التدخلات الأيضية في مناعة الورم: التركيز على مثبطات المسار المزدوج

ملخص بسيط:

تعد إعادة البرمجة الأيضية واحدة من أهم التغيرات الأيضية للخلايا السرطانية والمناعية. علاوة على ذلك، فإن مسارات الإشارات المرتبطة بالتمثيل الغذائي، مثل كيناز الفوسفونوسيتيد 3- (PI3Ks)، وهو هدف الرابامايسين (mTOR) لدى الثدييات، يمكن أن تحفز نمو الخلايا السرطانية وانتشارها وتولد الأوعية. ولذلك، يمكن اعتبار تثبيط هذه المسارات الأيضية استراتيجية علاجية محتملة في الأورام الخبيثة البشرية. من ناحية أخرى، وفقًا للدراسات السابقة، فإن التثبيط الدوائي للمسارات الأيضية باستخدام مثبطات المسار المزدوج يمكن أن يمنع نمو الورم وتطوره بشكل كبير، أكثر من قمع كل مسار على حدة. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص أحدث التدخلات الأيضية بواسطة مثبطات المسار المزدوج ومناقشة إنجازات وقيود هذا التكتيك العلاجي.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

خلاصة:

يمكن أن يؤثر استقلاب الأورام والخلايا المناعية في البيئة الدقيقة للورم (TME) على مصير السرطان والاستجابات المناعية. يمكن أن تحدث إعادة البرمجة الأيضية بعد تنشيط مسارات الإشارات المرتبطة بالتمثيل الغذائي، مثل كيناز الفوسفونوسيتيد 3- (PI3Ks) والهدف الثديي للراباميسين (mTOR). علاوة على ذلك، فإن العديد من المستقلبات المثبطة للمناعة المشتقة من الورم والتي تتبع إعادة البرمجة الأيضية تؤثر أيضًا على الاستجابات المناعية المضادة للورم. تشير الأدلة إلى أن التدخل في المسارات الأيضية للأورام أو الخلايا المناعية يمكن أن يكون خيارًا جذابًا ومبتكرًا لعلاج السرطان. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي إعطاء مثبطات مسارات الإشارات المختلفة، مثل كيناز فوسفونوسيتيد 3- (PI3Ks)، إلى تحسين الاستجابات المناعية المضادة للأورام بواسطة الخلايا التائية. ومع ذلك، يمكن لمثبطات المسار المزدوج أن تثبط نمو الورم بشكل ملحوظ أكثر من تثبيط كل مسار على حدة. تتناول هذه المراجعة أحدث التدخلات الأيضية بواسطة مثبطات المسار المزدوج بالإضافة إلى مزايا وعيوب هذا النهج العلاجي.

الكلمات الدالة:

التدخل الأيضي. المانع المزدوج إعادة البرمجة الأيضية. علاج السرطان

1 المقدمة

تحول العمليات الأيضية العناصر الغذائية إلى جزيئات تسمى المستقلبات من خلال شبكة معقدة من التفاعلات الكيميائية الحيوية، وتوليد الطاقة، ومكافئات الأكسدة والاختزال، والجزيئات الكبيرة، مثل الحمض النووي الريبي (RNA)، والحمض النووي (DNA)، والبروتينات، والدهون الضرورية لوظائف الخلية والبقاء على قيد الحياة [1،2]. يعد تحلل السكر في العصارة الخلوية في ظل الظروف اللاهوائية والفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا في ظل الظروف الهوائية مصادر طاقة للخلايا الطبيعية، على التوالي [3]. في المقابل، وفقًا لـ "تأثير واربورغ"، ترغب الخلايا السرطانية في الحصول على الطاقة عن طريق تحلل السكر في العصارة الخلوية بدلاً من الفسفرة التأكسدية، حتى في ظل الظروف الهوائية [4،5]. بعد تنشيط تحلل السكر، تنتج الخلايا السرطانية المحللة للجلوكوز اللاكتات، والذي يعتبر وقودًا حيويًا للخلايا السرطانية المؤكسدة. تحفز ناقلات الكربوكسيلات الأحادية (MCTs) النقل المرتبط بالبروتون لللاكتات وغيرها من الكربوكسيلات الأحادية عبر أغشية الخلايا [6] (الشكل 1). مبرر هذا الاتجاه للخلايا السرطانية هو تكاثرها الذي لا يمكن السيطرة عليه والحاجة إلى إمدادات سريعة من ATP والتي لا يمكن الوصول إليها إلا عن طريق تحلل السكر [7،8]. من ناحية أخرى، يمكن خلل تنظيم مسارات التمثيل الغذائي الرئيسية المختلفة في الخلايا السرطانية [1]. وفقًا للمعرفة المتاحة، ترتبط الاستجابات المناعية بتغيرات كبيرة في استقلاب الأنسجة، مثل استنفاد المغذيات، واستهلاك الأكسجين، وتوليد الأكسجين التفاعلي والنيتروجين الوسيط [9-11].

