علاج الميلاتونين في أمراض الكلى Ⅱ

4. دور الميلاتونين في أمراض الكلى

4.1. دور الميلاتونين في مرض الكلى المزمن

فشل كلوي مزمن(CKD) هي حاليا واحدة من مشاكل الصحة العامة الرائدة في جميع أنحاء العالم. ويصيب ما يقرب من 13% من سكان العالم [65]. مرض الكلى المزمنيرتبط بالعديد من المضاعفات، مثل سوء التغذية؛ فقر دم؛ ارتفاع شحوم الدم؛ الجفاف. والغدد الصماء والعظام المعدنية والاضطرابات الأيضية [65–67]. المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، وخاصة أولئك الذين يعالجون بالعلاج ببدائل الكلى، كثيرا ما يعانون من اضطرابات في النوم.68]. تشير التقارير إلى أن 80% من مرضى الفشل الكلوي في المرحلة النهائية يشكون من اضطرابات النوم.69–72]. تؤدي مضاعفات مرض الكلى المزمن إلى تفاقم الأرق وكذلك الاكتئاب والقلق والحكة، والتي غالبًا ما تصيب المرضى الذين يعانون منانخفاض وظائف الكلى [73–75]. يمكن أن يؤدي العجز المزمن في النوم إلى التمثيل الغذائي واضطرابات الغدد الصماء, e.g., السكري, بدانة، أوارتفاع ضغط الدم [76–81]. غالبًا ما تكون التدخلات السلوكية والعلاجات الدوائية غير كافية.82]. هناك أدلة مقنعة على أن الميلاتونين يسرع عملية النوم بكفاءة. ينظم مدة أوقات الاستيقاظ. ويحسن التركيز وردود الفعل والوظائف المعرفية [83–88]. لقد تم توثيق أن مرضى غسيل الكلى يعانون من اضطرابات في الإيقاع النهاري لدورة النوم والاستيقاظ وتركيز الميلاتونين.89,90]. يعمل الميلاتونين على مزامنة إيقاعات الساعة البيولوجية، ويحسن نوعية النوم، ويشارك في بقاء الخلايا العصبية.91]. وقد وجد أنه يمنع المزيد من الآثار المترتبة على الأرق مثل الأمراض التنكسية العصبية [83,92]. يوصى بإعطاء الميلاتونين لأنواع مختلفة مناضطرابات النوم، لأنه يزامن إيقاعات الساعة البيولوجية، اعتمادا على الوقت من اليوم الذي يتم فيه تناول الدواء.93]. عدالات نجاد وآخرون. أجرى 6-تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية ومتقاطعة لمدة أسبوع على مرضى غسيل الكلى. تم إعطاء الميلاتونين للمرضى في وقت النوم. ونتيجة لذلك، تحسنت نوعية النوم [94]. ولا ينبغي إغفال أن مكملات الميلاتونين جيدة التحمل، مع عدد قليل من الآثار الجانبية.87,88,91]. في التجارب السريرية المتاحة، يعتبر الميلاتونين الخارجي دواء فعال مع انخفاض خطر الآثار الجانبية الخطيرة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن [68,95,96]. راملتيون، وهو ناهض لمستقبلات الميلاتونين، تمت الموافقة عليه أيضًا لعلاج الأرق. وقد تم الإبلاغ عن أنه آمن وفعال [97]

انقر هنا للحصول على 25% إيشيناكوسيد 9% أكتيوسايد سيستانش مستخلص لعلاج أمراض الكلى

