آليات تنشيط الخلايا الصباغية والعلاجات العلاجية العقلانية للنباتات الشمسية

الملخص:لتوصيف البيولوجيا المرضية للنباتات الشمسية (SLs) ، كشفت التحليلات عن طريق RT-PCR شبه النوعي ، والنشاف الغربي ، والكيمياء المناعية عن التعبير المنتظم عن مستقبلات الإندوثلين (EDN) -1 / مستقبلات endothelin B (EDNBRs) ، وعامل الخلايا الجذعية (SCF) ) / c-KIT ، وعامل نخر الورم (TNF) في البشرة الآفة ، والتي تتناقض مع التعبير المنظم للإنترلوكين (IL) 1. تدعم هذه النتائج بقوة الفرضية القائلة بأن التعرض المتكرر السابق للأشعة فوق البنفسجية يؤدي إلى تنشيط الخلايا الكيراتينية لإنتاج عامل نخر الورم باستمرار. ثم يقوم عامل نخر الورم بتحفيز إفراز EDNs وإنتاج SCF بطريقة ذاتية ، مما يؤدي إلى التنشيط الميلانيني المستمر للخلايا الصباغية المجاورة ، مما يؤدي إلى حدوث SLs. كشفت دراسة سريرية أجريت على 36 مريضًا يعانون من SLS لمدة ستة أشهر تم علاجهم بمستخلص M. Chamomilla مع قدرة قوية على إلغاء EDN 1- المستحث في زيادة تخليق الحمض النووي وصبغ الخلايا الصباغية البشرية في المزرعة عن تحسن كبير في درجات الصباغ واختلافات اللون معبراً عنها بقيم L. دراسة سريرية أخرى باستخدام أالتيروزينازأظهر المانع L-ascorbate -2- phosphate 3 Na (ASP) أن قيم L من محلول الاختبار (6 بالمائة APS) زادت بشكل ملحوظ في SLs وفي الجلد غير الآفات مع قيمة L أعلى بكثير في SLs عندما مقارنة مع الجلد غير الآفات. يشير مجموع هذه النتائج بقوة إلى أن العلاج الموضعي مع حاصرات إشارات EDN والتيروزينازمثبطات هو خيار علاجي مرغوب فيه ل SLs.

الكلمات المفتاحية: lentigo الشمسية ؛ البطانة. عامل الخلايا الجذعية عامل نمو الخلايا الكيراتينية. إنترلوكين -1 ؛ عامل نخر الورم ؛ إشارات داخل الخلايا تعبئة الكالسيوم مانع الإشارات م.بابونج ؛ أسكوربات فوسفات نا ؛ عامل التبييض مثبط التيروزيناز

Cistanche هو مثبط للتيروزيناز.

انقر لتثبيط التأثيرات لتثبيط التيروزيناز

1 المقدمة

يعتبر اضطراب فرط تصبغ البشرة الأكثر شيوعًا في الجلد الآسيوي هو العدس الشمسي (SLs) ، والذي يحدث عمومًا على الوجه وظهر اليدين. على عكس فرط التصبغ الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية (UVB) ، والذي ، اعتمادًا على عمر الشخص ، يختفي في غضون أسبوعين إلى بضعة أشهر بعد التوقف عن التعرض للأشعة فوق البنفسجية ، تتطور SLs على الجلد المعرض للشمس ، وخاصة الوجه ، و لا تختفي أبدًا بسبب تلف الحمض النووي المحتمل في الخلايا الكيراتينية الناتجة عن التشعيع المتكرر للأشعة فوق البنفسجية الطويلة للبشرة الآفة. بشكل عام ، يتم استهداف اضطرابات فرط التصبغ بشكل عام من خلال العوامل المضادة للتصبغ وتشمل UVB-melanosis ، SLs ، والكلف. بناءً على تواتر التشخيص النهائي للمرضى الذين يعانون من اضطرابات تصبغية مختلفة في اليابان ، فإن SLS لديها أعلى نسبة حدوث ، حيث تحدث في حوالي 60 في المائة من جميع المرضى الذين يعانون من اضطرابات فرط التصبغ ، بينما يحدث الكلف وفرط التصبغ التالي للالتهابات (بما في ذلك UVB-melanosis) في منخفضة تصل إلى 5.2 في المائة و 3.3 في المائة من المرضى ، على التوالي [1]. يشير هذا إلى أن SLs هي هدف سائد للعوامل المضادة للتصبغ للبشرة الآسيوية. ومع ذلك ، كان هناك عدد قليل من الأوراق المنشورة حول الآثار السريرية للعوامل المضادة للتصبغ على SLs لأن العديد من العوامل المضادة للتصبغ تعمل بمثابةالتيروزينازمثبطات وليس من المتوقع ذلكالتيروزينازسيكون التثبيط كافيًا لتخفيف فرط تصبغ SLs. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو من الصعب تصميم علاج موضعي علاجي فعال لـ SLs لأنه لا يُعرف سوى القليل عن آليات تنشيط الخلايا الصباغية في البشرة الآفة. في مقالة المراجعة هذه ، قمنا بتمييز البيولوجيا المرضية لـ SLs وفقًا للعلاج الموضعي لـ SLs لأنه لا يُعرف الكثير عن آليات تنشيط الخلايا الصباغية في البشرة الآفة. في مقالة المراجعة هذه ، قمنا بتمييز البيولوجيا المرضية لـ SLs وفقًا لشبكات السيتوكين paracrine المعروفة الميلانين ، واستنادًا إلى آليات تنشيط الخلايا الصباغية المكتشفة في البشرة الآفة لـ SLs ، نقدم طرقًا سريرية عقلانية للعلاج الموضعي لـ SLs لتخفيف فرط التصبغ مستوى.

2. الخصائص السريرية

تتطور SLs سريريًا على شكل بقع مسطحة ومحددة جيدًا من الجلد بألوان وأحجام مختلفة ، تظهر بشكل متكرر على الوجه وعلى ظهر اليدين (الشكل 1 أ) [2]. كشفت الكيمياء النسيجية لآفات SL الملطخة بالهيموكسيلين والأيوزين عن شواك وتصبغ طفيف على طول طبقة الخلية القاعدية (الشكل 1 ب) [2]. هناك نوعان من الأنماط من حيث السمات المرضية للـ SLs على الوجه: أظهر نمط onepattern بشرة مسطحة مصحوبة بالتصبغ القاعدي ، والنمط الآخر أظهر فرط تنسج البشرة مع تلال شبكية طويلة تتكون من خلايا قاعدية شديدة الصبغة [3].