الشكل 1. تأثير واربورغ. تنتج معظم الخلايا السرطانية الطاقة، بشكل رئيسي من خلال تحلل السكر في العصارة الخلوية، مما ينتج حمض اللاكتيك حتى في وجود الأكسجين. تحفز MCTs النقل المرتبط بالبروتون لللاكتات المنتجة عبر أغشية الخلايا. من ناحية أخرى، تستخدم الخلايا الطبيعية الفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا لإنتاج الطاقة في ظل الظروف الهوائية

علاوة على ذلك، في TME، يمكن أن تؤثر العديد من المستقلبات على تمايز الخلايا المناعية ووظيفة المستجيب [12]. ومع ذلك، في TME، هناك دائمًا منافسة شرسة بين الخلايا المناعية والخلايا السرطانية لاستهلاك العناصر الغذائية، وعادةً ما تفوز الخلايا السرطانية بهذه المنافسة بسبب قوتها التكاثرية وخصائصها العدوانية [13]. في المقابل، قد تكون التدخلات الأيضية نهجا علاجيا محتملا لعلاج الأورام الخبيثة. لقد تم الكشف عن مسارات إشارات مختلفة، مثل البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، والبروتين كيناز المنشط بـ AMP (AMPK)، وهدف الرابامايسين (mTOR) لدى الثدييات، والعامل المحفز لنقص الأكسجة 1-ألفا (HIF{ {6}}) وPI3K/AKT وRas ومستقبلات الأنسولين تشارك في استقلاب الخلية. ومن المثير للاهتمام أن هذه المسارات والتنظيم المتبادل يمكن أن يؤثر على نمو الورم والمناعة التي تتوسطها الخلايا التائية [14،15]. وفي هذا الصدد، أظهرت العديد من الدراسات أن التدخل الدوائي باستخدام مثبطات مختلفة لهذه المسارات يمكن أن يحدد اللياقة الأيضية للخلايا التائية واستمرار هذه الخلايا المناعية [16]. على سبيل المثال، تتم الآن دراسة نظائر سيروليموس مثل مثبطات mTOR في المرحلة الثانية والثالثة من التجارب السريرية لأن خلل إشارة mTOR يؤدي إلى التكاثر الخلوي ويرتبط بالعديد من الأورام الخبيثة البشرية [17]. ومع ذلك، على الرغم من فوائد هذه الطريقة العلاجية، فإن استخدام هذه المثبطات يمكن أن يكون له ردود فعل سلبية مثل السمية الكلوية وزيادة خطر الإصابة بالعدوى التي تتطلب مراقبة واعية للعلاج [18]. يعد PI3K وسيطًا أساسيًا لنمو الخلايا السرطانية وانتشارها وبقائها على قيد الحياة لأن PI3K ألفا (PI3KA) المفرط النشاط بعد طفرات الورم يعد أمرًا بالغ الأهمية للإشارات النهائية لمستقبل التيروزين. تشير هذه البيانات إلى أن إعطاء مثبطات PI3KA الانتقائية قد يكون عوامل علاجية جذابة في علاج السرطان. يعد mTOR كيناز PI3K محوريًا في نمو الخلايا والتمثيل الغذائي. ولذلك، فإن تثبيط mTOR مفيد في الإعدادات السريرية لعدة أنواع من السرطانات [19].