خلل تنظيم الساعة البيولوجية NeCTCG W7 هو أخف وزناالقلب والأوعية الدمويةالأحداث (98-102). إن الارتباط القوي بين ردود الفعل القلبية والوقت من اليوم هو السبب وراء احتمال حدوث احتشاء عضلة القلب (MI) والموت القلبي المفاجئ والسكتة الدماغية في الصباح الباكر [103-105]. علاوة على ذلك، كانت هناك أيضًا فحوصات لتقييم الشفاء بعد احتشاء عضلة القلب، اعتمادًا على إيقاع الساعة البيولوجية [106،107]. وقد ثبت أن أي اضطرابات تؤدي إلى تغيرات في الاستجابات المناعية، والتي تعتبر ضرورية لتكوين الندبات وعمل القلب في المستقبل. أثناء تجربة سريرية على الفئران في المرحلة التكاثرية، بعد أسبوع واحد من احتشاء العضلة القلبية، تشكل عدد أقل من الأوعية الدموية في المنطقة المصابة بالاحتشاء مقارنة بالمجموعة الضابطة. أظهر تخطيط صدى القلب بعد 14 يومًا زيادة في تمدد البطين الأيسر وتوسع الاحتشاء [106]. وهذا يثبت أن استقرار الساعة البيولوجية ضروري للحفاظ على التوازن في الكائن الحي بأكمله ودعم التعافي [108]. لقد وجد أن الميلاتونين يوفر الحماية عن طريق تنشيط منظم المعلومات الصامت 1 (SIRT1)، والذي يعمل بطريقة تعتمد على المستقبل. إنه يسبب انخفاضًا في تعبير بروتين موت الخلايا المبرمج وزيادة في البروتين المضاد للخلايا [109]. علاوة على ذلك، يحمي الميلاتونين الخلايا من أنواع الأكسجين التفاعلية [110،111]. ويؤدي إلى تحسن في وظيفة القلب، وانخفاض في الأضرار التأكسدية، وانخفاض في موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب [112،113]. يسبب الإجهاد التأكسدي إصابات خلوية في الجهاز الوعائي ويحفز العمليات الالتهابية [114,115]. ويشارك بشكل مباشر في التسبب في أمراض القلب والأوعية الدموية [98]. بين المرضى في المراحل المبكرة من مرض الكلى المزمن، فإن حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية أعلى بكثير. علاوة على ذلك، فإن معدل الانتشار يزداد بشكل يتناسب مع تقدم تدهور وظائف الكلى [116]. لسوء الحظ، تعد أمراض القلب والأوعية الدموية سببًا متكررًا لزيادة معدلات الإصابة بالأمراض والوفيات في هذه المجموعة من المرضى [43،117-120]. يتم البحث عن علاجات جديدة لمنع مضاعفات القلب والأوعية الدموية لدى مرضى مرض الكلى المزمن. يتم إجراء العلاجات المضادة للأكسدة والتجارب السريرية [121]. تم توثيق مشاركة الميلاتونين في السيطرة على الإجهاد التأكسدي وقد ثبت أن له تأثيرًا إيجابيًا على نظام القلب والأوعية الدموية [98,122,123].

يعد تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم أيضًا من المضاعفات المتكررة لمرض الكلى المزمن [120,124]. من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي ارتفاع ضغط الدم إلى تدهور وظائف الكلى وهو السبب الرئيسي الثاني لمرض الكلى في المرحلة النهائية [125]. هناك عدة آليات للتلف الكلوي الناتج عن ارتفاع ضغط الدم، مثل نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS)، والإجهاد التأكسدي، وخلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية، والمحددات الوراثية. يؤدي الالتهاب والتليف إلى التصلب الكبيبي، والضمور الأنبوبي، والتليف الخلالي [126]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يسبب مرض الكلى المتقدم صعوبات في إعادة ضغط الدم إلى المستوى الطبيعي [127]. لقد ثبت أن الميلاتونين قد يلعب دورًا في خفض ضغط الدم أثناء النهار والليل من خلال التأثير على التغيرات في البطانة وفي عمل الجهاز العصبي اللاإرادي ونظام الرينين أنجيوتنسين. علاوة على ذلك، فهو يقلل من الإجهاد التأكسدي [68،128]. أظهرت تجربة سريرية تهدف إلى مراقبة تنظيم ضغط الدم عن طريق الميلاتونين أنه بعد استئصال الصنوبر وفي حالات أخرى عندما ينخفض ​​تركيز الميلاتونين في البلازما، يجب أن يتلقى المرضى مكملات الميلاتونين من أجل الحفاظ على قيم ضغط الدم الصحيحة [129] . يشارك الميلاتونين أيضًا في تأخير تصلب الشرايين [130-132]. درجة التغيرات في الأوعية الدموية أعلى بما يتناسب مع تطور مرض الكلى. يرتبط التسبب في الالتهاب بالالتهاب الجهازي وزيادة كمية أنواع الأكسجين التفاعلية [120،133]. زيادة سماكة الطبقة الداخلية للشريان السباتي، وتصلب جدار الشرايين السباتية، وتكلس الشريان التاجي شائعة أيضًا عند الأطفال المصابين بمرض الكلى المزمن [134]. أثبتت الدراسة التي أجراها تشانغ أن الميلاتونين يقلل من لوحة تصلب الشرايين في الشريان الأورطي [135]. وهذا مهم جدًا لأن مرحلة تصلب الشرايين تعد مؤشرًا قويًا لمعدل الوفيات بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن [133,136]. يمكن أن تكون استراتيجيات العلاج المضادة للالتهابات مفيدة [137].