3. آليات تنشيط الخلايا الصباغية في النمش الشمسي بناءً على شبكة سيتوكين باراكرين الميلانين

3.1. عدد الخلايا الصباغية وتعبير التيروزيناز

على الرغم من وجود بعض الحجج حول زيادة عدد الخلايا الصباغية في SLs ، فإن التحليل الكيميائي المناعي باستخدام العلامة الخاصة بالخلايا الصباغية MART -1 كشف عن زيادة عدد الخلايا الصباغية في النمش الشمسي [5-7]. ومع ذلك ، فإن الكثافة الفعلية للخلايا الصباغية على طول الحدود بين الأدمة والبشرة في SLs مماثلة لتلك الموجودة في جلد التحكم المحيطي بسبب زيادة انتشار الخلايا الكيراتينية [7]. الكيمياء المناعية باستخدام مضاداتالتيروزينازوكشف أنالتيروزيناززاد عدد الخلايا الصباغية الإيجابية بشكل ملحوظ 2- أضعاف في البشرة الآفة من SLs [4]. كشف التحليل الجيني بواسطة RT-PCR شبه الكمي أن مستوى تعبير التيروزيناز mRNA يتم تنظيمه بشكل كبير بمقدار 2. 3- أضعاف في البشرة الآفة [4]. النتائج المذكورة أعلاه تدعم احتمال وجود تحفيز لكل من الانتشار والصباغ في الخلايا الصباغية الآفة SL. لذلك ، افترضنا أن تكاثر الخلايا الكيراتينية بشكل طفيف في SLs يؤدي إلى تنشيط الخلايا الصباغية المجاورة عن طريق إفراز السيتوكينات المحفزة للخلايا الصباغية.

3.2 شبكات السيتوكين الباراكرين الميلانينية

لقد أوضحنا نحن ومجموعات أخرى أن هناك العديد من شبكات السيتوكين الباراكرين الميلانينية المهمة بين خلايا الجلد (الشكل 2). بشكل أساسي ، تشمل هذه المواد الإندوثيلين (EDN) -1 [8–15] ، عامل الخلايا الجذعية المرتبطة بالغشاء (mSCF) [16] ، proopiomelanocortin (POMC) [17-20] ، البروستاغلاندين E2 [21] ، الضامة المحببة عامل تحفيز المستعمرة (GM-CSF) [22] ، عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي [23] ، الجين الورمي المرتبط بالنمو [24] وعامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF) [25،26] المتضمن في تفاعلات الخلايا الكيراتينية / الخلايا الصباغية و SCF القابل للذوبان [27] ] ، عامل نمو خلايا الكبد (HGF) [8،10،27-29] و KGF [30] تشارك في تفاعلات الخلايا الليفية / الخلايا الصباغية. استنادًا إلى شبكات باراكرينسيتوكين الصباغية الموضحة بما في ذلك المستقبلات المقابلة لها ، من المهم تحديد شبكات السيتوكينات الملانينية التي يتم تنشيطها على وجه التحديد في الجسم الحي في آليات فرط التصبغ في البشرة الآفة من SLs.

3.3 سيتوكينات ومستقبلات باراكرين الرئيسية المسؤولة عن تنشيط الخلايا الصباغية في SLs

من بين السيتوكينات الصباغية المذكورة أعلاه والمستقبلات المقابلة لها ، حددنا أولاً دور عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF) والجين الورمي المرتبط بالنمو (GRO) في بشرة SLs. تم العثور على FGF الأساسي يتم التعبير عنه بشكل مفرط في الخلايا الكيراتينية البشرية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية ، والتي تتمتع متجانساتها بإمكانية مميزة لتحفيز تكوين الميلانين وانتشار الخلايا الصباغية البشرية في المزرعة ، على الرغم من أن العوامل المساعدة التي لها القدرة على زيادة مستويات AMP الحلقية مطلوبة بشكل أساسي لتحفيز الميلانين [23) ]. تم تحديد GRO من قبل مجموعتنا البحثية باعتباره السيتوكين الميلانيني الذي يلعب دورًا أساسيًا في فرط التصبغ الناجم عن فينيلازو-نافتول بعد تفاعله التحسسي في جلد خنزير غينيا الأصفر البني [24،31]. كشف RT-PCR شبه الكمي أنه لم يكن هناك تغيير في مستويات التعبير الجيني لـ bFGF و GRO في البشرة الآفة SL بالمقارنة مع البشرة غير الآفة [2]. تمشيا مع مستوى تعبير mRNA لـ bFGF و GRO ، كشفت الكيمياء الهيستولوجية المناعية أنه لا يوجد فرق في كثافة المناعة مع مضاد bFGF (الشكل 1 ج ، د) ومضاد GRO (الشكل 1 هـ ، و) بين SL الآفة وغير الآفة البشرة [2]. أشارت هذه النتائج إلى عدم تورط bFGF أو GRO كسيتوكينات صباغية ذاتية لآلية تنشيط الخلايا الصباغية في SLs.

في الآلية البيولوجية لفرط التصبغ الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية ، يتم تنظيم التعبير عن EDN1 ، وهو ببتيد مضيق للأوعية معزول أصلاً من الخلايا البطانية الخنازير [32] ، و mSCF [16] بطريقة أوتوقراطية من خلال عمل تحفيز تحفيز الأشعة فوق البنفسجية من إنتيرلوكين ( IL) -1 عن طريق توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [15]. تسبب هذه السيتوكينات الخلايا الصباغية المجاورة في زيادة الضغط على إنزيمات تصنيع الميلانين الحرجة التيروزيناز [14،33] و EDNBR [34] وبروتين مصفوفة الميلانوسوم PMEL17 [34] بالإضافة إلى الإنزيمات المرتبطة بالتكاثر مثل الكيناز المعتمد على الحلقات (CDK) 2 [34] ، مما يؤدي إلى فرط تصبغ الجلد المعرض للأشعة فوق البنفسجية. بناءً على السيتوكينات الميلانينية الرئيسية المشاركة أساسًا في داء الميلانين UVB ، حددنا بعد ذلك دور EDN1 في آلية تنشيط الخلايا الصباغية في بشرة SLs. أظهر توصيف مستوى تعبير mRNA لـ EDN1 في البشرة عن طريق تحليل RT-PCR شبه الكمي أن هناك زيادة ملحوظة في التعبير بمتوسط ​​3. 2- أضعاف في البشرة الآفة SL عند مقارنتها بالبشرة غير الآفة [4]. تمشيا مع زيادة مستوى التعبير الجيني لـ EDN1 ، كان هناك زيادة في المناعة مع مضاد EDN1 في جميع أنحاء البشرة الآفة SL (الشكل 1g ، h) [4].

