فقدان نشاط Park7 له تأثيرات تفاضلية على التعبير عن مجموعات الجينات المستجيبة للحديد (IRE) في نسخة الدماغ في نموذج Zebrafsh لمرض باركنسون

خلاصة

تؤدي طفرة الجين PARK7 (DJ1) إلى الإصابة بمرض باركنسون المتنحي أحادي المنشأ (PD) لدى البشر. تؤدي التعديلات اللاحقة في وظيفة بروتين PARK7 إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا، وهو عنصر رئيسي في أمراض PD. تُظهِر الطفرات المتجانسة للجينات المتعامدة PARK7- في أسماك الزرد، park7، تغيرات في التعبير الجيني في مسار الفسفرة التأكسدية، مما يدعم أن تعطيل إنتاج الطاقة هو سمة أساسية للتنكس العصبي في مرض باركنسون.

مرض باركنسون الوراثي المتنحي هو مرض تنكس عصبي لا رجعة فيه. ومع تسارع شيخوخة السكان، تزايد معدل الإصابة في السنوات الأخيرة. وعلى الرغم من أن مشاكل المرض المتعلقة بحركة الجسم تكون أكثر بروزًا في تركيز الأشخاص، إلا أنها ترتبط أيضًا بقوة بعوامل مثل القدرة الإدراكية والتركيز والذاكرة.

ومع ذلك، قبل أن نتحدث عن المشاكل المعرفية والذاكرة المرتبطة بمرض باركنسون، نحتاج إلى فهم التأثير العصبي للمرض. إن التغير المرضي العصبي الأكثر شيوعًا في مرض باركنسون الوراثي المتنحي هو تلف المادة السوداء، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الدوبامين، مما يسبب اضطرابات الحركة. بالإضافة إلى ذلك، توجد أيضًا العديد من السمات الجيومورفولوجية المرتبطة بها في مناطق مثل القشرة الدماغية والقشرة والبرزخ. وبسبب هذه التغييرات، قد يواجه الأشخاص المصابون بمرض باركنسون مشاكل مثل فقدان الذاكرة والتدهور المعرفي.

ومع ذلك، بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من الشكل المتنحي لمرض باركنسون، حيث تتأثر الذاكرة، هناك العديد من الاستراتيجيات الاستباقية التي يمكننا اعتمادها لمساعدتنا في التغلب على هذه التحديات. إن تعلم العديد من استراتيجيات تحسين الانتباه والذاكرة سيساعدنا على التعامل بشكل أفضل مع تأثيرات مرض باركنسون في حياتنا.

إحدى أهم الاستراتيجيات هي أننا بحاجة إلى وضع حدود لأنفسنا وقبول المساعدة. على سبيل المثال، إذا قام شخص مصاب بمرض باركنسون بزيارة سوبر ماركت ووجد أنه يواجه مشكلة في إحدى المهام، مثل عدم القدرة على العثور على البقالة في السوبر ماركت، فيجب أن لا تتردد في طلب المساعدة. يعد هذا الإجراء بمثابة حافز معرفي كبير ويمكن أن يساعد في تعزيز الإدراك والذاكرة بعدة طرق.

في حياتنا اليومية، يمكننا أيضًا تجربة بعض الاستراتيجيات الأخرى لتحسين إدراكنا وذاكرتنا. على سبيل المثال، يمكننا خلق بيئة تعليمية مليئة بالتحديات من خلال قراءة الكتب أو تعلم مهارات جديدة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تكون التمارين اليومية البسيطة مثل التعرف على وجوه أفراد الأسرة والتحقق بانتظام من التقويم الخاص بك وسيلة فعالة للغاية لتحسين مهاراتك المعرفية والذاكرة.