السمنة والسكري هي الحالات التي غالبا ما تتعايش مع مرض الكلى المزمن وتؤدي إلى تفاقم إصابة الكلى [138-140]. يحدث اعتلال الكلية السكري في ثلث مرضى السكري [141]. تؤدي الخلايا الشحمية إلى إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات [138،142]. تركيزات مصل البروتين التفاعلي C، والأديبونيكتين، والمقاومة، والإنترلوكين -6، وعامل نخر الورم ألفا، والبروتين الجاذب الكيميائي الوحيد الخلية -1، وCD68 هي المسؤولة عن الالتهاب المزمن [143]. وبينما تكون مستويات هذه الجزيئات مرتفعة في الدورة الدموية، فإنها ترتبط بالمستقبلات الموجودة في أغشية الخلايا في أنسجة الكلى. ونتيجة لهذا الارتباط تتضرر الكليتان [144]. يؤثر الميلاتونين، بقدراته المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات، على هذه العملية من خلال عدة آليات مثل تحسين NF-κB وإشارات الالتهاب NLRP3-، مما يقلل من تعبير البروتين المسببة للالتهابات في المصل، وينظم التحويل الأيضي وتوازن الطاقة، وينشط المستقبلات في الخلايا الشحمية، وتوعية الخلايا الشحمية للأنسولين واللبتين [145،146]. ترتبط السمنة بالتغيرات الكلوية الديناميكية والهيكلية والنسيجية [138]. ويلاحظ تضخم الكبيبات والأنابيب. من الممكن أيضًا الإصابة بتصلب الكبيبات البؤري القطعي، أو التصلب المنتفخ. يرتبط التقدم التدريجي لاعتلال الكلية بتغيرات الدورة الدموية الكلوية، ومقاومة الأنسولين، واضطرابات استقلاب الدهون [147]. تعتبر هذه التأثيرات حاسمة لتطور أمراض الكلى وترتبط أيضًا بتطور مضاعفات القلب والأوعية الدموية. الميلاتونين له تأثير خافض شحميات الدم من خلال تعزيز آليات إزالة الكولسترول الذاتية [148،149]. يشارك في إنتاج حمض البيليروبين ويثبط نشاط مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة. كما أنه يسبب زيادة في مستوى الإيريسين ويسرع إفراز الكوليسترول في البراز [150]. في تجربة أجريت على الفئران، تباين تراكم الدهون بشكل كبير أثناء تناول الميلاتونين. تم تخفيضه، وتم تقليل التعبير عن الجينات الأيضية للدهون [151]. الميلاتونين لا يؤثر فقط على أسباب ارتفاع الكولسترول في الدم ولكنه يحمي الأنسجة أيضًا من التأثيرات السامة للبروتينات الدهنية المؤكسدة [152]. ومن المفترض أن هذا هو تأثير تأثير الميلاتونين على أغشية الخلايا [153،154]. ثبت أيضًا أن علاج الميلاتونين مفيد لمرضى السكري [155-157]. يؤدي عدم وجود هذا الهرمون إلى انخفاض في التعبير الجيني لناقل الجلوكوز من النوع 4 (GLUT4)، مما يؤدي إلى تطور عدم تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين [156]. علاوة على ذلك، يعزز الميلاتونين إفراز الأنسولين ووجود الخلايا. تكون حساسية الجزر تجاه cAMP أعلى أثناء تناول مكملات الميلاتونين، وتؤدي إلى زيادة في إفراز الأنسولين [158]. وفي الوقت نفسه، يحفز الميلاتونين إطلاق الجلوكاجون [155]. لقد تم توثيق أن هناك بعض التغييرات العرضية في ترميز جين مستقبل الميلاتونين MTNR1B [155،157]. وهذا يؤدي بالتالي إلى تثبيط ارتباط الميلاتونين ونقل المعلومات. ويرتبط هذا في النهاية بارتفاع خطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني [155-157،159-161]. كما أن انخفاض مستوى الميلاتونين متورط في التسبب في مرض السكري من النوع 2 [160،161]. أثبتت دراسة أجراها موك والتي شملت العديد من التجارب السريرية باستخدام مكملات الميلاتونين في المرضى الذين يعانون من مرض السكري أن تناول الميلاتونين قد يكون طريقة علاجية جديدة لتحسين حالات مرض السكري وتقليل انتشار مضاعفات مرض السكري [159,161].