علاوة على ذلك، يمكن أن تكون مثبطات المسار المزدوج أكثر كفاءة من التحكم في المسارات الأيضية بشكل منفصل. أظهر التثبيط المتزامن لتحلل السكر والفسفرة التأكسدية، وكذلك PI3K/AKT/mTOR والمسارات الأخرى والجزيئات المعنية ذات المثبطات المزدوجة، أن هذه الإستراتيجية فعالة في معظم الحالات وتساعد على منع نمو وتطور الورم [20-23 ]. ومع ذلك، فإن هذه الاستجابة للعلاج يمكن أن تكون مختلفة في أنواع السرطان المختلفة. لخصت هذه المراجعة عملية التمثيل الغذائي للخلايا السرطانية والمناعية وتأثيرها على بعضها البعض. علاوة على ذلك، تمت مناقشة مسارات الإشارات الحرجة المشاركة في استقلاب الورم والخلايا المناعية، والتدخلات العلاجية ذات الصلة بالمثبطات المزدوجة ولكن ليس التثبيط المزدوج للمسارات الأيضية مع الأنظمة المركبة، ومزايا وعيوب هذه المثبطات المزدوجة.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

2. استقلاب الخلايا السرطانية والمناعية

2.1. خلايا سرطانية

نظرًا لارتفاع معدل تكاثر الخلايا السرطانية، بغض النظر عما إذا كانت الحالة هوائية أو لا هوائية، فإن تحلل السكر العصاري الخلوي هو الطريقة المفضلة لتوفير ATP لنموها [24]. لقد أثبت الباحثون أن الخلايا السرطانية تولد البيروفات تحت ظروف نقص الأكسجين عبر مسار تحلل السكر، وتنتج حمض اللاكتيك عن طريق البيروفات كيناز من النوع M2 بدلاً من الدخول في الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا وتكوين أسيتيل CoA [25]. تقوم الخلايا السرطانية أيضًا بتوليد جزيئات بيولوجية كبيرة لتكرار نفسها باستخدام استقلاب السيرين ومسار فوسفات البنتوز (PPP) [26،27]. تحدد الظروف البيئية وتركيز العناصر الغذائية للخلايا السرطانية المسار والجزيئات الكبيرة التي تستخدمها للعثور على الظروف المثالية لنموها وتطورها. لذلك، بالإضافة إلى تحلل الجلوكوز، يمكن للخلايا السرطانية استخدام جزيئات كبيرة أخرى، مثل الأحماض الأمينية والدهون والأحماض الدهنية، لإنتاج الطاقة والنمو [28-30].

ومن المثير للاهتمام، عندما يكون تركيز الجلوكوز أو الجلوتامين منخفضًا (الحرمان من المغذيات)، تحفز الخلايا السرطانية c-Myc على تعزيز بقائها من خلال تنظيم تعبير الإنزيم الأيضي في مسار تخليق السيرين، بما في ذلك هيدروجيناز الفوسفوجليسيرات (PHGDH)، ناقلة أمين الفوسفوسرين 1 (PSAT1). )، فوسفاتاز الفوسفوسرين (PSPH)، وتنشيط تخليق سيرين دي نوفو والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال [31]. علاوة على ذلك، في ظل ظروف نقص المغذيات، تكون الخلايا السرطانية قادرة على استخدام الأسيتو أسيتات لإنتاج أسيتيل مرافق الإنزيم أ والأحماض الدهنية، والتي تضمن بقائها [32-34]. يؤدي تحلل الجسم الكيتوني بواسطة الخلايا السرطانية أيضًا إلى توليد مستقلبات يمكن أن تدخل دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA)، مما يوفر ATP لبقائها [30]. يعد توقف دورة الخلية، والبلعمة الذاتية، والأنويكيس، والانتوسيس أربعة أشكال من البقاء المستقل عن المرسى [35]. أفاد تحقيق مؤخرًا أن الخلايا السرطانية تعطي الأولوية لاستقلاب طاقة TCA المشتق من الجلوتامين على تحلل السكر لدعم ATP وقمع الإجهاد التأكسدي المتزايد من خلال التفاعل مع السيستين، والحفاظ على البقاء المستقل للمرسى [36]. تشير هذه النتائج إلى أنه اعتمادًا على الظروف المختلفة التي تحكم TME، يمكن للخلايا السرطانية توفير الطاقة المطلوبة بذكاء من خلال إعادة البرمجة الأيضية واستخدام مسارات مختلفة لإطالة بقائها.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. الخلايا المناعية