على الرغم من أن مرض باركنسون يؤثر على قدرتنا على الإدراك والذاكرة إلى حد ما، إلا أن الموقف الإيجابي والتمارين البسيطة يمكن أن يساعدنا في الحفاظ على قدرة الإدراك والذاكرة الجيدة. لذلك، يجب أن نواجه التحدي بثقة ونجرب استراتيجيات مختلفة لتحسين إدراكنا وذاكرتنا. لذلك أعتقد أننا يجب أن نحسن ذاكرتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن معجون اللحم هو مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية اللحم المفروم من مجموعة متنوعة من المكونات النشطة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض الكربوكسيل والسكريات والفلافونويد وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال قنوات مختلفة.

انقر فوق المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

يعد الحديد أمرًا بالغ الأهمية لوظيفة الميتوكوندريا الطبيعية، وقد استخدمنا سابقًا تحليل المعلومات الحيوية للنصوص الحاملة لـ IRE في نسخ الدماغ للعثور على أدلة تدعم وجود خلل التوازن الحديدي في مرض الزهايمر. هنا، قمنا بتحليل النصوص الحاملة لـ IRE في بيانات النسخ من أدمغة الزرد المتحولة. لقد وجدنا أن مجموعة الجينات ذات IREs "عالية الجودة" في مناطقها غير المترجمة 5 (UTRs، مجموعة الجينات HQ5′IRE) قد تم تغييرها بشكل كبير في هذه الأدمغة البالغة من العمر 4- شهرًا.

ومع ذلك، فإن مجموعات الجينات التي تحتوي على IREs في 3 ′ UTRs تبدو غير متأثرة. من المحتمل أن تكون التأثيرات على جينات HQ5′IRE مدفوعة بخلل التنسج الحديدي و/أو الإجهاد التأكسدي، ولكنها تسلط الضوء على وجود آليات غير معروفة حاليًا ذات تأثيرات إجمالية تفاضلية على IREs 5 ′ و3 ′.

الكلمات الدالة:

DJ-1، PARK7، مرض باركنسون، سمك الزرد، RNA-seq، تحليل التخصيب، خلل التوازن الحديدي.

مقدمة

يعد مرض باركنسون (PD) ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا، حيث يصيب حوالي 1٪ من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا. معظم حالات داء باركنسون مجهولة السبب، ولكن تم تحديد رابط وراثي واضح في حوالي 5-10% من حالات داء باركنسون [1]. أحد الجينات، PARK7، المتورط في مرض باركنسون في البداية المبكرة، يشفر بروتين مرض باركنسون 7 (PARK7).

تم اقتراح بروتين PARK7 ليكون بمثابة جليوكسالاز مستقل عن GSH لإزالة السموم من ميثيل جليوكسال وكبروتين جليكوز مسؤول عن استعادة وظيفة البروتينات التي تضررت بسبب الإجهاد التأكسدي. ومع ذلك، فإن هذه الأنشطة متنازع عليها في PD (تمت مراجعتها وتحليلها في [2]). يلعب PARK7 أيضًا أدوارًا حاسمة في الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا، والاستشعار والاستجابة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وفي النهاية، يعمل في الحماية العصبية (تمت المراجعة في [3]).

يتميز PD بالاستنزاف المحدد للخلايا العصبية الدوبامينية المدمجة (SNc DA). تصنع هذه الخلايا العصبية عددًا كبيرًا من المشابك العصبية في العقد القاعدية. وبالتالي، فإن متطلباتها العالية من الطاقة قد تجعل الخلايا العصبية SNc DA حساسة لنقص الطاقة [4]. يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على إنتاج الطاقة عن طريق عملية الفسفرة التأكسدية.

على وجه الخصوص، يتم دمج الحديد الحديدي (Fe2+) في مجموعات Fe-S المركزية لوظيفة سلسلة نقل الإلكترون (ETC) في الفسفرة التأكسدية [5]. يسبب خلل ETC إجهادًا تأكسديًا قد يؤدي إلى انتقال بروتين PARK7 العصاري الخلوي (في المقام الأول) إلى الميتوكوندريا لتنظيم تأثيرات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [5].