4.2. دور الميلاتونين في التهاب كبيبات الكلى

التهاب كبيبات الكلى هو مجموعة من أنواع مختلفة من تلف الكلى على مستوى الكبيبة. هذه المجموعة لديها مجموعة متنوعة من العوامل المسببة. ومع ذلك، فإن معظمها هي عواقب العمليات المناعية [162].

التسبب في التهاب الكلية الذئبي ليس مفهوما جيدا. وهو متصل بتنشيط NLRP3 inflammasome، وهو عضو في عائلة NLR (مستقبلات تشبه NOD). وتشارك في تخليق السيتوكينات المسببة للالتهابات [163،164]. يكشف الفحص النسيجي عن تلف كلوي حاد. يمكن ملاحظة اتساع الأنابيب والشعيرات الدموية واتساع مصفوفة مسراق الكبيبة. ويتجلى ذلك من خلال تضخم الميزانجيوم، وضمور الكبيبات، وسماكة جدران الشعيرات الدموية والغشاء القاعدي. لقد ثبت أن التعديلات الموصوفة يتم تقليلها أثناء علاج الميلاتونين [165]. الميلاتونين، بتأثيراته المهمة المضادة للليف، والأكسدة، والمضادة للالتهابات، والمؤيدة والمضادة للموت المبرمج، يمنع اعتلال الكلية المرتبط بالذئبة ويعطي فرصة لتجنب مضاعفات أمراض المناعة الذاتية [166,167].

يعتمد تصلب كبيبات الكلى البؤري (FSGS)، وهو نوع آخر من التهاب كبيبات الكلى، على تصلب كبيبات الكلى البؤري والقطعي مع الارتداد الأنبوبي والتليف الخلالي [168]. أحد الجينات المرشحة المكتشفة، والتي سمحت للباحثين بمعرفة الآلية الدقيقة لـ FSGS وإيجاد مبادئ توجيهية لتشخيص وعلاج المرض الذي تمت مناقشته، هو مستقبل الميلاتونين 1A (MTNR1A) [169].

تم تقييم فعالية العلاج بالميلاتونين أيضًا في مجموعة من المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية الغشائي. كان هناك العديد من الجوانب المفيدة أثناء علاج الميلاتونين: انخفاض كبير في البيلة البروتينية، وتحسين الضرر الكبيبي، وانخفاض ترسب المركبات المناعية، وانخفاض التجمعات السكانية الفرعية لخلايا CD19+ B، والسيتوكينات المسببة للالتهابات بخطوة واحدة. زيادة في التعبير عن السيتوكينات المضادة للالتهابات. وعلاوة على ذلك، تم تقليل إفراز أنواع الأكسجين التفاعلية. تظهر كل هذه النتائج أن علاج الميلاتونين يمنع تطور اعتلال الكلية الغشائي باستخدام العديد من المسارات المختلفة [170]