بالإضافة إلى EDN1 ، حددنا بعد ذلك دور مستقبلات EDN في آلية تنشيط الخلايا الصباغية الكامنة وراء SLs. يعد ارتباط EDN بمستقبلاته الخطوة الأولى في سلالة الباراكرين الرئيسية بين الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية التي تنظم تصبغ الجلد [11 ، 14 ، 35 ، 36]. مستقبلات EDN عبارة عن مستقبلات مقترنة ببروتين G بسبعة غشاء مع شكلين إسويين (A و B) يتفاعلان بشكل خاص مع EDN1 ومع جميع أشكال EDNs (EDN1 و EDN2 و EDN3) على التوالي [37]. فيما يتعلق بالتأثيرات المثبطة لمضادات مستقبلات EDN على التكاثر المحفز بـ EDN للخلايا الصباغية البشرية في المزرعة ، حدث تأثير مثبط كبير فقط في وجود BQ 788 ، وهو مضاد لمستقبلات anendothelin B (EDNBR) ، ولكن ليس من BQ123 أو BQ610 ، وهو بطانة داخلية مناهض لمستقبلات (EDNAR) [9] ، والذي يشير إلى أن إشارات مستقبلات EDN1 / EDN يتم توسطها عبر EDNBR. كشف تحليل RT-PCR شبه الكمي للتعبير عن EDNBR mRNA أنه من بين الأنواع المختلفة لخلايا الجلد ، فإن الخلايا الصباغية هي النوع الأساسي الوحيد من الخلايا التي تعبر عن EDNBR. نظرًا لأننا أظهرنا بالفعل أن EDN1 الذي تفرزه الخلايا الكيراتينية يؤدي إلى تنشيط بروتين كيناز C داخل الخلايا (PKC) عبر EDNBR [35] ، فقد حددنا ما إذا كان مستوى التعبير عن EDNBR قد تم إبرازه أيضًا في الخلايا الصباغية في البشرة SL الآفة. أظهر تحليل RT-PCR شبه الكمي لـ EDNBRmRNA في البشرة من SLs تعبيرًا متزايدًا بشكل ملحوظ بمتوسط ​​6. 8- أضعاف في البشرة SL الآفة [4]. تمشيا مع زيادة التعبير عن EDNBR mRNA ، كان هناك زيادة في المناعة مع مضاد EDNBR المترجمة في الخلايا الصباغية في البشرة SL الآفة (الشكل 1i ، ي) [4]. يشير مجموع هذه النتائج بقوة إلى الزيادة المنسقة في التعبير عن EDN1 وارتباط مستقبلاته في البشرة الآفة لـ SLs.

استنادًا إلى السيتوكينات الميلانينية الرئيسية المتضمنة في سرطان الجلد UVB ، حددنا بعد ذلك دور SCF في آلية تنشيط الخلايا الصباغية في البشرة SL الآفة. لقد أبلغنا بالفعل أن التعرض للأشعة فوق البنفسجية من الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة وكذلك البشرة البشرية يحفز بشكل كبير التعبير عن SCF على كل من مستويات الجينات والبروتين [15،16]. أظهر تحليل RT-PCR شبه الكمي لـ SCF mRNA في البشرة من SLs زيادة ملحوظة في التعبير بمتوسط ​​3. 9- أضعاف في البشرة SL الآفة مقارنة مع البشرة غير الآفة [2]. أظهر النشاف الغربي لـ SCF في جلد ستة مرضى مصابين بـ SLS أنه كانت هناك زيادة ملحوظة بمتوسط ​​1. {9}} ضعف في بروتين SCF في البشرة SL الآفة مقارنة بالبشرة غير الآفة [2].

تمشيا مع زيادة مستوى التعبير الجيني والبروتيني لـ SCF ، كان هناك زيادة في المناعة مع مضاد SCF في جميع أنحاء البشرة SL الآفة (الشكل 1 ك ، ل) [2]. كان هناك جدل حول ما إذا كان SCF المنتظم على مستوى البروتين في الجلد الآفات هو النوع القابل للذوبان أو النوع المرتبط بالغشاء. إذا تم تنظيم SCF القابل للذوبان في الغشاء القاعدي في البشرة ، فيجب تنشيط الخلايا البدينة الموجودة في الأدمة للتكاثر وزيادة العدد. نظرًا لأن تلطيخ التولويدين الأزرق في SLs لم يُظهر أي زيادة في عدد الخلايا البدينة في الأدمة SL الآفة [2] ، فمن المحتمل أن نوع SCF المنتظم في SLs هو النوع المرتبط بالغشاء.

بالإضافة إلى SCF ، حددنا بعد ذلك دور مستقبلات SCF c-KIT في آلية تنشيط الخلايا الصباغية الكامنة وراء SLs. لقد أبلغنا بالفعل أن التعرض للأشعة فوق البنفسجية من الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة وكذلك البشرة البشرية يحفز بشكل كبير التعبير عن c-KIT على كل من مستويات الجين والبروتين [15،38]. علاوة على ذلك ، في صبغ جلد خنزير غينيا الأصفر المائل للبني الذي تحفزه الأشعة فوق البنفسجية ، أبطل الجسم المضاد المعوق لـ C-KIT بشكل كبير العدد المتزايد من الخلايا الصباغية الموجبة للدوبا وكذلك فرط التصبغ في مرحلة مبكرة من عملية التصبغ التي يسببها UVB [16] ، مما يشير بقوة إلى أن ارتباط SCF بـ c-KIT يلعب دورًا مهمًا في تنشيط الخلايا الصباغية التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية ، مما يؤدي إلى فرط تصبغ. بالتزامن مع زيادة التعبير عن SCF على مستويات الجين والبروتين ، زاد أيضًا مستوى التعبير الجيني لمستقبل c-KIT بمعدل 2. 14- ضعف في البشرة SL الآفة [2]. تمشيا مع زيادة التعبير عن c-KIT mRNA ، كان هناك زيادة في التلوين المناعي مع الجسم المضاد c-KIT المترجمة في الخلايا الصباغية في البشرة SL الآفة (الشكل 1 م ، ن) [2]. هذا يشير إلى أن هناك زيادة منسقة في التعبير عن SCF ومستقبلاته c-KIT في البشرة SL الآفة.

