البلعمة الكبيرة والبلعمة في الاضطرابات التنكسية العصبية: التركيز على التدخلات العلاجية الجزء 4

بالإضافة إلى ذلك، إلى جانب التخفيف من البلعمة، يزعج mHTT تهريب الميتوكوندريا، حيث أن مجاميع HTT قد تعيق فعليًا ديناميكيات العضيات داخل الخلايا، في حين يمكن أن يتداخل mHTT المنتشر أيضًا مع بروتينات محول الاتجار، مما يؤثر على ديناميكيات الميتوكوندريا والبلعمة الذاتية [314].

أظهرت الدراسات الحديثة أن البروتين مهم جدًا لذاكرتنا. البروتين هو العنصر الأساسي الذي تشكل خلايا الجسم. فهي لا تساعدنا فقط على تقوية عضلاتنا وتحسين مقاومتنا، ولكن أيضًا لهذه المواد تأثير كبير على ذاكرتنا.

يحتوي البروتين على أحماض أمينية أساسية، وهي أحماض أمينية لا يستطيع جسمنا تصنيعها بنفسه ويجب تكميلها من خلال الطعام. يمكن لهذه الأحماض الأمينية أن تساعد في تعزيز نمو الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز وظيفة الجهاز العصبي. يؤثر التطور القوي للجهاز العصبي ووظيفته بشكل مباشر على قدرتنا على التفكير.

بالإضافة إلى ذلك، لا يحتاج دماغنا إلى الكربوهيدرات لتوفير الطاقة فحسب، بل يحتاج أيضًا إلى البروتين للحفاظ على التمثيل الغذائي الطبيعي. يمكن أن تساعدنا مكملات البروتين المستمرة في الحفاظ على التمثيل الغذائي الطبيعي لخلايا الدماغ، وبالتالي تعزيز التشغيل الطبيعي لنظام الذاكرة. ولهذا السبب أظهرت بعض الدراسات أن هناك علاقة إيجابية بين تناول البروتين الكافي وتحسين الذاكرة.

وبطبيعة الحال، ليست كل البروتينات هي نفسها. لتحسين الذاكرة، يجب علينا اختيار الأطعمة التي تحتوي على بروتين عالي الجودة. على سبيل المثال، الأطعمة التي تحتوي على بروتين عالي الجودة مثل اللحوم والأسماك والبيض والفاصوليا والحليب وغيرها هي الأطعمة التي يمكننا التفكير في تناولها.

باختصار، البروتين مهم جدًا لصحة الجسم والدماغ. يجب أن نحافظ على كمية مناسبة من تناول البروتين واختيار الأطعمة البروتينية عالية الجودة حتى نتمكن من الحفاظ على ذاكرة جيدة وقدرة على التفكير والحفاظ على صحتنا العامة بشكل أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

النتيجة المتوقعة لخلل الميتوكوندريا الناجم عن mHTT هي انخفاض إنتاج الـATP، مما يحد من الأنشطة المعتمدة على الـATP لشبكة التثبيط البروتيني [315].

إلى جانب محدودية ATP، يمكن أن يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى إتلاف مكون الالتهام الذاتي للبروتينات عن طريق آليات أخرى. على سبيل المثال، قد يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى تعطيل مواقع الاتصال بالميتوكوندريا، مما يعرض تكوين البلعمة الذاتية للخطر [316].

وبالمثل، يرتبط خلل الميتوكوندريا بالتنظيم المتبادل غير الطبيعي للميتوكوندريا والليزوزوم [316] واختلال وظيفة الليزوزوم [317]، مما قد يضر بإكمال الالتهام الذاتي.

4. الاستراتيجيات العلاجية

4.1. استهداف البلعمة الكبيرة والميتوفاجي في م

تعمل علاجات مرض الزهايمر الحالية على تأخير الأعراض إلى حد كبير دون استهداف الآليات المسببة للأمراض. يعد وجود البروتينات غير المطوية وضعف الالتهام الذاتي من العوامل المسببة ذات الصلة في مرض الزهايمر. وبالتالي، فإن الالتهام الذاتي يشكل نهجًا علاجيًا محتملاً لمرض الزهايمر.