4.3. دور الميلاتونين في إصابة الكلى الناجمة عن التباين

إصابة الكلى الحادة الناجمة عن مادة التباين (CI-AKI) هي حالة يتم فيها ملاحظة التدهور التدريجي في وظائف الكلى بعد أيام قليلة من إعطاء مادة التباين. على وجه التحديد، ينبغي وصفه على أنه زيادة في كرياتينين المصل أكبر من أو يساوي 0.3 ملغم/ديسيلتر أو أكبر من أو يساوي 1.5-1.9 مرة فوق المعدل الطبيعي خلال 48-72 ساعة بعد تناول مادة التباين [171] ]. وهذا يتفق مع تعريف التهاب المفاصل الروماتويدي في مرض الكلى: تحسين النتائج العالمية. هذه الحالة هي نتيجة التأثير المباشر لوسط التباين على الكلى. تتجلى السمية الكلوية من خلال تلف الخلايا الظهارية الأنبوبية. علاوة على ذلك، يتم إطلاق الجزيئات النشطة في الأوعية. أنها تحفز الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى الإصابة الإقفارية [172]. يعد التأثير السام للخلايا المباشر والتغيرات الديناميكية الدموية آليتين رئيسيتين في الفيزيولوجيا المرضية لـ CI-AKI [173]. يحدث موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية والالتهاب أيضًا أثناء CI-AKI [174]. كل هذه التغييرات تؤدي إلى تخفيض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) [175]. لا تزال الاستراتيجيات الدوائية المتعددة، المرتبطة عادة بالحفاظ على الترطيب المناسب، تستخدم لمنع CI-AKI [176]. في العديد من التجارب، تمت تجربة تقنيات مختلفة لتجنب إصابة خلايا الكلى بالجذور الحرة، ولكن أدوار معظمها، بما في ذلك العوامل المضادة للأكسدة، لا تزال غير واضحة [177،178]. التقنيات الأكثر دراسة على نطاق واسع هي N-acetylcysteine، الذي يزيل أشكال الأكسجين التفاعلية من الكائن الحي، وأكسيد النيتريك، الذي يوسع الأوعية [178]. دور الجذور الحرة أمر بالغ الأهمية في تضيق الأوعية الدموية الكلوية. أظهرت العديد من البيانات التأثير الوقائي للميلاتونين، كما تم تقييمه من خلال تطبيع الكرياتينين واليوريا في المصل، والتغيرات الإيجابية في الفحص النسيجي لأنسجة الكلى، وانخفاض في مستويات المؤشرات المبكرة لإصابة الكلى والدهون المرتبطة بجيلاتيناز (العدلات). NGAL) الإصابة [179]. تسبب استخدام الميلاتونين كتخدير مسبق في الفحوصات على النقيض من ذلك في تعزيز ذي صلة للتعبير عن Sirt3 وانخفاض مستوى ac-SOD2 K68. ونتيجة لذلك، انخفض الإجهاد التأكسدي بشكل ملحوظ [180]. مع الأخذ في الاعتبار وظيفة الميلاتونين المضادة للالتهابات، فقد يلعب دورًا كأحد الاستراتيجيات الوقائية الفعالة لـ CI-AKI [180].

4.4. دور الميلاتونين في السمية الكلوية الناجمة عن العلاج

تعد إصابة الكلى الحادة من المضاعفات الشائعة لإدارة الدواء. تنقسم السمية الكلوية الدوائية إلى نوعين، اعتمادا على الآلية المرضية. الأول يتوسطه الالتهاب ويشار إليه عادة باسم التهاب الكلية الخلالي الحاد. عادة ما يكون سببه رد فعل تحسسي. ويعرف النوع الثاني بالنخر الأنبوبي الحاد السام. ويحدث عندما تعمل العوامل الدوائية أو مستقلباتها كسموم أنبوبية مباشرة [181]. هناك العديد من العوامل التي تؤثر على استجابة الكلى للعلاج الدوائي. يعتمد بعضها على المريض (الجنس والعمر والجينات)، والدواء (الجرعة، والذوبان، والتأثير الكلوي المباشر) وعوامل الكلى (تدفق الدم وامتصاص الأنابيب القريبة للدواء) [182]. عوامل الخطر الأكثر شيوعا بين المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية الناجم عن المخدرات تشمل الشيخوخة، والجفاف، والخلل الكلوي الموجود مسبقا، والاستخدام المتزامن للسموم الكلوية الأخرى [183]. ولسوء الحظ، لوحظ عدم اكتمال الشفاء الكلوي في ثلث المرضى الذين يعانون من السمية الكلوية الناجمة عن المخدرات. مدة الإصابة قبل التشخيص مهمة [184]. ليس من السهل ملاحظة الأعراض المبكرة لتلف الكلى لأن التغيرات الطفيفة في وظائف الكلى غالبًا ما تكون بدون أعراض سريرية [185]. استقلاب الأدوية هو عملية يتم تنسيقها بواسطة أنظمة إنزيم كلوي متعددة، بما في ذلك CYP450 وأحادي الأكسجين المحتوي على الفلافين. أثناء التحول الحيوي، يتم إنتاج المستقلبات السامة وأنواع الأكسجين التفاعلية. تراكم هذه الجزيئات يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي. كل هذه التفاعلات تساهم في إصابة الكلى [186]. هناك العديد من الأدوية الموثقة جيدًا والتي تسبب مرض الكلى الحاد. تمت دراسة الإدارة المطولة للسيكلوسبورين A (CsA) والتغيرات في هياكل الكلى باستخدام المجهر الإلكتروني والقياس الشكلي. وقد لوحظ موت الخلايا المبرمج ونخر الأنابيب القريبة مع خلع حدود الفرشاة، وتورم الميتوكوندريا، والجسيمات الحالة المتعددة، والأغشية القاعدية غير المتشكلة للكبيبات، ومصفوفات مسراق الكبيبات غير النمطية. العلاج بالميلاتونين منع جزئيًا هذه الاضطرابات / الاضطرابات. كما يخفف الميلاتونين الضرر الناجم عن CsA [187]. وقد لوحظ وجود تليف كلوي بعد العلاج بـ CsA والتعرض لرابع كلوريد الكربون (CCl4). قلل الميلاتونين من تراكم كريات الدم البيضاء عن طريق تقليل التعبير عن iNOS وp38- البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK). كما أنه يحمي الكلى من تدفق الخلايا وحيدة النواة والتليف، والتي يسببها CCl4 [188]. السمية الكلوية هي أيضًا النتيجة السلبية الرئيسية لإدارة الفانكومايسين. هناك أيضًا علاقة بين الفانكومايسين والإجهاد التأكسدي. بعد إعطاء الفانكومايسين، كان إنتاج أشكال الأكسجين التفاعلي داخل الخلايا في خلايا LLC-PK1 الموجودة في الأنابيب الكلوية أعلى وتسبب في موت الخلايا المبرمج الخلوي [189]. أدت مكملات الميلاتونين إلى تقليل نوبات إصابة الكلى الحادة أثناء العلاج بهذا المضاد الحيوي [190]. وهذا مشابه للعلاج سيسبلاتين. عدد المضاعفات الكلوية مرتفع نسبيًا [191]. موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا الكلوية هما الآليتان المرضيتان لإصابة الكلى أثناء العلاج بالسيسبلاتين. الخصائص المضادة للالتهابات للميلاتونين تسمح له بتثبيط هذه العمليات. هذا ممكن بسبب تنظيم RIPK1، ومجمع RIPK3- متعدد البروتينات، والذي يلعب وظيفة تنظيمية حاسمة في بدء موت الخلايا، يتم تخفيفه بشكل كبير بواسطة الميلاتونين [192].

