florin TA، Tancredi DJ، Xie J، Kim K، Finkelstein Y، Neuman MI، Salvadori MI، Yock-Corrales A، Breslin KA، Ambroggio L، Chaudhari PP، Bergmann KR، Gardiner MA، Nebhrajani JR، Campos C، Ahmad FA، Sartori LF، Navanandan N، Kannikeswaran N، Caperell K، Morris CR، Mintegi S، Gangotri I، Sabhaney VJ، Plint AC، Klassen TP، Avva UR، Shah NP، Dixon AC، Lunoe MM، Becker SM ، روجرز إيه جيه، بافليتشيتش في، دالزيل إس آر، باين دي سي، مالي آر، بورلاند إم إل، موريسون إيه كيه، بهات إم، رينو بي بي، بينيتو فيري آي، إيكرلي إم، كام آيه جيه، تشونغ إس إل، بالومبو إل، كووك ماي، شيري جي سي، Poonai N, Waseem M, Simon NJ, Freedman SB (2022) شبكة أبحاث طوارئ الأطفال –COVID-19 فريق الدراسة حالات ما بعد COVID-19 بين الأطفال بعد 90 يومًا من الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 . جاما نت أوبن 5(7):e2223253.

24. Goetzl EJ، Mustapic M، Kapogiannis D، Eitan E، Lobach IV، Goetzl L، Schwartz JB، Miller BL (2016) بروتينات الشحن من exosomes المشتقة من الخلايا النجمية في مرض الزهايمر. فاسيب ي 30(11):3853-3859.

25. Hanger DP، Goniotaki D، Noble W (2019) التوطين المتشابك لـ tau. Adv Exp Med Biol 1184: 105–112.

26. Harari S، Ripamonti L، Marveggio P، Mannucci PM (2022) فيروس كورونا الطويل: منظور المريض. يورو جي إنترن ميد 95: 104-105.

27. Hattori Y، Hattori K، Machida T، Matsuda N. 2022 البطانات الوعائية المرتبطة بالعدوى: دورها المرضي وتأثيرها العلاجي. بيوكيم فارماكول:114909

28. هو جين تاو ب، قوه ح، تشو ف، شي زل. خصائص السارس-CoV-2 وCOVID-19. نات ريف ميكروبيول. 2021 مارس;19(3):141–154. Epub 2020 أكتوبر 6. خطأ مطبعي في: Nat Rev Microbiol. 2022 مايو;20(5):315.

29. Hua Q، He RQ، Haque N، Qu MH، del Carmen AA، Grundke-Iqbal I، Iqbal K (2003) يرتبط بروتين تاو المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة بالحمض النووي المزدوج ولكن ليس الحمض النووي المفرد. خلية مول الحياة العلوم 60 (2): 413-421.

30. Ising C، Venegas C، Zhang S، Scheiblich H، Schmidt SV، Vieira-Saecker A، Schwartz S، Albasset S، McManus RM، Tejera D، Griep A، Santarelli F، Brosseron F، Opitz S، Stunden J، Merten M، Kayed R، Golenbock DT، Blum D، Latz E، Buée L، Heneka MT (2019) تنشيط NLRP3 infammasome يدفع أمراض تاو. الطبيعة 575 (7784): 669-673.

31. Jensen PH، Hager H، Nielsen MS، Hojrup P، Gliemann J، Jakes R (1999) يرتبط Alpha-synuclein بـ tau ويحفز بروتين كيناز A- فسفرة تاو المحفزة لبقايا السيرين 262 و 356. J Biol Chem 274 (36) :25481-25489.

32. Kanji JN, Zelyas N, MacDonald C, Pabbaraju K, Khan MN, Prasad A, Hu J, Diggle M, Berenger BM, Tipples G (2021) المعدل السلبي الكاذب لاختبار COVID-19 PCR: تحليل اختبار متعارض. فيرول ي 18(1):13.

33. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J (2020) التباين في المعدل السلبي الكاذب لاختبارات SARS-CoV-2 المستندة إلى تفاعل البلمرة المتسلسل العكسي بمرور الوقت منذ التعرض. آن إنترن ميد 173(4):262-267.

34. Lee MH, Perl DP, Nair G et al (2021) إصابة الأوعية الدموية الدقيقة في أدمغة المرضى المصابين بفيروس كورونا -19. N Engl J Med 384(5):481–483.

35. Liu CW، Lee G، Jay DG (1999) Tau مطلوب لنمو الخلايا العصبية وحركة مخروط النمو للخلايا العصبية الحسية للفرخ. خلية موتيل الهيكل الخلوي 43(3):232-242.

36. Liu X، Feng J، Zhang Q، Guo D، Zhang L، Suo T، Hu W، Guo M، Wang X، Huang Z، Xiong Y، Chen G، Chen Y، Lan K (2020) مقارنات تحليلية لـ SARS-COV اكتشاف -2 بواسطة qRT-PCR وddPCR مع مجموعات تمهيدية/مسبار متعددة. الميكروبات الناشئة تصيب 9 (1): 1175-1179.

37. ماجرو سم، مولفي جي، كوبياك جي، وآخرون. مرض كوفيد الشديد-19: متلازمة اعتلال الأوعية الدموية الفيروسية متعددة الأوجه. آن دياجن باثول. 2021;50:151645.

38. Mangan MSJ، Olhava EJ، Roush WR، Seidel HM، Glick GD، Latz E (2018) استهداف الجسيم الالتهابي NLRP3 في الأمراض الالتهابية. Nat Rev Drug Discov 17(8):588–606.

39. ماركيز أ، غيرنسي إل إس، فريزي كيه، كونديف إم، كونستانتينو الأول، مطلب ن، أريناس إف، تشو إكس، ليم ش، فردوسي إم، بونيراكيس جي، سيلفرديل إم، كوبيليكي سي، جونز إم، مارشال أ، مالك را، جوليفالت سي جي (2021) التنكس العصبي المحيطي والمركزي المرتبط بتاو: تحديد علامة التصوير المبكر لاعتلال التاووباثي. نيوروبيول ديس. 151:105273.

40. نالبانديان أ، سيجال ك، جوبتا أ، وآخرون (2021) متلازمة كوفيد-19 ما بعد الحادة. نات ميد 27(4):601-615.

41. Orr ME، Sullivan AC، Frost B (2017) لمحة موجزة عن اعتلال التاووباثي: الأسباب والعواقب والاستراتيجيات العلاجية. اتجاهات فارماكول العلوم 38(7):637-648.

42. راماني أ، مولر إل، أوسترمان بي إن، غابرييل إي، أبيدا-إسلام بي، مولر شيفمان أ، ماريابان أ، غورو أو، غرويل إتش، ووكر أ، أندريه إم، هوكا إس، هوارت تي، ديلثي أ، وولجموث ك، عمران H، Klein F، Wieczorek D، Adams O، Timm J، Korth C، Schaal H، Gopalakrishnan J (2020) SARS-CoV-2 يستهدف الخلايا العصبية للعضويات الدماغية البشرية ثلاثية الأبعاد. امبو ي 39(20):106230

43. Raveendran AV، Jayadevan R، Sashidharan S. Long COVID: نظرة عامة. مرض السكري ميتاب Syndr. 2021 مايو-يونيو;15(3):869–875. خطأ مطبعي في: مرض السكري ميتاب Syndr. 2022 مايو;16(5):102504.

44. Stefanou MI، Palaiodimou L، Bakola E، Smyrnis N، Papadopoulou M، Paraskevas GP، Rizos E، Boutati E، Grigoriadis N، Krogias C، Giannopoulos S، Tsiodras S، Gaga M، Tsivgoulis G (2022) المظاهر العصبية لمتلازمة فيروس كورونا الطويلة : مراجعة سردية. هناك Adv Chronic Dis 17(13):20406223221076890.

45. Sudre CH، Murray B، Varsavsky T، Graham MS، Penfold RS، Bowyer RC، Pujol JC، Klaser K، Antonelli M، Canas LS، Molteni E، Modat M، Jorge Cardoso M، May A، Ganesh S، Davies R، Nguyen LH، Drew DA، Astley CM، Joshi AD، Merino J، Tsereteli N، Fall T، Gomez MF، Duncan EL، Menni C، Williams FMK، Franks PW، Chan AT، Wolf J، Ourselin S، Spector T، Steves CJ ( 2021) سمات ومنبئات فيروس كورونا الطويل. نات ميد 27(4):626-631.

46. Takei Y، Teng J، Harada A، Hirokawa N (2000) عيوب في استطالة محور عصبي وهجرة الخلايا العصبية في الفئران مع جينات تاو وmap1b المعطلة. J خلية بيول 150(5):989-1000.

47. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP (2020) ثالوث كوفيد-19: المناعة والالتهاب والتدخل. نات ريف إيمونول 20(6):363-374.

48. Vardhana SA, Wolchok JD (2020) الوجوه المتعددة للاستجابة المناعية ضد فيروس كورونا-19. جي إكسب ميد 217:e20200678

49. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H (2020) عدوى الخلايا البطانية والبطانة الداخلية في فيروس كورونا -19. لانسيت 395(10234):1417-1418.

50. Vitiello A, Ferrara F (2021) مراجعة موجزة للقاحات mRNA COVID-19. علم الأدوية الدوائية 29(3):645-649.

51. Vitiello A, Ferrara F (2021) العوامل الدوائية التي تعدل أنظمة الرينين أنجيوتنسين والببتيد الناتريوتريك لدى مرضى كوفيد-19. فيينا كلين فوشنشر 133(17-18):983-988.

52. Vitiello A, La Porta R, Ferrara F (2021) الفرضية العلمية والصيدلانية العقلانية لاستخدام الساكوبتريل/فالسارتان في تلف القلب الناجم عن فيروس كورونا -19. فرضيات ميد 147:110486.

53. Vitiello A, Porta R, Pianesi L, Ferrara F (2022) جائحة كوفيد-19: اللقاح والأجسام المضادة وحيدة النسيلة الجديدة، وجهة نظر. إير جي ميد ساي 191(1):487-488.

54. Weingarten MD، Lockwood AH، Hwo SY، Kirschner MW (1975) عامل بروتين ضروري لتجميع الأنابيب الدقيقة. Proc Natl Acad Sci USA 72:1858–1862

55. منظمة الصحة العالمية (WHO).

56. Xie Y، Al-Aly Z (2022) مخاطر وأعباء مرض السكري الناتج عن مرض كوفيد الطويل: دراسة أترابية. لانسيت السكري الغدد الصماء 10(5):311-321.

57. Xie Y, Xu E, Bowe B (2022) نتائج القلب والأوعية الدموية طويلة المدى لفيروس كورونا -19. نات ميد 28: 583-590.

ملاحظة الناشرتظل Springer Nature محايدة بشأن المطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

تمتلك Springer Nature أو الجهة المرخصة التابعة لها (على سبيل المثال، مجتمع أو شريك آخر) حقوقًا حصرية لهذه المقالة بموجب اتفاقية نشر مع المؤلف (المؤلفين) أو أصحاب الحقوق الآخرين؛ تخضع عملية الأرشفة الذاتية للمؤلف لنسخة المخطوطة المقبولة من هذه المقالة فقط لشروط اتفاقية النشر والقانون المعمول به.

【لمزيد من المعلومات:george.deng@wecistanche.com / واتساب:8613632399501】