من المحتمل أن تتغير هذه العملية لدى الأفراد الذين يعانون من طفرة PARK7، مما يؤدي إلى خلل وظيفي في ETC وخلل توازن الحديد (من خلال التأثيرات على البروتينات التنظيمية للحديد، IRP1 وIRP2) وإتلاف الخلايا العصبية الدوبامينية.

يربط IRP1 وIRP2 IREs في mRNAs للجينات المشاركة في توازن الحديد لتنظيم ترجمتها واستقرارها (تمت المراجعة في [6]). يتم تنظيم IRPs من خلال حالة الحديد الحديدية الخلوية والإجهاد التأكسدي [6]. في السابق، قمنا بتعريف مجموعات من الجينات التي تحمل IREs إما في 5 ′ أو 3′UTRs من نصوصها (في التشابه الأدنى أو الأعلى مع تسلسل إجماع IRE) في البشر والفئران وسمك الزرد [7]. باستخدام هذه، وجدنا أدلة تدعم خلل توازن الحديد في أدمغة مرض الزهايمر (AD)، ونماذج حيوانية لمرض الزهايمر (AD) [7].

سبق أن تم التعرف على أخصائيي تقويم جينات PD والتلاعب بها في الزرد. على سبيل المثال، هيوز وآخرون. [8] طور نموذجًا جديدًا لسمك الزرد لفحص وظيفة PARK7. تعرض أسماك الزرد التي تفتقر إلى الجين المتعامد PARK7-: park7 (park7−/−) نمطًا ظاهريًا للحركة عند عمر ثلاثة أشهر، وتُظهر تغييرات في التعبير الجيني في نسخة دماغها مما يوحي باضطراب استقلاب الميتوكوندريا (أي تنظيم التمثيل الغذائي للميتوكوندريا). الجينات المرتبطة بالفسفرة التأكسدية) في عمر أربعة أشهر [8].

لذلك ، افترضنا أن الإجهاد التأكسدي و / أو خلل التوازن الحديدي في أدمغة الزرد park7 - / - من شأنه أن يغير ارتباط IRPs بالنصوص التي تحتوي على IREs ، وبالتالي يغير استقرار النص. لاستكشاف هذا الأمر، قمنا بإعادة تحليل بيانات نسخة دماغ الزرد من هيوز وآخرون. لاختبار التغييرات في تمثيل مجموعات الجينات المحتوية على IRE في أدمغة الزرد park7 -/−. لقد وجدنا أن مجموعة الجينات HQ5′IRE قد تم تغييرها بشكل كبير في أدمغة 4- park7−/− البالغة من العمر شهرًا، في حين أن مجموعة الجينات HQ3′IRE ليست كذلك.

طُرق

ولاختبار وجود أدلة على احتمال وجود خلل توازن الحديد في أدمغة سمك الزرد park7−/−، أجرينا تحليل التخصيب باستخدام الزريعة [9] على مجموعات جينات IRE [7]. للحصول على معلومات مفصلة عن هذا إعادة التحليل لهيوز وآخرون. [8] البيانات، انظر الملف الإضافي 1.
نتائج

لقد حددنا سابقًا مجموعات من جينات الزرد وفقًا لما إذا كانت تمتلك أشكالًا تشبه IRE في 5 ′ أو 3 ′ UTRs من mRNA الخاصة بها، وما إذا كانت IREs الخاصة بها تتطابق مع تسلسل IRE الكنسي (عالي الجودة، HQ) أو غير الكنسي (الكل) [ 7]. لقد وجدنا أن نصوص مجموعة الجينات HQ5'IRE فقط تظهر تغيرات ذات دلالة إحصائية في التعبير الجيني كمجموعة (الشكل 1 أ) في أدمغة عمرها شهر واحد. ومن المثير للاهتمام أن الجين الأكثر تنظيمًا في مجموعة الجينات HQ5'IRE هو للأسف2.