عندما يتعلق الأمر بأنواع مختلفة من العلاج، فإن الأدوية ليست العلاج الوحيد الذي يمكن أن يسبب السمية الكلوية. الإشعاع محدود أيضًا بسبب احتمالية إصابة الكلى. ذلك يعتمد على الجرعة ووقت التعرض. تشير التقديرات إلى أنه بعد 6 أشهر من العلاج الإشعاعي، يصاب المرضى بالتهاب الكلية الحاد الكامن، وقد يحدث التهاب الكلية المزمن بعد 18 شهرًا من العلاج. يتخلص الميلاتونين من جذور الهيدروكسيل، ويمنع سينسيز أكسيد النيتريك، ويزيد من تحفيز الإنزيمات المضادة للأكسدة ذات الوظائف المهمة في الجسم، بما في ذلك ديسموتاز الفائق أكسيد والجلوتاثيون ديسموتاز. تم تقييم التأثير الوقائي لهذا الهرمون باستخدام كل من المجهر الضوئي والإلكتروني [193].

4.5. دور الميلاتونين في الإصابة الحادة بنقص التروية وضخ الدم

تؤدي الإجراءات الجراحية أيضًا في بعض الأحيان إلى إصابة الكلى الحادة. تعد جراحة القلب وزرع الكلى من العمليات التي يكون لعلاج الميلاتونين خلالها تأثير إيجابي على تدهور الكلى. تسبب جراحة القلب خللًا كلويًا في حوالي 7.7% من المرضى [194]. ترتبط إصابة الكلى الحادة أثناء جراحة القلب بارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض والوفيات وغالباً ما تطيل مدة الإقامة في المستشفى. هناك العديد من العوامل التي تؤدي إلى خلل وظائف الكلى بعد جراحة القلب، مثل تدفق الدم غير النابض؛ الكاتيكولامينات ووسطاء الالتهابات التي تنتشر في الدم. وإصابة الكلى الناجمة عن الصمة والهيموجلوبين الحر الذي ينطلق من كريات الدم الحمراء المدمرة. وكلها تؤدي إلى مضاعفات كلوية [195]. ويرتبط وقت نقص التروية بدرجة تلف الكلى وعدم إمكانية رجعته (الجدول 1) [196].

الجدول 1. التغيرات المورفولوجية في الكلى، اعتمادا على وقت نقص التروية.