من ناحية أخرى ، افترضت مجموعات أخرى أن عامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF) / مستقبلات KGF (KGFR) يلعب دورًا مهمًا في بدء تكوين SL وفي زيادة التصبغ فقط في البشرة في مراحل SLs السابقة [25]. في البشرة الآفة [30] و / أو الأدمة [25] من SLs ، يتم تنظيم تعبير KGF فقط على مستوى تلطيخ المناعة على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات حول التعبير الجيني والبروتيني لأية استنتاجات نهائية بشأنه باعتباره سيتوكينًا جوهريًا يسبب SLs. بينما من المعروف أن IL -1 يتسبب في تحفيز الخلايا الكيراتينية على إنتاج KGF ، إلا أنه لا يزال من غير الواضح كيف يتم تنظيم تعبير KGF في البشرة الآفة حيث يتم تنظيم تعبير IL -1 إلى حد ما [2]. بالطبع ، يجب تحديد ما إذا كان TNF (الذي يتم تنظيمه في البشرة الآفة) لديه القدرة على تحفيز إنتاج KGF. نظرًا لأن تعبير KGF في الجلد يقتصر بشكل أساسي على الخلايا الليفية الجلدية ، فمن المعقول أن زيادة التعبير عن KGF بواسطة الخلايا الليفية الجلدية في الأدمة الآفة لـ SLs [25] يرتبط بكل من زيادة تكاثر الخلايا الكيراتينية وتكوين الميلانين المحفز. وبالتالي ، فمن المحتمل أن يتم تنشيط الخلايا الليفية الجلدية باستمرار عن طريق التعرض للأشعة فوق البنفسجية لإطلاق KGF ، الذي يعمل بشكل مباشر أو غير مباشر على الخلايا الكيراتينية الشاملة لتعديل التعبير عن SCF ، مما يساهم في فرط تصبغ SL [25].

حددنا بعد ذلك الآليات البيولوجية التي يتم من خلالها تنظيم إفراز EDN1 في البشرة الآفة لـ SLs. من المعروف جيدًا أن العوامل البيولوجية المرتبطة بتحفيز إفراز EDN بواسطة الخلايا الكيراتينية البشرية تشمل IL -1 وعامل نخر الورم (TNF) والإنزيم المحول للبطانة (ECE) -1. أظهرت النتائج التي توصلنا إليها حول تحفيز السيتوكين الأوتوكيني المرتبط بالتصبغ فوق البنفسجي أن زيادة تنظيم IL -1 مسؤولة بشكل أساسي عن تحفيز إنتاج EDN1 و SCF في الخلايا الكيراتينية البشرية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية [12،16]. وهكذا ، وجد أن IL -1 منبهات فعالة لإفراز EDN مع ذروة متأخرة في الخلايا الكيراتينية البشرية في الثقافة التي تشبه نمط إفراز EDN الناجم عن UVB [11]. من المعروف أيضًا أن إشعاع UVB يحفز بشكل كبير إطلاق IL -1 ولكن ليس IL -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة وأن الجسم المضاد لـ IL -1 يبطل بشكل كبير زيادة إفراز EDN1 [11] ، مما يشير إلى أن فرط التصبغ المستحث بالأشعة فوق البنفسجية يتم توسطه عن طريق تنشيط الخلايا الصباغية في البشرة الناتجة عن زيادة إفراز EDN1 بواسطة الخلايا الكيراتينية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية. بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن التعبير عن بروتين mSCF يتم تحفيزه بشكل كبير عن طريق العلاج بـ IL -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية في المزرعة [16]. لذلك ، قررنا بعد ذلك ما إذا كان IL -1 قد تم تنظيمه أيضًا لتحفيز التعبير عن EDN1 و / أو SCF في البشرة الآفة لـ SLs. ومن المثير للاهتمام ، كشف تحليل RT-PCR شبه الكمي أن تعبير IL -1 mRNA خاضع للتنظيم إلى حد ما في البشرة الآفة [16]. بالتوافق مع تحليل RT-PCR ، كشفت الكيمياء النسيجية المناعية مع الأجسام المضادة لـ IL -1 تلطيخًا مناعيًا أضعف في البشرة الآفة مقارنة بالبشرة غير المتآكلة (الشكل 1 ، ص) [2] ، مما يشير إلى أن IL {{ {33}} ليست مسؤولة عن زيادة التعبير عن EDN1 و SCF في البشرة الآفة من SLs.

فيما يتعلق بالآليات الكامنة وراء زيادة التعبير عن EDN1 في SLs ، بالإضافة إلى IL -1 ، تم الإبلاغ عن TNF عند 10 نانوغرام / مل بواسطة Tsuboiet al. ليكون محفزًا قويًا (10-) لإفراز EDN بواسطة الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة [39]. بالنسبة للآلية الكامنة وراء زيادة التعبير عن SCF في SLs ، قمنا بعد ذلك بفحص تأثيرات TNF على تعبير SCF في الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة. أظهر النشاف الغربي باستخدام الأجسام المضادة ananti-SCF أن عامل نخر الورم يحفز بشكل كبير إنتاج mSCF [15]. لذلك ، قررنا بعد ذلك ما إذا كان TNF منظمًا أم لا لتحفيز التعبير عن EDN1 و / أو SCF في البشرة الآفة لـ SLs. ومن المثير للاهتمام أن التحليل شبه الكمي لـ RT-PCR كشف أن التعبير عن TNF mRNA يتم تنظيمه بشكل كبير في البشرة SL الآفة [2]. تمشيا مع تحليل RT-PCR ، كشفت الكيمياء النسيجية المناعية مع الأجسام المضادة المضادة لعامل نخر الورم (TNF) عن وجود تأثير مناعي أقوى في البشرة SL الآفة مقارنة بالبشرة غير الآفة (الشكل 1q ، r) [2]. وبالتالي ، كان من المتصور أن التعبير المنتظم لـ TNF مسؤول بشكل أساسي عن زيادة التعبير عن EDN1 و SCF في البشرة الآفة لـ SLs.