مناقشة

باستخدام طريقتنا للكشف عن دليل على خلل التوازن الحديدي في بيانات RNA-seq، وجدنا تغييرًا مهمًا للغاية في التعبير عن الجينات ذات IREs في 5'UTRs من mRNAs الخاصة بها في أدمغة park7−/− عمرها 4- شهر.

يتم الحفاظ على توازن الحديد من خلال تنظيم التعبير الجيني على عدة مستويات، بما في ذلك عن طريق النسخ واستقرار mRNA وترجمة mRNA (تمت المراجعة في [10]). يتم تعديل الظاهرتين الأخيرتين بواسطة البروتينات التنظيمية للحديد IRP1 وIRP2 عندما ترتبط بـ IREs. من المحتمل أن يكون التغيير المهم للغاية في تعبير جين HQ5′IRE الموجود في أدمغة park7−/− البالغة من العمر 4- شهرًا بسبب التغيرات في ارتباط IRP1 و/أو IRP2 بـ IREs في نصوص هذه الجينات.

ومع ذلك، نظرًا لأنه من المعروف أن طفرة PARK7 تسبب الإجهاد التأكسدي [11] ويمكن أن يؤثر الإجهاد التأكسدي أيضًا على تكوين IRP (تمت المراجعة في [6])، فمن الصعب التمييز بين الإجهاد التأكسدي وخلل التوازن الحديدي كمساهمة في التغييرات في HQ5′IRE وفرة نسخة الجينات. في الواقع، نظرًا لأن الحديد مهم جدًا لوظيفة الميتوكوندريا، فغالبًا ما يحدث خلل توازن الحديد والإجهاد التأكسدي [12].

ومن المثير للاهتمام أن مجموعة الجينات HQ3′IRE ظهرت غير متأثرة في أدمغة park7−/− وليس لدينا حاليًا أي تفسير لسبب حدوث ذلك. ومع ذلك، إذا كانت التأثيرات على وفرة نسخة HQ5'IRE ترجع بالفعل إلى ربط IRPs، فهذا يشير إلى وجود آليات يمكنها التمييز في ربط IRPs بـ IREs (أو تسبب اختلافات في تأثيرات هذا الارتباط). ، اعتمادًا على ما إذا كان IRE موجودًا في UTR 5 ′ أو 3 ′ للنص.

من بين أعضاء مجموعة الجينات HQ5'IRE، لوحظ زيادة مستويات النسخ alas2 في أدمغة park7−/−. تمت مناقشة العلاقة بين نشاط alas2 وIRPs في الملف الإضافي 1.

مجتمعة، فإن تحليلنا لبيانات النسخ من أدمغة الزرد park7 - / - يدعم إمكانية حدوث خلل التنسج الحديدي و / أو الإجهاد التأكسدي كأحداث ما قبل السريرية المبكرة في PD. في الدراسات المستقبلية، سوف نستكشف طبيعة تأثيرات الجينات المرتبطة بـ PD على توازن الحديد ووظيفة الميتوكوندريا في الزرد. إن فهم هذه التأثيرات يمكن أن يوفر نظرة ثاقبة آلية لـ PD لتطوير العلاجات.

شكر وتقدير

نود أن نشكر ماري إليزابيث باونال وكاثرين نيولينج على إتاحة أعداد النسخ الأولية لـ [8]، وNhi Hin لتوفير مجموعات جينات الزرد التي تحتوي على عناصر تستجيب للحديد.

مساهمات المؤلفين

قامت HYC بصياغة المخطوطة. كتب KB المنهجية، وقام بإنشاء المخططات، وأجرى تحليل المعلومات الحيوية. أشرفت ML وLCP وKB وقدمت المشورة بشأن تحليل هذه الورقة. قام ML وKB وLCP وHYC بتحرير المخطوطة. كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوط النهائي.