على الرغم من أنه من المتوقع أن يكون تحفيز الالتهام الذاتي استراتيجية علاجية واعدة، إلا أن تعطيل عدة خطوات من تدفق الالتهام الذاتي الموصوف في AD يعقد هذا الافتراض. علاوة على ذلك، يجب توخي الحذر عند دراسة تأثير الأدوية التي تستهدف الالتهام الذاتي في المراحل المختلفة لتطور المرض.

تتمثل إحدى الآليات المحتملة لتنشيط الالتهام الذاتي في تعديل مسارات الإشارات التنظيمية الأولية نحو تحريض الالتهام الذاتي. يعد مسار mTORC1 بمثابة مشغل إشارات راسخ في تنظيم الالتهام الذاتي وهو غير منظم في مرض الزهايمر، مما يحدد هدفًا علاجيًا محتملاً. Rapamycin هو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) يمنع نشاط mTORC1، مما يؤدي إلى تنشيط الالتهام الذاتي.

أنقذ العلاج طويل الأمد بالراباميسين العجز المعرفي في العديد من نماذج الفئران للميلاد [318]. تشمل التأثيرات المفيدة التي يتوسطها الراباميسين تقليل ترسب A وتقليل الفسفرة وتراكم تاو غير المطوي في NFTs [319,320].

أدى SMER28، وهو مُحسِّن للراباميسين، إلى زيادة الالتهام الذاتي بواسطة مسار معتمد على ATG5- وتقليل تراكم الببتيد A [321]. والجدير بالذكر أنه لوحظت تحسينات بوساطة الراباميسين عندما بدأ العلاج قبل ظهور الأعراض [322]. على نحو ثابت، لم يكن تحفيز الالتهام الذاتي باستخدام الراباميسين فعالًا في تحسين الإدراك إذا كانت اللويحات والتشابكات موجودة بالفعل [322].

في المراحل المتأخرة من المرض، يتعرض النظام الليزوزومي للخطر الشديد، وقد يؤدي علاج الراباميسين إلى تفاقم الحالة المرضية. على الرغم من كل الأدلة قبل السريرية التي تظهر أن تعديل mTORC1 مع الراباميسين يمثل استراتيجية علاجية واعدة في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، لم يتم إجراء أي تجربة سريرية. ما تم حتى الآن [323] .

ومن الجدير بالذكر تسليط الضوء على أن mTOR هو محور مركزي للإشارات داخل الخلايا، بما في ذلك تنظيم ترجمة الجينات وتوازن الخلايا. ومن المعقول التكهن بأن تثبيط mTOR على المدى الطويل قد يكون له آثار جانبية سامة، لذا فمن الملح تطوير مُعدِّلات الالتهام الذاتي الجديدة. هناك إستراتيجية واعدة أخرى وهي التعديل الوراثي للبروتينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية والتي يتم اضطرابها في مرض الزهايمر.

على سبيل المثال، أظهرت إحدى الدراسات أن حقن فيروس lentivirus المشفر للبيكلين -1 في الحصين والقشرة الأمامية للفئران المعدلة وراثيا لـ APP أدى إلى الالتهام الذاتي وتقليل الترسب داخل الخلايا وخارجها [113].

علاوة على ذلك، أدت زيادة تعبير p62 في نموذج الفأرة APP/PS1 إلى تنشيط الالتهام الذاتي عن طريق مسار مستقل عن mTOR، مما يؤدي إلى تقليل أمراض A وتحسين العجز المعرفي [324]. قد تشكل الاستراتيجيات الجينية لتعديل الالتهام الذاتي علاجًا أكثر دقة في سياق مرض الزهايمر، لكن التوصيف الأعمق لجميع خطوات الالتهام الذاتي والبروتينات المتأثرة في مرض الزهايمر مطلوب قبل تنفيذ الاستراتيجيات العلاجية.