فيما يتعلق بالآلية المتضمنة في زيادة التعبير عن EDN1 ، قررنا بعد ذلك ما إذا كان ECE -1 منتظمًا في البشرة SL الآفة. نظرًا لعدم وصف أي دراسة تعبير ECE -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية في هذا الوقت ، فقد ميزنا ECE -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة مقارنة بالخلايا البطانية. كشف تحليل نشاط ECE -1 في أنواع مختلفة من خلايا الجلد أن الخلايا الكيراتينية البشرية وليس الخلايا الصباغية البشرية تمتلك نشاط ECE -1 ، والذي يحدث بدرجة أقل من الخلايا البطانية [40]. أظهر النشاف الغربي ، باستخدام الأجسام المضادة التي أعددناها لـ ECE -1 ، أن بروتين ECE -1 موجود في الخلايا البطانية البشرية ، والخلايا الليفية البشرية ، والخلايا الكيراتينية البشرية ، ولكن ليس في الخلايا الصباغية البشرية [40]. أظهرت فحوصات نشاط ECE -1 في المواد الطافية بعد الترسيب المناعي مع الجسم المضاد لـ ECE -1 أن الخلايا البطانية والخلايا الكيراتينية البشرية لها أنشطة يمكن اكتشافها لـ ECE -1 عند درجة الحموضة 6.8 ، والتي ترتبط جيدًا بـ ECE { {15}} مناعي مع الجسم المضاد لـ ECE -1 [40]. أظهر تحليل RT-PCR شبه الكمي لمستويات ECE -1 mRNA أن IL -1 ، وليس TNF ، كان له تأثير تحفيزي طفيف على التعبير الجيني ECE -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة [40]. تمشيا مع تحليل RT-PCR ، كشف النشاف الغربي أن IL -1 ، وليس TNF ، حفز التعبير البروتيني ECE -1 في الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة [40]. أخيرًا ، قررنا ما إذا كان ECE -1 منظمًا أيضًا لتحفيز تعبير EDN1 في البشرة الآفة لـ SLs. تمشيا مع عدم وجود تأثير تحفيزي لـ TNF ، والذي يتم تنظيمه في SLs ، لم يكن هناك اختلاف في مستوى تعبير mRNA لـ ECE -1 بين البشرة الآفة وغير الآفة لـ SLs [2] ، مما يشير إلى أن ECE -1 ليست مسؤولة عن زيادة إفراز EDN1 في SLs.

يوضح الشكل 3 ملخصًا لتحفيز الأوتوكرين في الخلايا الكيراتينية البشرية في الثقافة. فيما يتعلق بالآليات البيولوجية التي تؤدي إلى تنشيط سلاسل إشارات EDN و SCF [9] ، تشير دراساتنا في المختبر إلى تباين مثير للاهتمام أنه في حين أن تنظيم IL -1 مسؤول بشكل أساسي عن تحفيز إنتاج EDN1 و SCF في UVB- داء الميلانيني ، يرتبط تنظيم عامل نخر الورم بشكل أساسي بالإنتاج المحفز لهذين السيتوكينات نفسها في SLs.

3.4. التأثيرات التحفيزية التآزرية للجمع بين EDN1 و SCF

لقد أبلغنا بالفعل أن هناك تآزرًا في تخليق الحمض النووي المحفز في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة كما تم قياسه بواسطة دمج 14C-thymidine في التواجد المشترك لـ SCF و EDN1 [41]. كان هناك أيضًا تآزر مماثل في تحفيز تخليق الميلانين كما تم قياسه بواسطة دمج 14C-thiouracil في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة في التواجد المشترك لـ SCF و EDN1 [41]. في المقابل ، لم يكن هناك مثل هذا التآزر بين EDN1 وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة (GM-CSF) أو HGF [13،42]. فيما يتعلق بآليات الإشارة المشاركة في تلك التأثيرات التآزرية ، وجدنا أن الحديث المتبادل بين إشارات SCF و EDN1 قد بدأ من خلال التيروزينفوسفوريشن لـ c-KIT الذي يتم تحفيزه بشكل غير مباشر بواسطة PKC المنشط ، مما يعزز تكوين Shc-Grb { {18}} مركب SOS الذي يؤدي بدوره إلى التنشيط التآزري لحلقة Ras / Raf -1 / MEK / MAP kinase [41].

3.5 التفاعلات المتبادلة بين EDN / EDNBR و SCF / c-KIT

حددنا بعد ذلك ما إذا كانت زيادة إنتاج SCF تؤدي إلى ظهور تعبير EDNBR أو تقاربها مع ارتباط EDN في الخلايا الصباغية البشرية بالإضافة إلى تأثيرها التحفيزي على تكاثرها. كشف تحليل النشاف الغربي أن SCF يمكن أن يحفز التعبير عن بروتين EDNBR في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة [43]. عندما تم تقييم تقارب EDNBR مع ligand الخاص به في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة باستخدام مقايسة ارتباط الترابط ، وجد أن ارتباط EDN1 المسمى 125I بـ EDNBR قد زاد بشكل ملحوظ بعد يومين من الحضانة مع SCF [43]. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن SCF المعبر عنه في المرحلة المبكرة قد يعزز التعبير عن EDNBR ، والذي يجعل الخلايا الصبغية تصبح أكثر حساسية للإفراز اللاحق لـ EDN1. من ناحية أخرى ، عندما عولجت الخلايا الصباغية البشرية المستنبتة لمدة 48 ساعة باستخدام EDN1 عند 10 نانومتر ، كشف اختبار ارتباط اللجند باستخدام 125I-SCF أن EDN1 عزز بشكل واضح ألفة ارتباط SCF بمستقبل c-KIT [43].

4. ملخص لبيولوجيا المرض من SLs

يوضح الجدول 1 ملخصًا لشبكات السيتوكينات paracrine التي تحدث في اضطرابات فرط تصبغ البشرة المختلفة. فيما يتعلق بهذه الشبكات ، فإن SLs تشبه إلى حد كبير UVB-melanosis باستثناء السيتوكينات المسببة مثل TNF لزيادة إنتاج EDN1 و SCF.

فيما يتعلق بالآليات البيولوجية التي تؤدي إلى زيادة أنشطة تسلسل إشارات EDN و SCF ، فقد اقترحت دراساتنا المختبرية أنه في حين أن تنظيم IL -1 مسؤول بشكل أساسي عن تحفيز إنتاج EDN1 و SCF في سرطان UVB ، فإن التنظيم من عامل نخر الورم مرتبط بالإنتاج المحفز لهذين السيتوكينات نفسهما في SLs. يوضح الشكل 4 ملخصًا للعلاقات المعقدة بين روابط SCF و EDN1 في البشرة من SLs. يتضمن ذلك التآزر بين SCF و EDN1 بالإضافة إلى تنشيط EDNBR و c-KIT بواسطة SCF و EDN1 ، على التوالي. يحاكي إطلاق TNF بواسطة الخلايا الكيراتينية إنتاج SCF و EDN بطريقة ذاتية ، وكلاهما يظهر تأثيرًا تآزريًا على تنشيط الخلايا الصباغية بالإضافة إلى تأثير تحفيزي على التعبير عن المستقبلات المقابلة ، c-KIT وEDNBR. تسهل هذه التفاعلات التآزرية وبين الخلايا تنشيط الخلايا الصباغية إلى حد كبير في البشرة الآفة من SLs مقارنة بالبشرة المعرضة للأشعة فوق البنفسجية ، مما يؤدي إلى فرط تصبغ أكثر كثافة في SLs.

بشكل جماعي ، تشير نتائجنا إلى أن شلالتي إشارات ، EDN1 / EDNBR و mSCF / c-KIT ، تلعب دورًا جوهريًا ومنسقًا في تحفيز الانقسام والتكوين الصباغى للخلايا الصباغية في البشرة المفرطة التصبغ في SLs. يوضح الشكل 5 التسلسل البيولوجي لآليات فرط التصبغ المتضمنة في SLs ، حيث تتسبب العوامل الورمية غير المعروفة بسبب تلف الحمض النووي المتراكم في الماضي البعيد في إنتاج الخلايا الكيراتينية وإفراز TNF. وبالتالي ، يتسبب عامل نخر الورم في إفراط الخلايا الكيراتينية في إنتاج السيتوكينات الصباغية مثل SCF و EDN1 بطريقة ذاتية ، مما يؤدي إلى تحفيز الخلايا الصباغية المجاورة على تخليق الميلانين ، مما يؤدي إلى فرط تصبغ البشرة.

5. مناهج العلاج الموضعي

استنادًا إلى شبكة paracrine الميلانينية المنسقة وآليات الإشارات النشطة التي تؤدي إلى تنشيط الخلايا الصباغية في البشرة الدهنية SLS ، فإن منع الإشارات الأساسية داخل الخلايا الميلانينية هو نهج علاجي مرغوب فيه لتحقيق تأثيرات مضادة للتصبغ على SLS. قد يتسبب هذا النهج في نقص التصبغ ، ولكن لا ينبغي أن يكون فعالًا في الجلد غير الآفات حيث لا يتم تنشيط مثل هذه الإشارات المتتالية في الخلايا الصباغية. من ناحية أخرى ، فإن تثبيط نشاط التيروزينيز هو طريقة أخرى لتخفيف فرط التصبغ في SLs ، على الرغم من أنه قد يسبب نقص التصبغ وقد يكون فعالًا أيضًا في الجلد غير الآفات.

5.1 منع الإشارات الأساسية داخل الخلايا الميلانينية

نظرًا لأن جميع الطفرات تقريبًا التي تؤدي إلى اضطرابات نقص الصباغ الوراثي تحدث في محور EDN1 / EDNBR و SCF / c-KIT [44] وهناك تأثير تحفيزي تآزري لـ EDN1 / SCF على تكاثر الخلايا وصبغتها في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة ، فمن الممكن أن يحجب ذلك يمكن أن تمنع إشارات EDN1 / EDNBR أو SCF / c-KIT فرط تصبغ بسبب زيادة التعبير المنسق عن EDN1 و SCF بسبب فشل التأثير التحفيزي التآزري. لذلك ، حاولنا تحقيق تأثيرات مضادة للتصبغ على SLs عن طريق حظر نسب إشارات EDN / EDNBR.

يتكون مسار الإشارات داخل الخلايا الذي يتم تنشيطه بواسطة EDN من الارتباط بـ EDNBR وتفعيل PKC وسلسلة MAP kinase وسلسلة cAMP / PKA [34،35،41]. وبالتالي ، يتم بدء هذه الإجراءات الخلوية من خلال ربط EDN1 بـ EDNBR المقترن بالبروتين G ، متبوعًا بعمليات إشارات متسلسلة تتكون أساسًا من PKC و MAPK. بعد الارتباط بمستقبله ، يؤدي EDN1 إلى التحلل المائي لبولي فوسفوينوزيتيد عن طريق تنشيط فسفوليباز C ، الذي يولد إينوزيتول تريسفوسفات (IP3) و diacylglycerol ، مما يؤدي إلى تحريك الكالسيوم داخل الخلايا بالإضافة إلى تنشيط PKC ، على التوالي. يتم تحقيق تنشيط PKC من خلال انتقاله من العصارة الخلوية إلى غشاء البلازما وينشط Raf -1 من خلال الفسفرة. وبالتالي ، يبدو أن Raf -1 هو نقطة التقاء بين مسار PKC و MAPK. يؤدي تنشيط Raf -1 إلى تنشيط سلسلة من الوسائط الوسيطة لمسار MAPK والتي تتكون من MEK و ERK و RSK. يقوم الفسفرة Raf -1 بتنشيط MEK عن طريق الفسفرة وتنشيط MEK فسفورات ERK. يقوم ERK المنشط بعد ذلك بفوسفوريلات عامل النسخ المرتبط بالميكروفيلم (MITF) في سيرين 75 ، مما يؤدي إلى توظيف منشط مشارك لتنظيم التعبير الجيني للعديد من العوامل الميلانينية [41]. في الوقت نفسه ، ينتج عن MAPK المنشط تنشيط RSK ، الذي يفسفوريلات CREB ، مما يؤدي إلى نسخ MITF. من ناحية أخرى ، فإن PKC المنشط له نقاش متقاطع مع سلسلة adenyl cyclase لإنتاج cAMP [8] ، مما يؤدي إلى تنشيط PKA ، الذي ينشط أيضًا CREB عن طريق الفسفرة ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن MITF. يحفز المستوى المتزايد من بروتين MITF التعبير عن الجينات الخاصة بالخلايا الصباغية بما في ذلك التيروزيناز ، و PMEL17 ، و EDNBR ، و c-KIT ، وCDK2.

نظرًا لأن العديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا تؤدي إلى تحفيز تكوين الميلانين داخل الخلايا الصباغية ، ويرتبط تسلسل إشارات EDN بشكل خاص بمسار PKC ، والذي يتضمن تعبئة الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية [13] ، استخدمنا مقايسة تحفيز الكالسيوم لفحص مضادات EDNBR من مجموعة متنوعة من المستخلصات العشبية. تحدث تعبئة الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية بعد توليد IP3 و diacylglycerol بسبب التحلل المائي لـ polyphosphoinositide من خلال phospholipase C المنشط. عندما يتم معالجة الخلايا الصباغية البشرية في المزرعة باستخدام EDN1 ، فإن تعبئة الكالسيوم الذي يمكن اكتشافه بواسطة كاشف fura -2 AM ينتج تألقًا بعد الارتباط بالكالسيوم المحرر ، كما يتضح من المظهر السريع للون الأصفر الذي يمكن قياسه في الوقت الفعلي بواسطة التصوير المجهري الرقمي. من فحص العديد من المستخلصات العشبية ، وجدنا أن الحضانة المسبقة بمستخلص الكاموميلا Matricaria قاطع حركة الكالسيوم التي يسببها EDN1 [1] ، مما يشير إلى أنه يمكن أن يكون بمثابة مضاد فعال ضد EDNBR. م.كاموميلا ، المعروف باسم البابونج ، هو نبات سنوي من عائلة أستراسيا. يعتبر M. chamomilla هو المصدر الأكثر شيوعًا لمنتج البابونج العشبي ، على الرغم من أن الأنواع الأخرى تستخدم أيضًا مثل البابونج.

استنادًا إلى التأثير المثبط للعينات المجزأة من مستخلص M. chamomilla على EDN {0} الناجم عن تعبئة الكالسيوم في الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة ، حددنا spiroether كمركب نشط له قدرة قوية على مقاطعة تعبئة الكالسيوم (الشكل 6 ) [1]. هناك نوعان من أيزومرين من spiroether (E و Z) ، ويمكن للأيزومر spiroether E إلغاء تعبئة الكالسيوم تمامًا بتركيزات تزيد عن 1 ميكرومتر. العلاج باستخدام spiroether E-isomer عند 0. خفضت تركيزات 2 و 1.0 في المائة بشكل كبير التصبغ الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية في جلد خنزير غينيا الأصفر البني كما تم تقييمه بقيمة ∆L ، مما يشير إلى أن منع تسلسل الإشارات بوساطة EDN فعال في منع فرط التصبغ الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية. هذا دليل مهم في الجسم الحي الذي يُظهر التورط الجوهري لسلسلة EDN في سرطان الجلد UVB. من ناحية أخرى ، كما هو متوقع ، عند الحضانة المسبقة أو المشتركة في زراعة الخلايا الصباغية ، كان لمستخلص M. chamomilla قدرة قوية على إلغاء الزيادة المستحثة في EDN 1- في تخليق الحمض النووي (كما تم قياسه بواسطة دمج 14C-thymidine) بالإضافة إلى تخليق الميلانين (كما تم قياسه بواسطة دمج 14C-thiouracil) بواسطة الخلايا الصباغية البشرية المستزرعة. في دراسة موازية باستخدام الخلايا الكيراتينية البشرية المستزرعة ، تحققنا من أن مستخلص M.chamomilla ليس له أي تأثير مثبط على إفراز IL -1 - لـ EDN1 [1]. بالإضافة إلى ذلك ، باستخدام التيروزينات المشتقة من الخلايا الصباغية البشرية ، أكدنا أن مستخلص M. chamomilla ليس له أي تأثير مثبط على نشاط التيروزيناز في المختبر على عكس التأثيرات المثبطة المتميزة لعوامل التبييض المعروفة وحمض الكوجيك والأربوتين [1]. عندما تم تطبيق مستخلص M. chamomilla بشكل موضعي يوميًا على جلد خنزير غينيا الأصفر البني لمدة أسبوعين مباشرة بعد تشعيع UVB ، انخفضت شدة التصبغ الناجم عن UVB بشكل ملحوظ عند مقارنتها بالعلاج بنسبة 10٪ من أربوتين أو السيارة فقط [1].

في دراسة إكلينيكية بشرية ، وجد أن التطبيق الموضعي لمستخلصات البابونج M. قيمة L.

باستخدام شمع من نوع عصا يحتوي على مستخلص م.كاموميلا ، قمنا بفحص التأثيرات السريرية على التصبغ في SLS. في هذه الدراسة السريرية ، تم فحص كل بقعة مصطبغة من أجل تغيرات اللون وتم تقييم درجات التحسن السريري والصلاحية. أظهر تقييم سريري تم إجراؤه في جامعة طوكيو الطبية النسائية أن العلاج لمدة شهرين بمستخلص M.chamomilla أدى إلى ظهور تحسن ملحوظ في 48 بالمائة من الأشخاص و 4 0 تحسن طفيف [1]. في التغييرات في مستوى التصبغ المقاسة بقيم ∆L ، كان لدى جميع المرضى الذين يعانون من SLS زيادات مميزة تزيد عن اثنين في قيمة L ، وهو مستوى يمكن التعرف عليه بوضوح ، بعد العلاج لمدة 2 ~ 3 أشهر. كان هناك انخفاض كبير في مستوى التصبغ كما تم قياسه بقيم L بين 0 و 1 و 2 أشهر بعد العلاج (الشكل 7). بشكل عام ، أظهر التقييم السريري لمدة ثلاثة أشهر أن العلاج بمستخلص م. كاموميلا أدى إلى ظهور 42 في المائة من الأشخاص تحسنًا ملحوظًا ، و 12 في المائة بتحسن معتدل ، و 25 في المائة بتحسن طفيف. أظهرت تجربة إكلينيكية أخرى أجريت في مستشفيين للأمراض الجلدية ذات الصلة في طوكيو أن العلاج بمستخلص م.كاموميلا قلل تدريجيًا من التصبغ وبعد ستة أشهر ، نتج عن حوالي 70 بالمائة من الأشخاص تحسن طفيف بما في ذلك 10 بالمائة اختفاء و 15 بالمائة تحسن ملحوظ . كانت هناك حالتان حيث اختفت SLs تمامًا بعد حوالي ستة أشهر من العلاج ، مع زيادة قيم L إلى 8.4 و 6.9 بعد ستة أشهر من العلاج (الشكل 8) [1].

في الختام ، فيما يتعلق بالنهج العلاجية لـ SLs عن طريق منع الإشارات الأساسية داخل الخلايا الميلانينية ، تشير الدراسات السريرية المذكورة أعلاه إلى أن منع الإشارات المرتبطة بـ EDN1 / EDNBR هو علاج علاجي فعال لـ SLs دون أي آثار نقص التصبغ.

5.2 تثبيط نشاط التيروزيناز

إن تثبيط نشاط التيروزينيز هو طريقة أخرى لتخفيف فرط التصبغ في SLs التي لها عيوب محتملة من نقص التصبغ ، ولكن الفوائد المحتملة لكونها فعالة أيضًا في الجلد غير الآفات. نظرًا لأن عوامل التبييض مصممة عمومًا لعلاج داء الميلانين UVB ، لم تكن هناك دراسة سريرية مزدوجة التعمية للتأثيرات المحتملة لمكافحة التصبغ لعوامل التبييض على SLs. أجرينا دراسة نصف وجه مزدوجة التعمية على 27 متطوعة يابانية مع SLs. في تلك الدراسة السريرية ، تم تطبيق المستحضرات التي تحتوي على 6 في المائة من L-ascorbate -2- phosphate 3 Na (APS) (غسول اختباري / غسول وهمي ، على التوالي) مرتين يوميًا على الوجه لمدة 24 أسبوعًا [45]. أظهرت الصور التمثيلية لوجوه الأشخاص رقم 012 ورقم 016 قبل وبعد العلاج أن مستوى التصبغ في SLs المُعالج بمستحضر الاختبار بدا انخفاضًا طفيفًا في الحفلة الموسيقية مع انخفاض طفيف في الجلد غير المصحوب بغسول الاختبار [ 45]. في المقابل ، يبدو أن مستوى تصبغ SLs المعالج بالغفل والجلد غير المتقرح لم يتغير. في حين أن قيم L في SLs المعالَجة بمستحضر الاختبار زادت بشكل ملحوظ بعد 24 أسبوعًا من العلاج ، بقيت قيم L في SLs المعالجة بالغفل بدون تغيير (الشكل 9) [45]. أظهرت مقارنات قيم oL قبل العلاجات وبعدها ارتفاعًا ملحوظًا قيمة oL في SLs التي تمت معالجتها باستخدام محلول الاختبار مقارنةً بـ SLs التي تم علاجها بالغفل (الشكل 9). تشير هذه النتائج إلى أن غسول الاختبار المحتوي على APS كان له تأثير أقوى بكثير في مكافحة التصبغ على SLs من غسول الدواء الوهمي. في حين أن قيم L في الجلد غير المتقرح المعالج بالاختبار زادت بشكل ملحوظ بعد العلاج لمدة 24 أسبوعًا ، بقيت قيم L في الجلد غير المتقرح المعالج بالغفل دون تغيير. كشفت المقارنة بين قيم oL قبل وبعد العلاجات أن قيمة OL أعلى بكثير في الجلد غير المتقرح المعالج بالغسول مقارنةً بالجلد غير الآفات المعالج بالغفل [45]. تشير هذه النتائج إلى أن غسول الاختبار كان له تأثير تبييض أقوى بكثير على الجلد غير المتقرح من غسول الدواء الوهمي. أظهرت مقارنة التأثيرات المضادة للتصبغ بين SLs والجلد غير الآفات أنه بينما كانت هناك قيم OL أعلى بشكل ملحوظ بين المعالجة السابقة واللاحقة مع محلول الاختبار في SLs مقارنة بالجلد غير المتقرح ، حدثت قيم OL عند مستوى مماثل في SLs والجلد غير الآفات دون أي فرق كبير بينهما [45].

يمنع Cistanche نشاط التيروزيناز.

أظهرت العلاقة بين قيم L ومؤشرات الميلانين لجميع القياسات خلال هذه الدراسة السريرية وجود علاقة ارتباط معنوية بينهما. أشارت هذه النتيجة إلى أن قيمة 2. 0 ∆L كانت مكافئة تقريبًا لمؤشر الميلانين 2 0 مع حساسية أعلى 10- أضعاف في مؤشر الميلانين من قيمة L. كشفت مقارنة بين قيم L ومؤشرات الميلانين لكل قياس في الأسبوعين 0 و 24 على SLs وجود ارتباطات ذات دلالة إحصائية. أشارت هذه المقارنات بين قيم L ومؤشرات الميلانين إلى أن هناك تحولًا ملحوظًا في التوزيع نحو لون أفتح مثل قيمة L أكبر ومؤشر الميلانين الأصغر في SLs المُعالج بمستحضر الاختبار بينما كان هناك تحول توزيع مميز في غسول الدواء الوهمي -علاج SLS [45].

في الختام ، فيما يتعلق بالنهج العلاجي لـ SLs باستخدام مثبط التيروزيناز ، يشير مجموع النتائج المذكورة أعلاه بقوة إلى أن APS له تأثير ضعيف ولكنه مهم في مكافحة التصبغ على SLs وتأثير تبييض كبير حتى على البشرة السليمة ذات اللون الطبيعي ، دون أي تأثير نقص التصبغ.

6. الاستنتاجات

في الختام ، فيما يتعلق بآليات تنشيط الخلايا الصباغية والعلاج الموضعي العلاجي لـ SLs ، بناءً على النتائج المذكورة أعلاه لآلية تنشيط الخلايا الصباغية في SLs بالإضافة إلى الفعالية السريرية التي تم الحصول عليها باستخدام مانع إشارات EDN ومثبط التيروزينازيين ، يُقترح بشدة أن العلاج المشترك لـ يعتبر مانع إشارات EDN ومثبط التيروزينيز علاجًا مرغوبًا فيه لـ SLs.

أقراص cistanche

لمزيد من المعلومات ، الرجاء الضغط على الصورة.