هناك العديد من الفحوصات التي تشير إلى وجود تأثير علاجي محتمل للميلاتونين في تقليل إصابة الكلى أثناء نقص التروية وإعادة ضخ الدم [197-199]. أظهر التقييم النسيجي المرضي لإصابة الكلى بعد علاج الميلاتونين أن الضرر كان أصغر [197]. ويمكن تفسير ذلك من خلال مسارات متعددة، على سبيل المثال، انخفاض مستوى علامة بيروكسيد الدهون malondialdehyde، وزيادة نشاط ديسموتاز الفائق والكاتلاز، وانخفاض موت الخلايا المبرمج بسبب تقليل تلف الحمض النووي، وقمع الالتهاب، والذي يتم التعبير عنه من خلال انخفاض في تركيزات عامل نخر الورم ألفا، إنترلوكين -1، العامل النووي كابا ب، جزيء إصابة الكلى -1، IL -18، مصفوفة ميتالوبروتيناز، وليبوكالين المرتبط بالعدلات جيلاتيناز [200].

وقد لوحظت أيضًا وظائف الميلاتونين المضادة للالتهابات والمضادة للأكسدة بين متلقي زراعة الكلى. أدى تناول الميلاتونين إلى تحسين وظائف الكلى بعد زرع الكلى. وقد تجلى ذلك من خلال مستويات المصل من المؤشرات الحيوية مثل الليبوكالين المرتبط بالعدلات الجيلاتيناز، والذي انخفض تركيزه بشكل ملحوظ بعد تناول الميلاتونين [201]. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ تثبيط الإجهاد التأكسدي، وموت الخلايا المبرمج، وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات ومقاومة تراكم العدلات والبلاعم وكذلك زيادة تدفق البلعمة الذاتية أثناء علاج الميلاتونين [197]. في الختام، الميلاتونين، مع آثاره المضادة للأكسدة، قوي لعكس عواقب نقص تروية الكلى الحاد [202].

5. ملخص

للميلاتونين تأثيرات مباشرة وغير مباشرة على صحة المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. أولاً، ينظم دورة النهار والليل ويحافظ على نوعية النوم المناسبة. تؤدي اضطرابات النوم إلى الاكتئاب والمضاعفات السلوكية. يرتبط نقص النوم بالضعف الجسدي وزيادة مستوى العدوان واضطرابات الانتباه. كما أنه يقيد الحياة الاجتماعية والتطور الشخصي بسبب تدهور الذاكرة أو انخفاض الأداء في الفحوصات البدنية. علاوة على ذلك، ترتبط الاضطرابات في إنتاج الميلاتونين أو إفرازه بأمراض الجهاز العصبي، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. إلى جانب التحكم في إيقاع الساعة البيولوجية، فإن لملف الميلاتونين في فسيولوجيا الإنسان بعض التأثيرات الإضافية المتعلقة بتوازن الجلوكوز، والتحكم في ضغط الدم، واستقلاب الفوسفوكالسي، والإرقاء. غالبًا ما تكون عملية تنكس الكلى نتيجة للانتشار المتكرر لارتفاع ضغط الدم الشرياني، ومرض السكري، وتصلب الشرايين، والسمنة. لقد ثبت أن الميلاتونين له تأثيرات مفيدة في كل هذه المضاعفات. يلعب الميلاتونين أيضًا دورًا مباشرًا في حماية الكلى. علاوة على ذلك، يمكن أن يكون مفيدًا في كل أنواع إصابات الكلى تقريبًا، لأن الالتهاب وموت الخلايا المبرمج والإجهاد التأكسدي يحدث دون النظر إلى الآلية. ينظم الميلاتونين استقلاب الميتوكوندريا وإنتاج ATP ويحمي الميتوكوندريا. إنه يثبط نشاط الجذور الحرة عن طريق ربط إلكترون واحد أو أكثر وبالتالي يقلل من الإجهاد التأكسدي. بسبب هذه الآليات، يقوم الميلاتونين بتمكين وظائف الميتوكوندريا الطبيعية ويحمي المرضى من آثار موت الخلايا المبرمج اللاحقة وموت خلايا الكلى. ويلخص الشكل 3 دور هذا الهرمون في أمراض الكلى.

حتى الآن، كانت هناك العديد من الدراسات حول إعطاء الميلاتونين خارجيًا للحيوانات. ومع ذلك، فإن عدد الدراسات البشرية على استخدام الميلاتونين ليس مرتفعًا، ولكنه في ازدياد. وفقا للتجارب السريرية المتاحة، يمكن للميلاتونين تحسين نوعية الحياة وإطالة البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن.