كاربامازيبين (CBZ) هو دواء مضاد للصرع أظهر نتائج واعدة في إدارة السلوك التحريضي لدى مرضى الزهايمر [325]. تم العثور على CBZ لمنع نشاط mTORC1، وبالتالي تعزيز الالتهام الذاتي وتقليل عبء الأميلويد ومستويات A 42 في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا [326]. ومع ذلك، فإن تفاعلاته الثانوية مع أدوية أخرى تجعله أقل شعبية بين مضادات الاختلاج المستخدمة في سياق مرض الزهايمر.

ميمانتين هو خصم لمستقبل N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) وواحد من الأدوية القليلة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أعراض مرض الزهايمر المعتدل إلى الشديد.

أثبتت بعض الدراسات كفاءتها في تحسين وظيفة التشابك العصبي، والداء النشواني في الدماغ، وانخفاض الذاكرة [327]. أظهرت إحدى الدراسات أن الميمانتين قد يمارس وظيفته عن طريق تثبيط الالتهام الذاتي من خلال إشارات mTORC1 أو Beclin-1 في م [328].

على العكس من ذلك، تم تحديد الميمانتين كمُحسِّن للبلعمة الذاتية في دراسة فحص كبيرة لتوصيف الجزيئات المعتمدة سريريًا للاضطرابات المرتبطة بالعمر والتنكس العصبي [329].

تم استخدام العلاج المركب للميمانتين مع مثبطات الكولينستراز في حالات الزهايمر المتوسطة إلى الشديدة وأظهر تحسنًا في الإدراك [330]، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح آلية عمل الميمانتين كمعدِّل للالتهام الذاتي في م.

الميتفورمين هو دواء مضاد لمرض السكر ينشط AMPK عن طريق زيادة مستويات AMP وقد تم استخدامه في مرضى السكري من النوع الثاني لمنع الخرف والأنماط الشبيهة بمرض الزهايمر المرتبطة بفرط أنسولين الدم [331]. استخدام الميتفورمين كعلاج وحيد لمرض الزهايمر أمر متناقض.

يؤدي تنشيط AMPK إلى تثبيط نشاط mTOR ويحفز الالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى تفاقم تراكم البلعمة الذاتية وأيضًا جيل بواسطة - و - سيكريتيز [332،333]. تم العثور على الميتفورمين يؤدي إلى تفاقم علم الأمراض من خلال زيادة الجيل عن طريق التنظيم النسخي لنماذج BACE1 وإفراز الخلايا العصبية [332].

أظهر عمل واعد جدًا أن الميتفورمين يمكن أن يزيد من البلعمة الدبقية الصغيرة وتحمض الليزوزومات، مما يعزز إزالة A خارج الخلية ويمنع تكوين البلاك [334]، مما قد يعوض جيل وإفراز A في الخلايا العصبية.

وأظهرت دراسات أخرى أن الميتفورمين يقلل من فرط فسفرة تاو من خلال آلية مستقلة عن AMPK [335]. أظهرت الأبحاث الإضافية أن الميتفورمين يزيد من مستويات أنواع تاو غير القابلة للذوبان على الرغم من وجود تأثير مفيد على حالة فرط الفسفرة في تاو [336]. الدراسات الشاملة التي أجريت حتى الآن لتوصيف تأثير الميتفورمين في مرض الزهايمر قد ولدت نتائج متضاربة [337].

من المحتمل أن تكون هذه التناقضات نتيجة لتأثير الميتفورمين على المسارات البيولوجية المميزة (تمت مراجعتها بالتفصيل في [338]) وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لمعالجة ما إذا كان ينبغي استخدام الميتفورمين كدواء علاجي مستهدف الالتهام الذاتي.

لقد كان استخدام المركبات النشطة بيولوجيًا الطبيعية المستخرجة من الغذاء لتعديل العمليات البيولوجية في دائرة الضوء خلال السنوات القليلة الماضية. أحد أفضل الأهداف المميزة هو AMPK، سواء في الاضطرابات التنكسية العصبية أو الاضطرابات الأيضية. تبين أن ريسفيراترول، وهو بوليفينول موجود في العنب الأحمر ومنشط SIRT1 معروف، يحفز الخلايا العصبية AMPK [339].

بالإضافة إلى ذلك، يخفض ريسفيراترول مستويات A وإفرازه من خلال تثبيط نشاط mTOR بوساطة AMPK وزيادة التدهور الليزوزومي في الخلايا العصبية الأولية للفأر [340]. علاوة على ذلك، فإن المكملات الغذائية التي تحتوي على ريسفيراترول خفضت تكوين لوحة الأميلويد وأنقذت فقدان الذاكرة في نماذج الفئران المعدلة وراثيا [341].

يمكن للريسفيراترول تنشيط SIRT1 بشكل غير مباشر وتعزيز إزالة البروتينات غير الطبيعية من خلال آليات مستقلة تعتمد على mTOR [342]. في 52- تجربة سريرية من المرحلة الثانية لمدة أسبوع، تم إعطاء ريسفيراترول عن طريق الفم لمرضى الزهايمر الذين يعانون من الخرف الخفيف إلى المتوسط ​​وتم اكتشافه بتركيزات نانوية منخفضة في السائل الدماغي الشوكي لهؤلاء المرضى، مما يعني أن هذا المركب يمكن أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي ولكن مع توافر حيوي ضعيف. .

من المثير للدهشة أن مستويات A40 كانت موجودة في CSF والبلازما في مجموعات التحكم الوهمي عند مستويات أقل مقارنة بالمجموعة المعالجة بالريسفيراترول في المرحلة النهائية من الدراسة [343]، مما يدعم العبور عبر BBB وتأثير مركزي على الدماغ.

ومع ذلك، لم يتم اكتشاف تأثير إيجابي للريسفيراترول على المؤشرات الحيوية للإعلان مثل CSF والبلازما A 42 أو p-tau في هذه الدراسة التجريبية، ربما بسبب صغر حجم العينة.

ومع ذلك، قد يكون للريسفيراترول تأثير مفيد على مرض الزهايمر من خلال تنشيط الالتهام الذاتي بواسطة مسارات الإشارات SIRT1 وmTOR. كيرسيتين هو فلافونول موجود بشكل رئيسي في الشاي الأسود والأخضر ويمكنه أيضًا تنشيط AMPK. أظهرت الدراسات الحديثة أن تناول الكيرسيتين قلل من ترسب A وفرط فسفرة تاو وتحسين الوظيفة الإدراكية في نموذج فأر AD ثلاثي الجينات [344].

علاوة على ذلك، فقد تبين أن العلاج طويل الأمد بالكيرسيتين وقائي في التنكس العصبي إذا تم تناوله قبل ظهور التغيرات المرضية النسيجية في نفس النموذج [344]. التعديل المحتمل للالتهام الذاتي بواسطة ريسفيراترول أو كيرسيتين في مرض الزهايمر يدعم المزيد من الأبحاث كاستراتيجيات علاجية. قد يشكل تعديل نشاط GSK3 أيضًا استراتيجية علاجية جديدة لمرض الزهايمر [345].

ينظم GSK3 مستويات الفسفرة في تاو وPSEN ويمكنه أيضًا تعديل تحمض الليزوزومات وتقليل إنتاج A [346]. ومن الغريب أنه تم اقتراح أن التأثير المفيد لتثبيط GSK3 يحدث عن طريق إعادة تنشيط mTOR وقمع الالتهام الذاتي، والذي بدوره يؤدي إلى تحسين الوظائف المعرفية في نموذج الفئران 5xFAD.

اعترضت دراسات أخرى على التأثير الوقائي لتعديل mTOR في مرض الزهايمر؛ يؤدي تنشيط ofmTOR إلى تحسين العجز المعرفي وارتبط بانخفاض في الأحداث المرتبطة بـ A [347,348].

تم اختبار الليثيوم، وهو مثبت مزاج يستخدم لعلاج مرض ثنائي القطب، كدواء علاجي محتمل لمرض الزهايمر [349،350]. ينظم الليثيوم العديد من العمليات البيوكيميائية، من بينها تثبيط GSK3 وتعديل سلسلة الفوسفاتيديلينوسيتيد [351]. أدى تناول الليثيوم بواسطة الفئران المعدلة وراثيا المتحولة تاو إلى تأخير تكوين التشابك الليفي العصبي [352] وتقليل أمراض A في نموذج ذبابة الفاكهة AD [353].

علاوة على ذلك، يعتبر الليثيوم منظمًا إيجابيًا للالتهام الذاتي من خلال مسار يعتمد على mTOR [354] ومن خلال استنفاد الإينوسيتول الحر داخل الخلايا و1,4،5-إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP3) [355]، ربما من خلال تثبيط سلسلة إشارات مستقبل IP3، وهي آلية تعديل الالتهام الذاتي المميزة [356].

تجري حاليًا تجربة سريرية لتقييم تأثير الليثيوم على بداية الخرف لدى كبار السن وارتباطه بتقدم مرض الزهايمر (التجربة السريرية: NCT03185208).

أدى العلاج طويل الأمد بالنيكوتيناميد إلى تقليل تراكم A وتاو المفرط الفسفرة في القشرة الدماغية والحصين لدى الفئران النموذجية 3xTg-AD مع توهين التدهور المعرفي [357].

وكان ذلك مصحوبًا بتحسن في تحمض الليزوزوم، ووظيفة الالتهام الذاتي-الليزوزومي، وتقليل LC3-II، مما يشير إلى تحسين تدهور الليزوزومية الذاتية. على نحو متسق، أظهرت دراسة أخرى باستخدام نموذج 3xTg-AD الفئران أن إعطاء النيكوتيناميد كان قادرًا على تعديل نشاط SIRT1 وتدرج البروتون الليزوزومي، وبالتالي تعزيز تحمض الجسيم الذاتي [358].

على الرغم من آثاره المفيدة الواضحة، أظهر النيكوتيناميد تحملًا جيدًا ولكن فعاليته محدودة في التحسن المعرفي في المرحلة الثانية من التجارب السريرية مع مرضى الزهايمر بعد 24 أسبوعًا من العلاج (التجربة السريرية: NCT00580931) [359].

ومع ذلك، تمت الموافقة على تجارب سريرية أخرى لتقييم تأثير النيكوتيناميد على مستويات تاو في السائل الدماغي الشوكي لدى مرضى الزهايمر خلال 48 أسبوعًا (التجارب السريرية: NCT03061474)، ولكن لم يتم نشر أي نتائج حتى الآن. NAD+، وهو نيوكليوتيد مطلوب لنشاط السرتوينات) أثناء تفاعل نزع الأستيل للسيرتوينات، تبين أنه يعمل كمثبط غير تنافسي [360] وبالتالي تأثيرات مايابروجيت الوقائية للأعصاب التي تمارسها هذه الفئة الثالثة من دياسيتيل الليسين.

نظرًا لأن الخطوات المتأخرة من تدفق الالتهام الذاتي تتعرض للخطر أيضًا في مرض الزهايمر، فمن المحتمل أن الاستهداف العلاجي للخطوات المبكرة قد لا يكون كافيًا لاستعادة الآلية بالكامل وتخفيف تراكم البروتين الكلي.

ولذلك، فإن الهدف المثير للاهتمام لتطوير الأدوية هو TFEB، الذي ينظم التولد الحيوي للجسيمات الذاتية والليزوزومية، كما أنه منظم للالتهام الذاتي [149]. لقد تبين أن الإفراط في التعبير عن TFEB قلل من تراكم A ووجود الفوسفو تاو في التشابكات وخفف العجز المعرفي والمتشابك في كل من نموذج الفأر rTg4510 وAPP/PS1 لـ AD [361].

أظهرت دراسة أخرى أن حقن TFEB في قرن آمون الفئران المعدلة وراثيا APP/PS1 بواسطة فيروس مرتبط بالغدة عزز انتقاله إلى النواة وتعزيز الوظيفة الجسيمية والبلعمة الذاتية، مما خفض مستويات A ولويحات الأميلويد [155].

علاوة على ذلك، أدى تنشيط TFEB النجمي إلى إزالة تاو خارج الخلية من خلال التحلل الجسيمي، مما ساهم في تقليل انتشار تاو [362]، والذي يدعم التأثير الوقائي العصبي لتعديل TFEB في أمراض AD تاو. يجب أن تأخذ العلاجات التي تستهدف تنشيط TFEB في الاعتبار تجنب التدخل في نشاط mTOR ومسارات الإشارات ذات الصلة.

زاد البحث عن جزيئات جديدة تستهدف TFEB في السنوات القليلة الماضية عن طريق تخفيف ترسب جيل A ولوحة الأميلويد في مرض الزهايمر. وبما أن عملية تخفيف البلعمة العصبية قد تعرضت للخطر في مرض الزهايمر، فإن اكتشاف محفزات ميتوفاجي جديدة يشكل نهجًا علاجيًا واعدًا لتعزيز إزالة الميتوكوندريا التالفة. والسمات المسببة للأمراض المرتبطة بالمرض [363].

من المتوقع أن يؤدي تعديل الالتهام الذاتي، وخاصة الخطوات المتأخرة، إلى تعزيز عملية الالتهام في مرض الزهايمر. على سبيل المثال، يحفز الميتفورمين عملية التخفيف من خلال استعادة تنشيط الالتهام الذاتي المعتمد على mTOR وآلية باركين بوساطة [364].

أظهرت دراسة أخرى أن تعديل الالتهام الذاتي باستخدام Nilotinib يعزز زيادة مستويات باركين داخل الخلايا التي تتفاعل مع Beclin1، مما يقلل من تراكم A [365]. ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان تعديل مستويات باركين بواسطة Nilotinib يعزز أيضًا التخفيف من البلعمة في مرض الزهايمر.

يعد تعديل مسار NAD+/sirtuins هدفًا علاجيًا محتملاً من المتوقع أن يؤدي إلى تحسين التخفيف في مرض الزهايمر. أظهرت دراسة حديثة لفحص الأدوية أن الجمع بين سلائف NAD+ مع محفزات التخفيف، واليوروليثين A والأكتينونين، أعاد التخفيف وخفف من الضعف الإدراكي عن طريق تقليل ترسب الفوسفو تاو و A في النيماتودا المحورة وراثيا ونماذج الفئران [163].

المكملات مع سلائف NAD + تخفف من السمات المرضية A وtau في نماذج AD جزئيًا عن طريق تنشيط الالتهام [163]. بشكل عام، توضح البيانات المتضاربة أن تحريض الالتهام الذاتي كعلاج معمم لمرض الزهايمر أمر مشكوك فيه. إن تحفيز الالتهام الذاتي ليس مفيدًا دائمًا، بل قد يؤدي إلى تفاقم مرض A، مما يؤدي إلى ارتفاع إنتاج وإفراز A.

يتم تنظيم الالتهام الذاتي من خلال شبكة تداخل معقدة من مسارات الإشارات الأولية التي تنظم أيضًا العمليات الخلوية الأخرى. إن التأثير المحفز للالتهام الذاتي لكل دواء يستهدف أحد مسارات أو بروتينات الإشارات التنظيمية هذه سيؤثر على الأرجح على فرع الإشارة الآخر بتأثيرات تعويضية أو معاكسة. بالإضافة إلى ذلك، فإن بعض علاجات استهداف الالتهام الذاتي تعدل الجيل مباشرة.

قد تؤدي الاختلافات بين نماذج AD أيضًا إلى تعقيد الاستنتاجات حول تعديل البلعمة الذاتية و/أو الأمراض المرتبطة بـ تاو وما يترتب على ذلك من تحسن في العجز المعرفي.

بالإضافة إلى ذلك، فإن عدم وجود طريقة قياسية لقياس الالتهام الذاتي في الجسم الحي يضر أيضًا بالتقييم السريري للكفاءة العلاجية للأدوية التي تستهدف الالتهام الذاتي لدى المرضى. في الختام، يجب أن يأخذ التطوير العلاجي الذي يستهدف الالتهام الذاتي في الاعتبار الأسباب المتعددة العوامل لمرض الزهايمر.

وبالتالي، فإن التصميم العقلاني للأدوية العلاجية للمرض أو تحديد الاستراتيجيات العلاجية المجمعة يجب أن يأخذ في الاعتبار استهداف كل من الالتهام الذاتي ومعالجة APP أو أمراض الجيل وتاو.

ينبغي النظر في عيب الالتهام الذاتي الدقيق، ومتى يتم استخدام علاجات تعديل الالتهام الذاتي أثناء تطور المرض، ومدة العلاج عند تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمرض الزهايمر (الشكل 4).

الشكل 4. نظرة عامة على التنظيم المتغير لآليات الالتهام الذاتي والميتوفاجي في دور المركبات الوقائية. ينخفض ​​نشاط الالتهام الذاتي والبروتينات ذات الصلة في مرض الزهايمر. وقد تبين أن mTORC1 يزداد في مرض الزهايمر، في حين تبين أن مثبطاته (المشار إليها في المربع المتقطع باللون الأرجواني) لها تأثيرات إيجابية في نماذج AD المختلفة، معظمها من خلال مستويات mTORC1 المتضائلة.

بالتوافق، تبين أيضًا أن عوامل محفز AMPK (المشار إليها في المربع المتقطع باللون الوردي) لها تأثيرات إيجابية في نماذج AD. أظهرت العديد من نماذج AD زيادة تراكم البلعمة الذاتية وانخفاض وظيفة الليزوزومية، مما يؤدي إلى تراكم قليلات القلة A وTau.

وعلاوة على ذلك، تبين أن محفزات وظيفة الليزوزومية (المشار إليها في المربع البني المتقطع) تعمل على تحسين ميزات الإعلان بشكل ملحوظ في نماذج إعلانية مختلفة. فيما يتعلق بزيادة الميتوكوندريا التالفة، أظهرت نماذج ADmodels انخفاض نشاط الميتوكوندريا، في حين أظهرت أيضًا أن العوامل المحفزة (المشار إليها في المربع الأسود) تزيد من الميتوفاجي في نماذج AD.

بالإضافة إلى ذلك، تم عرض انخفاض مستويات PINK1 في نماذج AD، في حين تبين أن العوامل المحفزة (المشار إليها في المربع المتقطع باللون الأصفر) تزيد تلك المستويات بتأثيرات إيجابية.

4.2. استهداف البلعمة الكلية والميتوفاجي في PD

تكشف الأدلة المتزايدة المقدمة من نماذج PD أن آلية الالتهام الذاتي تعاني من إعاقة شديدة في PD، لذلك تظهر البلعمة الذاتية الكبيرة كهدف علاجي ذي صلة لتعزيز إزالة المجاميع السامة.

على سبيل المثال، يكفي إعطاء الراباميسين لحماية الخلايا العصبية الدوبامينية من التدهور في الفئران المعرضة لمرض الشلل الرعاش الناجم عن MPTP [366]. يرتبط التأثير الوقائي للرابامايسين بزيادة الالتهام الذاتي، نظرًا لأن الفئران المعرضة لـ MPTP مع علاج سابق للرابامايسين لم يكن لديها تراكم ملحوظ لجسيمات البلعمة الذاتية المتأخرة، على عكس المجموعة التي تعرضت فقط لـ MPTP.

في نموذج آخر من PD، باستخدام 6- الفئران المعالجة بـ OHDA، كان الراباميسين فعالًا أيضًا في استعادة الضعف الحركي مع انخفاض ترسب aSyn [367]. وبالمثل، أظهر الطاقم وزملاء العمل بأناقة أن الحقن داخل الدماغ للرابامايسين في الطبقة القشرية للفئران التي تزيد من التعبير عن WT aSyn خففت من الحالات الشاذة التي لوحظت في عملية الالتهام الذاتي، مثل تعبير LC3 وتعبير الكاثيبسين D، إلى جانب زيادة إزالة رواسب aSyn [368].

أظهرت دراسة باستخدام الميتفورمين لتعزيز الالتهام الذاتي المعتمد على AMPK1- أن هذا الدواء كان قادرًا على إنقاذ الإعاقة الحركية والملف الالتهابي للفئران المعالجة بـ MPTP، من خلال زيادة نشاط الالتهام الذاتي وإنقاذ تدفق الالتهام الذاتي [369].

على الرغم من أن هذه الدراسات تسلط الضوء على أهمية الالتهام الذاتي في إزالة رواسب SynaSyn وإيقاف عملية التنكس العصبي، فإن التنظيم الأولي للالتهام الذاتي ينتج العديد من التأثيرات غير المرغوب فيها، مما يؤثر على فعالية العلاج في العديد من نماذج الأمراض [370].

على سبيل المثال، يعد Beclin-1 ضروريًا في الخطوات الأولية لتكوين جسيم البلعمة الذاتية، وبالتالي يلعب دورًا رئيسيًا في التحكم في البلعمة الذاتية. على نحو فعال، ينقذ Beclin-1 حقن الفئران الفيروسية البطيئة التي تزيد من تعبير aSyn التأثير السلبي لأمراض aSyn في الطبقة القشرية للدماغ عن طريق تحسين عدد الحويصلات الإيجابية LC3- وبالتالي تعزيز إزالة مجاميع aSyn الموجودة في هذه الفئران [371].

بالتوافق مع هذه الدراسة، أدى تنشيط الالتهام الذاتي المعتمد على Beclin-1- مع الإيزورينشوفيلين إلى تدهور أوليغومرات aSyn في الخلايا العصبية الدوبامينية، مما أدى إلى زيادة التعبير بشكل أساسي عن الشكل المتحول A53T aSyn [372]. من المحتمل أن يكون للميتوفاجي مساهمة كبيرة حيث أن نشاط بيكلين -1 يساهم في نقل باركين إلى OMM لبدء التخفيف [373].

كما هو موضح من قبل في هذه المراجعة، فإن إزالة الميتوكوندريا التالفة عن طريق الميتوفاجي أمر مهم للغاية بالنسبة للوظيفة العصبية الطبيعية. في الواقع، هناك مجموعة متزايدة من الأدلة توضح القيمة العلاجية لإزالة الميتوكوندريا التالفة في العديد من نماذج PD [374].

التنشيط الدوائي لـ PINK1 من خلال علاج خلايا SH-SY5Y الدوبامينية باستخدام ركيزة جديدة، كينيتين ثلاثي الفوسفات، يزيد من مدى الفسفرة في ركائزه ويعزز تجنيد باركين بشكل أسرع في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تحسين التأثيرات السلبية الناجمة عن الإجهاد التأكسدي. [375].

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة مثيرة للاهتمام باستخدام ذبابة الفاكهة السوداء أنه من خلال التعبير الزائد عن PINK1، تتحسن إزالة الميتوكوندريا التالفة من خلال تسهيل أعلى للحركة المحورية للميتوكوندريا [376].

تمشيا مع هذا النهج، فإن الإفراط في التعبير عن باركين مفيد في نموذج الماوس MPTP. الفئران المعدلة وراثيا التي تزيد من تعبيرها عن باركين أقل عرضة بكثير للتنكس العصبي الدوبامين الناجم عن MPTP وتقدم مستويات أقل من oligomers aSyn في المتجانسات المميتة [377].

وبالمثل، فإن الذباب الذي تم إعطاؤه بـ SR3677، وهو مثبط ROCK الذي يعزز تحسين عملية التخفيف من خلال تنشيط باركين، أظهر سلوكًا حركيًا مخففًا بعد إهانة الباراكوات.

يتم تنشيط ROCK باستمرار في العديد من نماذج التنكس العصبي ويعتبر أيضًا مُعدِّلًا للالتهام الذاتي [378]. ومن اللافت للنظر أن الميتوكوندريا التالفة مدفوعة بالتحلل الجسيمي عند علاج SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com