التمويل
يتم دعم KB من خلال منحة برنامج التدريب البحثي للحكومة الأسترالية وبتمويل من صندوق Carthew Family Charity Trust. ML هو موظف أكاديمي في جامعة أديلايد. LCP هو موظف أكاديمي في جامعة أديلايد ويحظى بدعم إضافي من زمالة باربرا كيدمان.

توافر البيانات والمواد

رمز R المستخدم لإعادة تحليل أعداد النسخ الأولية لـ Hughes et al. يمكن العثور عليها على https://github.com/karissa-b/dj1KO-RNAseq-IRE. البيانات الأولية من هيوز وآخرون. متاح من قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus(GEO) GSE135271 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?ac=GSE135271). يمكن العثور على قائمة الجينات التي تحتوي على عنصر مستجيب للحديد (IRE) في المناطق غير المترجمة من الرنا المرسال في أسماك الزرد على الموقع https://github.com/nhihin/ire.

تصريحات

الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة

غير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشر

غير قابل للتطبيق.

المصالح المتنافسة

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

مراجع

Lee JH، Han Jh، Kim H، Park SM، Joe Eh، Jou I. تعمل طفرة LRRK2-G2019S المرتبطة بمرض باركنسون من خلال تنظيم نشاط SERCA للتحكم في إجهاد ER في الخلايا النجمية. اكتا نيوروباثول كوميون. 2019;7(1):68.

2. أندريفا أ، بيكوزين زد، أوميرتاسوفا إن، بايزومانوف تي، يلتاي جي، أخميتالي إم، وآخرون. ينتج النشاط الدقيق الواضح لـ DJ-1 عن تحويل الميثيل جليوكسال الحر الموجود في حالة توازن سريع مع الهيميثيو أسيتال والهيميامينال. ي بيول كيم. 2019;294(49):18863–72.

3. دولغاتشيفا إل بي، بيريجنوف إيه في، فيدوتوفا إي، زينتشينكو في بي، أبراموف آي. دور DJ-1 في آلية التسبب في مرض باركنسون. ي Bioenerg Biomembr. 2019;51(3):175–88.

4. Pacelli C، Giguère N، Bourque MJ، Lévesque M، Slack RS، Trudeau L. تعد الطاقة الحيوية المرتفعة للميتوكوندريا وحجم التشجر المحوري من المساهمين الرئيسيين في ضعف الخلايا العصبية الدوبامين. كور بيول. 2015;25(18):2349–60.

5. جون إي، جانغ دبليو إتش، تشاو إكس، جيونغ بي إس، موراديان إم إم. يؤدي توطين الميتوكوندريا لـ DJ-1 إلى تعزيز الحماية العصبية. ي نيوروسسي الدقة. 2009;87(1):123-9. 6. أوروتيا بي جيه، بوركيز دا، نونيز إم تي. تهييج الدماغ بالحديد. الرقص المضاد للأكسدة. 2021;10(1).

7. Hin N، Newman M، Pederson S، Lardelli M. استجابات عنصر الحديد المستجيب (IRE) لخلل التوازن الحديدي في مرض الزهايمر. com.bioRxiv. 2021؛ 2020.05.01.071498.

8. هيوز جي إل، لونز إم إيه، بيدر إم، كوري بي دي، سميث إس إل، باونال إم إي. يميز التعلم الآلي بين اضطراب الحركة في نموذج الزرد لمرض باركنسون. ديس نماذج الميكانيكية. 2020;13(10):d045815.

9. وو دي، ليم إي، فيلانت إف، أسيلين-لابات إم إل، فيزفادر جي إي، سميث جي كيه. ROAST: اختبارات مجموعة الجينات الدورانية لتجارب ميكروأري المعقدة. المعلوماتية الحيوية. 2010;26(17):2176–82.

For more information:1950477648nn@gmail.com