مراجع

1. هارديلاند، ر. الميلاتونين: آليات الإشارة لعامل تعدد المظاهر.العوامل الحيوية2009, 35, 183–192. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 

2. فاسي، سي؛ ماكبرايد، J.؛ Penta, K. خلل تنظيم إيقاع الساعة البيولوجية وترميمه: دور الميلاتونين.العناصر الغذائية2021, 13, 3480. [المرجع المتقاطع] 

3. بيلسكا، ب.؛ شيدل، ف؛ بيوتروفسكا، أ. ستيفان، J.؛ زميجوسكي، م.؛ بيزا، إي. رايتر، آر جيه؛ ستاينبرينك، ك. سلومينسكي، ال. توليك، عضو الكنيست؛ وآخرون. يتم التحكم في وظيفة الميتوكوندريا بواسطة الميلاتونين ومستقلباته في المختبر في خلايا سرطان الجلد البشرية.J. الصنوبرية الدقة.2021, 70, e12728. [المرجع المتقاطع] 

4. كليشتشي ´نسكي، ك.؛ كيم، المعارف التقليدية؛ بيلسكا، ب. سارنا، م.؛ موكرزينسكي، ك. ستيجمان، أ.؛ بيزا، إي. رايتر، آر جيه؛ ستاينبرينك، ك. بوم، م. وآخرون. يمارس الميلاتونين قدرة الأورام ويقلل تكوين الميلانين في خلايا سرطان الجلد MNT -1 البشرية.J. الصنوبرية الدقة.2019, 67, e12610. [المرجع المتقاطع] 

5. تان، دي إكس؛ مانشستر، إل سي؛ إستيبان زوبيرو، إي؛ تشو، Z .؛ رايتر، RJ الميلاتونين باعتباره أحد مضادات الأكسدة الذاتية القوية والمحفزة: التوليف والتمثيل الغذائي.الجزيئات2015, 20, 18886–18906. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

6. رايتر، آر جيه. شارما، ر. Ma، Q. تحويل الخلايا المريضة من تحلل السكر الهوائي الخلوي إلى الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا: إيقاع استقلابي ينظمه الميلاتونين؟J. الصنوبرية الدقة.2021, 70, e12677. [المرجع المتقاطع] 

7. رايتر، آر جيه. شارما، ر. ما، س. رورساليس-كورال، إس؛ دي ألميدا تشوفا، إل جي الميلاتونين يمنع السرطان المعتمد على واربورغ عن طريق إعادة توجيه أكسدة الجلوكوز إلى الميتوكوندريا: فرضية ميكانيكية.خلية مول. علوم الحياة.2020, 77, 2527–2542. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

8. رايتر، آر جيه. شارما، ر. سمكو، ف؛ دومينغيز رودريجيز، أ؛ تيساريك، J.؛ نيل، ر.ل. سلومينسكي، ال. كليششينسكي، ك؛ مارتن جيمينيز، VM؛ مانوتشا، دبليو؛ وآخرون. الميلاتونين: تسليط الضوء على استخدامه كعلاج محتمل لعدوى فيروس كورونا السارس-2.خلية مول. علوم الحياة.2022, 79, 143. [المرجع المتقاطع] 

9. رايتر، RJ الضرر التأكسدي في الجهاز العصبي المركزي: الحماية عن طريق الميلاتونين.بروغ. نيوروبيول.1998, 56, 359–384. [المرجع المتقاطع] 

10. سلومينسكي، AT؛ هارديلاند، ر. زميجوسكي، MA؛ سلومينسكي، آر إم؛ رايتر، آر جيه؛ Paus، R. Melatonin: منظور جلدي حول إنتاجه واستقلابه ووظائفه.جيه إنفستيج. ديرماتول.2018, 138, 490–499. [المرجع المتقاطع]

11. سلومينسكي، AT؛ كيم، المعارف التقليدية؛ كليشتشي ´نسكي، ك؛ سيماك، أنا. جانجيتوفيتش، Z .؛ سويتمان، ت.؛ سكوبويات، C .؛ ستيكيتي، دينار؛ لين، Z .؛ بوستليثويت، أ. وآخرون. توصيف أنظمة السيروتونين و N- أسيتيلسيروتونين في البشرة البشرية وخلايا الجلد.J. الصنوبرية الدقة.2020, 68, e12626. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر لـ Cistanche في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتس اب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop