البلعمة الكبيرة والبلعمة في الاضطرابات التنكسية العصبية: التركيز على التدخلات العلاجية الجزء الثاني

2. ميتوفاجيا

تحتوي الميتوكوندريا على غشاء مزدوج، يتكون من غشاء الميتوكوندريا الداخلي (IMM) وغشاء الميتوكوندريا الخارجي (OMM)، مفصولين بمساحة داخل الغشاء.

يعد غشاء الميتوكوندريا الداخلي مكونًا مهمًا للخلية. وتتمثل مهمتها الرئيسية في توليد الطاقة التي تحتاجها الخلية والتحكم في عملية التمثيل الغذائي للخلية بأكملها. تظهر الأبحاث البيولوجية الحديثة أن غشاء الميتوكوندريا الداخلي يرتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالقدرة الإدراكية البشرية، وخاصة الذاكرة.

كما تحتوي جزيئات غشاء الميتوكوندريا الداخلي على بعض المكونات المتعلقة بالإدراك والجهاز العصبي، مثل بروتينات الغشاء وأنظمة الفسفرة التأكسدية. وتشارك هذه المكونات بشكل مباشر في عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ، وسوف تؤثر حالة نشاطها على الوظيفة الطبيعية للخلايا العصبية، وبالتالي تؤثر على الإدراك البشري والذاكرة.

بالإضافة إلى ذلك، يلعب جزيء يسمى ناقل الميتوكوندريا في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا أيضًا دورًا مهمًا في تخزين الذاكرة واسترجاعها. يمكن لهذا الجزيء أن يساعد الخلايا العصبية على نقل الإشارات الكيميائية بين المشابك العصبية وتعزيز الاتصال بين المشابك العصبية، وبالتالي تحقيق تخزين طويل الأمد واستدعاء دقيق للذاكرة.

باختصار، تم التحقق علميًا من العلاقة بين غشاء الميتوكوندريا الداخلي والقدرة الإدراكية والذاكرة منذ فترة طويلة. يساعد تحسين الحالة الأيضية للغشاء الداخلي للميتوكوندريا على تحسين كفاءة عمل الدماغ وتحسين القدرات الإدراكية والذاكرة لدى الأشخاص. لذلك، يمكننا تعزيز صحة الغشاء الداخلي للميتوكوندريا من خلال تعديل نظامنا الغذائي بشكل صحيح، وممارسة الرياضة، والحفاظ على سلوك جيد، وبالتالي تعزيز ذاكرتنا وقدراتنا المعرفية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

يعد تكوين العضية هذا ضروريًا للحفاظ على التدرج الكهروكيميائي، مما يسمح للميتوكوندريا بتوليد الكمية اللازمة من ATP لتستخدمها الخلايا [77]. إن التخلص من الميتوكوندريا المعيبة هو آلية أساسية لمراقبة الجودة للحفاظ على مجموعة صحية من الميتوكوندريا والحفاظ على حياة قابلة للحياة. الشبكة في الخلايا العصبية [78].

هذه الخلايا أكثر حساسية لعيوب الميتوكوندريا بسبب متطلباتها الأيضية العالية؛ وبالتالي، فإن الإزالة الانتقائية للعضيات المختلة وظيفيًا أمر حيوي للنقل العصبي الموثوق.

يتم التخلص من الميتوكوندريا التي تتضرر بشكل لا رجعة فيه أو لم تعد فعالة عن طريق الميتوكوندريا، وهي آلية انتقائية حيث تتعرف المستقبلات المتخصصة على الميتوكوندريا المعيبة وتتوسط الشحنة التي تستهدف الحويصلات الالتهامية [79]. تستفيد الخلايا من طرق مختلفة لإعادة تدوير الميتوكوندريا المعيبة، وهي مسارات مستقلة تعتمد على اليوبيكويتين.

بشكل رئيسي، تلجأ الخلايا العصبية إلى نظام الآلية المعتمد على اليوبيكويتين والذي يتحكم فيه كيناز 1 (PINK1)/باركين الناجم عن PTEN للحفاظ على مجموعة نشطة وديناميكية من الميتوكوندريا.

PINK1 هو بروتين الأميتوكوندريا الذي يعمل تراكمه في OMM كجهاز استشعار للحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا لأنه يشير إلى الميتوكوندريا التالفة للتحلل [80].

يُظهر PINK1 تسلسلًا يستهدف الميتوكوندريا، وبالتالي يتم استيراده بشكل منهجي إلى IMM من خلال التعقيد مع translocases للغشاء الخارجي 20 و40 (TOM20 وTOM40) [81]، حيث يتم تقطيعه بواسطة بروتياز السيرين داخل الغشاء المرتبط بالبريسينيلين المرتبط الشبيه بالمعين (PARL) [ 82] وبالتالي الحفاظ عليها عند مستويات منخفضة في ظل الظروف الفسيولوجية.

عند حدوث ضرر معين، تنخفض التفاعلات الجزيئية بين TOM20/40 وPINK1، وتتجمع مجموعات PINK1 في OMM للميتوكوندريا التالفة، مما يعزز فسفرة باركين وتجنيدها اللاحق [83].

باركين، وهو إنزيم يوبيكويتين عصاري خلوي E3، ينتشر في كل مكان بعدد لا يحصى من بروتينات OMM، والتي يتم التعرف عليها من خلال مستقبلات مثل p62، والتي تسمى أيضًا sequestosome 1 (SQSTM1). p62/SQSTM1 هو مستقبل ربط اليوبيكويتين المسؤول عن قيادة الميتوكوندريا المنتشرة في كل مكان إلى موقع تجميع البلعمة الذاتية من خلال التفاعل مع مستقبلات LC3/GABARA من عائلة ATG8 [84].

تتعرف هذه المستقبلات أيضًا على أشكال LIR للعديد من بروتينات OMM لاستهداف محدد للميتوكوندريا التالفة في موقع تجميع البلعمة الذاتية [85]. في الخلايا العصبية، يتم تنظيم ميتوفاجي مستقل عن اليوبيكويتين بواسطة اثنين من البروتينات ثنائية الوظيفة، BCL2 والفيروس الغدي E1B 19 كيلو دالتون البروتين المتفاعل 3 (BNIP3L) وBNIP3-مثل البروتين X (NIX)، مسؤول أيضًا عن تمايز خلايا العقدة الشبكية (RGCs). يحتوي BNIP3 وNIX على مجال BH3 ويقعان بشكل أساسي في OMM.

تحتوي هذه البروتينات على نموذج يشبه WXXL مع تقارب لـ LC3 ونظيره GABARAP، مما يدفع الميتوكوندريا إلى الحويصلات الالتهامية. أثناء تكوين الخلايا العصبية في شبكية العين، يحدث تحول أيضي، مصحوبًا بزيادة في التعبير عن كلا البروتينين [86].

يمكن التوسط في نشاط NIX عن طريق زيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في العديد من الخلايا الخلوية [87]، مما يضيف طبقة جديدة من التعقيد بصرف النظر عن الوظائف التنموية. في الواقع، يزداد إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية نتيجة لتلف الميتوكوندريا [88] ويمكن أن يحفز البلعمة [88]. يمكن لـ NIX أيضًا تنظيم انتقال باركين إلى الميتوكوندريا بناءً على محفز إزالة الاستقطاب، مثل CCCP [87].

بالإضافة إلى ذلك، فإن BNIP3L وNIX-articleophagy لهما وظائف وقائية عصبية. في نموذج نقص تروية الدماغ، كان التحلل الانتقائي للميتوكوندريا بوساطة هذه البروتينات أمرًا حاسمًا لبقاء الخلايا العصبية ووظيفتها [89]. بالإضافة إلى ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن NIX وحده يكفي لاستعادة عيوب البلعمة التي لوحظت في خطوط الخلايا المشتقة من مرضى PD [90].

البروتين 1 المحتوي على المجال Fun14 (FUNDC1) هو بروتين OMM يتفاعل مع LC3 وGABARAP ويتوسط التخفيف في حالات نقص الأكسجين. في مستويات التوازن المتوازن، يتم قمع التخفيف المعتمد على FUNDC 1- بواسطة الفسفرة بوساطة كيناز Src في شاردة نموذج LIR في Tyr18.

في حالة نقص الأكسجين، يؤدي انخفاض نشاط Src إلى نزع الفسفرة FDUNC1 Tyr18، مما يسهل تفاعله مع LC3 وما يليه من عملية البلعمة [91]. علاوة على ذلك، فإن الفسفرة التي يحركها نقص الأكسجة لـ ULK1 بواسطة AMPK في Ser555 تفضل نقل ULK1 إلى الميتوكوندريا، مما يعزز نشاط FUNDC1 [92]. بالإضافة إلى ذلك، Optineurin (OPTN) هو مستقبل عصاري خلوي موجود في OMM والذي يعزز البلعمة من خلال تفاعله مع LC3 [93].

ومن المثير للاهتمام أن خلل OPTN يرتبط بالأمراض التنكسية العصبية، بالإضافة إلى أمراض أخرى [94]. بشكل عام، يشكل الميتوفاجي آلية أساسية لمراقبة الجودة للحفاظ على التمثيل الغذائي والتوازن العصبي.

يعتمد نقل الميتوكوندريا داخل الخلايا العصبية على الحركات التقدمية والرجعية وهو ضروري لتلبية متطلبات الطاقة والتمثيل الغذائي على طول البنية العصبية. هذه الحركات ضرورية أيضًا لإصلاح وتدهور الميتوكوندريا وتساعدها بروتينات محول النقل (الشكل 3).

3. الالتهام الذاتي والأمراض العصبية

3.1. مرض الزهايمر

مرض الزهايمر هو اضطراب تنكس عصبي وهو الشكل الأكثر انتشارًا من الخرف بين كبار السن، ويؤثر على ما يقرب من 50 مليون شخص في جميع أنحاء العالم [95]. يمثل الوراثة العائلية المبكرة (EOAD، fAD) أقل من 5٪ من الحالات وتتطور قبل سن 65 عامًا.

ارتبطت الطفرات الجسدية السائدة في ثلاثة جينات بـ EOAD: جين بروتين سلائف الأميلويد (APP) وجينات البريسينيلين-1 (PSEN1) والبريسينيلين-2(PSEN2)، وهي وحدات فرعية من مركب -سيكريتاز [ 95]. ومع ذلك، فإن الشكل الأكثر شيوعًا هو الشكل المتقطع المتأخر لمرض الزهايمر (LOAD، sAD) مع معدل انتشار أعلى من 95% ومسببات غير معروفة.

تتميز الأمراض العصبية لمرض الزهايمر بالضعف الإدراكي التدريجي وتدهور الذاكرة، والذي يرتبط بوجود ترسب خارج الخلية للويحات الأميلويد (A، تجميع الببتيدات الأميلويد) والتشابكات الليفية العصبية داخل العصبون (NFTs، تجميع بروتين فرط فسفوريلاتاو) الذي يضر بالتشابك العصبي. السلامة والتوازن، مما يؤدي إلى ضرر لا رجعة فيه في مناطق معينة من الدماغ مثل الحصين والقشرة [96].

يتم إنشاء الببتيدات A من خلال المعالجة التحللية المتسلسلة لبروتين سلائف الأميلويد (APP) بواسطة إنزيم تشذيب APP-site 1/ -secretase (BACE1) و-secretase من خلال المسار الأميلويدوجيني. يحدث انقسام APP بواسطة BACE1، والذي يرتفع نشاطه في دماغ مرضى الزهايمر المتقطع [97]، بشكل رئيسي في الإندوسومات، مما يوفر بيئة حمضية لنشاط الإنزيم الأمثل [98].

يحدث الاتجار داخل الخلايا بـ APP عن طريق المسارات الإفرازية والداخلية. يتم إفراز APP إلى غشاء البلازما الذي يتم استيعابه بعد ذلك عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة الكلاثرين أو الكافولين [99].

في الاندوسومات، يمكن تقسيم APP بواسطة BACE1 مما يؤدي إلى ظهور جزء APP N-terminal.(sAPP) وجزء C-terminal؛ يمكن أن يخضع الأخير لمزيد من الانقسام بواسطة -secretase، مما يؤدي إلى تكوين A والمجال داخل الخلايا APP. في المسار غير النشواني، يتم شق APP بواسطة -سيكريتيز في منتصف المجال A، مما يمنع تكوين الببتيدات A.

يحدث الانقسام بواسطة -secretase في مواضع مختلفة من جزء C-terminal، مما يؤدي إلى تكوين الببتيدات A بأطوال مختلفة. الببتيدات القابلة للذوبان الأكثر شيوعًا هي A 1-38 و A 1-40، متبوعة بـ A 1-42، والأخير أكثر كارهة للماء وأكثر عرضة لتكوين أوليجومرات ثلاثية ورباعية القسيمات، وبالتالي تمثل الشكل الإسوي الأكثر سمية [100].

تميل قلة القلة إلى تكوين ألياف ليفية ذات صفائح مطوية تتجمع خارج الخلية لتكوين لويحات أميلويد [101]. ارتبط A أيضًا بفرط الفسفرة وتجميع تاو، وهو بروتين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة يساعد عادةً في بلمرة وتجميع الأنابيب الدقيقة المحورية ونقل الحويصلات.

يتم تنظيم حالة الفسفرة في tauis بواسطة كينازات وفوسفاتات متميزة يتم تعديلها في وجود قليلات القسيمات A؛ على سبيل المثال، ينظم الجليكوجين سينسيز كيناز -3 (GSK3 ) وبروتين الفوسفاتيز 2A (PP2A) بشكل مباشر حالة فسفرة تاو [102]. تمنع حالة تاو المفرطة الفسفرة ارتباطها بالأنيبيبات الدقيقة، مما يؤثر على استقرارها ويؤدي إلى تفكيك شبكة الأنابيب الدقيقة [103،104].

يؤدي الانقسام المحلل للبروتين في تاو المفرط الفسفرة إلى تكوين أوليغومرات تاو [105] التي تكون أكثر سمية من الركام، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية التدريجي [106].

3.1.1. ضعف الالتهام الذاتي في م

في مرض الزهايمر، تم الإبلاغ عن آليات ممرضة جزيئية متميزة ناتجة عن تراكم قليلات A وفرط فسفرة تاو، وهي خلل الميتوكوندريا [107،108] وتعطيل أنظمة الثبات البروتيني، مثل الاستجابة البروتينية المكشوفة والبلعمة الذاتية [109].

على الرغم من أن الببتيدات A تظهر نموذجًا مرتبطًا بـ KFERQ، وهو أمر مهم للمعالجة الطبيعية وتدهور APP، فإن هذه الأجزاء ليست ركائز لتدهور CMA [110]، وتساعد البلعمة الكبيرة في إزالتها [111].

في الواقع، تلعب البلعمة الذاتية الكبيرة دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي لأنها تشارك في تحلل وإزالة APP [112] ومنتجات انقسامها، بما في ذلك A [113] وAPP-CTFs (جزء C من بروتين سلائف الأميلويد المشقوق) [114].

لقد تم إثبات خلل الالتهام الذاتي في كل من مرضى AD والنماذج الحيوانية. في أدمغة مريض الزهايمر، لوحظ تراكم الحويصلات الذاتية غير الناضجة التي تحتوي على تاو خيطي في الخلايا العصبية الضمورية [115].

غالبًا ما توجد هذه الحويصلات الالتهامية في المناطق القريبة من لويحات الأميلويد في أدمغة المرضى الذين يعانون من نماذج القوارض [116]. ومن الغريب أنه لوحظ أيضًا تراكم جسيمات البلعمة الذاتية في التشعبات وسوما الخلايا العصبية الفأرية المعدلة وراثيا APP/PS1 حتى قبل ظهور لويحات A [117]. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ تراكم الحويصلات البلعمية غير الناضجة قبل فقدان الخلايا العصبية في قرن آمون في نموذج الماوس PS1M146L/APP751SL [118].

يشير التراكم غير الطبيعي لجسيمات البلعمة الذاتية في الخلايا العصبية إلى أن المسار المعيب للالتهام الذاتي-الليزوزومي يساهم في تراكم قليلات A وtau في AD [117]. يتم توطين APP وPSEN1 في الجسيمات البلعمية الذاتية؛ وبالتالي، فإن تراكم هذه العضيات يرتبط بزيادة في الجيل A، والذي بدوره يزعج أغشية البلعمة الذاتية [115].

وبالتالي، فإن جسيمات البلعمة الذاتية غير الناضجة الموصوفة في أدمغة AD والفئران المعدلة وراثيًا APP/PS1 قد تشكل مصدرًا آخر للجيل. تظهر أدمغة مرضى PSEN1- EOAD خللًا في الليزوزومات المرتبطة بأمراض الأميلويد والتنكس العصبي [119].

لقد تم اقتراح أن تراكم جسيم البلعمة الذاتية قد ينجم عن ضعف اندماج جسيم البلعمة الذاتية مع الليزوزوم أو خلل في هضم الليزوزوم [120]. وأظهرت الدراسات تغيرًا في بدء البلعمة الذاتية، وتحديدًا انخفاض في تعبير Beclin 1 في القشرة الدماغية لمرضى AD ونماذج الفئران [121] . زيادة نشاط كاسباس 3 في مرضى الزهايمر قد يفسر الانقسام المفرط في بيكلين 1 [122].

أدى التخفيض الوراثي لـ Beclin 1 في نموذج الفأر المعدل وراثيًا لـ AD الذي يعبر عن APP البشري إلى زيادة تراكم A، في حين أن الإفراط في التعبير عن Beclin 1 قلل بشكل كبير من مستويات A [113]. بالإضافة إلى Beclin -1، تم تنظيم بروتينات ATG الأخرى في عمر - الطريقة التابعة، مما أدى إلى تراكم A [123]. كان ATG7، وهو البروتين الرئيسي في تنظيم الالتهام الذاتي، متورطًا في أمراض الزهايمر.

تم العثور على انخفاض في مستويات ATG7 في القشرة الدماغية والحصين في نموذج الفأر AD، ولكن لم يتم اكتشاف أي تغييرات في القشرية الزمنية لدى مرضى AD [124]؛ أظهرت فئران ضربة قاضية ATG7 انخفاضًا في إفراز A مصحوبًا بزيادة في A داخل الخلايا [125]، مما يدعم أيضًا دور ATG7 في نقل الببتيدات A إلى الأجسام متعددة الحويصلات التي سيتم إفرازها.

تبين أن التعبير عن p62 قد انخفض في نموذج الفأر المعدل وراثيًا الثلاثي، مما يعرض للخطر الخطوات الأولية للالتهام الذاتي الانتقائي في م [126]. ومع ذلك، كشف تحليل على مستوى الجينوم عن زيادة في التنظيم النسخي للمنظمات الإيجابية للالتهام الذاتي في مرض الزهايمر.

تماشيًا مع تنشيط الالتهام الذاتي، تمت ملاحظة زيادة تنظيم مستويات البروتين ATG ومعدل أعلى لتكوين الجسيمات الذاتية والتكوين الحيوي الليزوزومي في المراحل المبكرة من الميلاد [127]. يشير هذا الجدل إلى تنظيم الالتهام الذاتي التفاضلي في المراحل المبكرة والمتأخرة من مرض الزهايمر، والذي ينبغي أخذه في الاعتبار عند تقييم الآلية في نماذج مختلفة وعند البحث عن استراتيجيات علاجية.

يشير وجود جسيمات البلعمة الذاتية غير الناضجة في الخلايا العصبية الضمورة إلى أن النقل الرجعي للحويصلات المرتبطة بالبلعمة الذاتية ونضجها يضعف في م [128]. ودعمًا لهذا، يؤدي تثبيط توصيل البلعمة الذاتية إلى الليزوزومات إلى تراكمها في الخلايا العصبية ذات الشكل المماثل، كما هو موضح في م [64].

يمكن أن تؤدي القلة إلى تعطيل مركب داينين-سنابين، مما يضعف نقل الحويصلات المحورية، مما قد يساهم في خلل في توصيل جسيمات البلعمة الذاتية إلى الليزوزومين AD [129]. يحدث تحلل تاو، الذي يقع في المقام الأول في المحاور العصبية والخلايا العصبية والسوما بشكل أقل، من خلال البروتيازوم أو عن طريق الالتهام الكلي، اعتمادًا على حالة تحلله.

تؤدي تعديلات تاو المرتبطة بمرض الزهايمر إلى تدهوره من خلال الالتهام الذاتي الكلي عندما يصبح تحلل البروتينات بوساطة البروتيزوم ضعيفًا بسبب تطور المرض [130]. ومن الأمور ذات الصلة، أن تحلل تاو يمكن أن ينتج أجزاء مختلفة ترتبط بـ Hsc70 مستهدفة بـ LAMP-2A بواسطة CMA [131,132].

ومع ذلك، فإن تراكم هذه الشظايا في الغشاء الليزوزومي يسبب تراكم تاو، مما يعطل سلامة الليزوزومية ويحجب CMA [132]. يؤدي ضعف مسار الالتهام الذاتي-الليزوزومي إلى تجميع أوليغومرات تاو، والتي بدورها تتحلل عندما يتم تحفيز البلعمة الذاتية الكبيرة باستخدام الراباميسين [132،133].

يعد تاو ضروريًا للحركة التراجعية للجسيمات البلعمية الذاتية نحو الليزوزومات من خلال تثبيت الأنابيب الدقيقة، وهو الدور الذي تم اختراقه في م [134]. يؤدي فرط فسفرة تاو واحتكاره إلى إزاحة آلات الأنابيب الدقيقة وبالتالي ضعف حركة البلعمة الذاتية والنضج، مما يساهم أيضًا في خلل البلعمة الذاتية.

وبصرف النظر عن العيوب في النقل البلعمة الذاتية، تم وصف ضعف في وظيفة الليزوزومية أيضًا في م. PSEN1 هو منظم لوظيفة الليزوزومية ويعمل كمرافق للـ ATPase الفراغي الذي يحمض التجويف الليزوزومي. الطفرات في PSEN1 تحمض الجسيم الليزوزومي الضعيف واندماج البلعمة الذاتية مع الليزوزوم، مما يؤدي إلى تراكم البلعمة الذاتية المحملة بـ A [135].

بالإضافة إلى ذلك، اقترح أن يتأثر تحلل البروتينات الليزوزومية في م. كانت المستويات العالية من A وLC3-II والبروتينات المنتشرة موجودة في كل من أجزاء الليزوزوم والجسيم الذاتي المعزولة من نموذج الفأر المعدل وراثيًا [136]. تمشيا مع هذا، فإن تعطيل التحلل البروتيني الليزوزومي عن طريق تثبيط الكاثيبين الليزوزومي في الخلايا العصبية السليمة يؤدي إلى تراكم حويصلات الالتهام الذاتي ذات شكل مماثل لتلك الموجودة في مرضى الزهايمر ونماذج الفئران المعدلة وراثيا [64].

A أيضًا يضر بسلامة الغشاء الليزوزومي، مما يؤدي إلى إطلاق الكاثيبين في السيتوبلازم [137،138]. إن وجود الكاثيبين د في الإكسوسومات المعزولة من دم مرضى الزهايمر قبل السريري [139] يدعم فرضية وظيفة الليزوزومات غير الفعالة. ومن الغريب أن الاختلافات الجينية في الجين المرمز للكاثيبسين د تم وصفها أيضًا كعوامل خطر لمرض الزهايمر [140].

أظهر تحليل عملية الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية من المراحل المبكرة إلى الأحدث من مرض الزهايمر زيادة في التعبير عن جينات الالتهام الذاتي في المراحل المبكرة ولكن عيب إزالة الليزوزومية أدى إلى تراكم الهياكل الجسيمية الذاتية مع تطور المرض [141]. السرتوينات (SIRTs) تشمل مجموعة من البروتينات المعتمدة على النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) والتي تعد منظمات لمسارات خلوية متعددة.

من بينها، يرتبط Sirt1 بتنظيم الالتهام الذاتي. تؤدي المستويات المنخفضة من SIRT1 إلى إضعاف التنشيط بوساطة نزع الأسيتيل لبروتينات الالتهام الذاتي النهائية (على سبيل المثال، ATG5، ATG7، وLC3) [142]، والتي قد تساهم أيضًا في ضعف الالتهام الذاتي في مرض الزهايمر. تنخفض مستويات SIRT1 في القشرة الجدارية لمرضى الدماغ المصابين بمرض الزهايمر وترتبط بتراكم تشابكات A وtau [143].

تم وصف تنشيط mTOR، المنسق المركزي للالتهام الذاتي، في م استجابة لتراكم [144]. يزيد A من نشاط mTOR، مما يؤدي أيضًا إلى تعبير أعلى من التاو والفسفرة بوساطة GSK 3 - [145]، مما يدعم دور التسبب في المرض بوساطة mTORin tau. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ إفراز الفوسفو تاو من خلال الحويصلات الخارجة للخلايا بواسطة إشارات mTOR في أدمغة مرضى الزهايمر [146].

تم أيضًا تورط خلل تنظيم مسار PI3K/Akt/mTOR في التسبب في مرض الزهايمر [147]. تنشيط PI3K بواسطة عوامل النمو (على سبيل المثال، عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1، IGF1) يعزز فسفرة Akt والتنشيط غير المباشر لـ mTORC1، يعزز الالتهام الذاتي. في م، يتفاعل A مع مسار PI3K/Akt/mTOR ويمنعه [148]، مما يؤدي إلى تنشيط GSK3 وزيادة فرط فسفرة تاو.

علاوة على ذلك، فإن عامل النسخ EB (TFEB)، المنظم الرئيسي للتكوين الحيوي للليزوسوم، هو الهدف النهائي لـ mTORC1. يؤدي الانخفاض في نشاط mTORC1 إلى تحفيز نزع فسفرة TFEB وانتقاله إلى النواة لتنشيط التعبير عن الالتهام الذاتي والجينات المرتبطة بالتكوين الحيوي الليزوزومي [149].

تم العثور على انخفاض في مستويات TFEB في عينات الدماغ (الحصين) لمرضى مرض الزهايمر، وخاصة انخفاض المستويات النووية لـ TFEB في المراحل المتقدمة من المرض [150].

بالإضافة إلى ذلك، تم تخفيف إزفاء TFEB إلى النواة في الخلايا الليفية التي تعاني من نقص البريسينيلين والخلايا العصبية البشرية AD المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات، مما أدى إلى انخفاض تنشيط شبكة CLEAR [151].

ومع ذلك، في نموذج حيواني مزدوج الجينات APP/PS1، تم اكتشاف مستويات متزايدة من TFEB الكلي والنووي في قرن آمون 8- فئران AD عمرها شهر مع زيادة مصاحبة لأهدافها النهائية، مما يشير إلى أن TFEB متورط في الليزوزومات. بوساطة تقدم م [152]. تم الإبلاغ أيضًا عن تنظيم الجينات المستهدفة TFEB في فئران الضربة القاضية المشروطة PS1 وفئران 5xFAD [153].

قد يعكس تنشيط شبكة TFEB محاولة للتعويض عن ضعف الالتهام الذاتي في النماذج الحيوانية AD. إن الدور الدقيق لـ TFEB كمنظم رئيسي للوظيفة الليزوزومية في التسبب في المرض بعيد عن الفهم الكامل ويتطلب مزيدًا من التحقيق.

For more information:1950477648nn@gmail.com