بشكل عام، يختلف استهلاك الطاقة في الخلايا المناعية في الحالات النشطة وغير النشطة. علاوة على ذلك، مثل الخلايا السرطانية، تستخدم الخلايا المناعية أيضًا المسارات الأيضية المذكورة في القسم السابق [37]. أنماط التمثيل الغذائي المختلفة يمكن أن تؤثر على تمايز الخلايا المناعية. أظهرت الدراسات السابقة أن الخلايا البلعمية M1 والعدلات المنشطة وسينسيز أكسيد النيتريك المحفز (iNOS) -- الخلايا الجذعية المعبرة (DC) تستخدم بشكل أساسي تحلل السكر لإمدادها بالطاقة [38]. في حالة الراحة، تفضل البلدان النامية استخدام الفسفرة التأكسدية لإمدادات الطاقة، ولكن تنشيط هذه الخلايا يرتبط بزيادة تحلل السكر وتغيرات استقلاب الدهون، مما يؤثر على وظيفتها [39،40]. علاوة على ذلك، تستخدم العدلات فوسفات البنتوز ومسارات تحلل السكر الهوائي، ويشارك تحلل السكر في تنظيم العديد من وظائف العدلات، مثل الانجذاب الكيميائي والانفجار التنفسي [41].

تلعب الخلايا التائية دورًا فريدًا في الدفاع ضد الأورام بين الخلايا المناعية، ووفقًا لإشارات البيئة الدقيقة المختلفة، تختلف أنماطها الظاهرية في التمثيل الغذائي عن الخلايا المناعية الأخرى. أثبتت الأدلة أن النمط الأيضي للخلايا التائية الساذجة والذاكرة يكون في وضع تناول العناصر الغذائية الأساسية، وينخفض ​​معدل تحلل السكر، ويكون التكاثر في الحد الأدنى، ويعتمد إمداد ATP بشكل أساسي على الفسفرة التأكسدية [42]. في الحالات المرضية مثل السرطان، يجب على الخلايا التائية الساذجة أن تتمايز إلى خلايا تائية فاعلة للدفاع ضد الخلايا السرطانية، والتي تتطلب تغيرات أيضية وزيادة تكاثرها. تعمل هذه التغيرات الأيضية على تكثيف امتصاص العناصر الغذائية ومعدل تحلل السكر وزيادة تخليق الجزيئات الكبيرة الأساسية، مثل النيوكليوتيدات والبروتينات والدهون. بالتزامن مع هذه التغيرات الأيضية، يتم تكثيف استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا التائية المستجيبة [2].

في المقابل، تستخدم الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) والبلاعم M2 بشكل أساسي الفسفرة التأكسدية من أكسدة الأحماض الدهنية (FAO) لتوفير الطاقة التي تحتاجها [43]. الخلايا البائية هي خلايا مناعية أخرى تشارك في المناعة العضدية. تم الإبلاغ عن أن الخلايا البائية المنشطة تفضل استخدام تحلل السكر. ومع ذلك، بعد تنشيط الخلايا البائية بواسطة عديد السكاريد الدهني (LPS) أو مستضدات أخرى، يتم تعزيز استقلاب الميتوكوندريا وتحلل السكر في هذه الخلايا [44،45]. في الآونة الأخيرة، تم الكشف عن أن تنظيم الجين الورمي c-Myc وزيادة تحلل السكر أمر بالغ الأهمية لتوليد خلايا B التنظيمية الوظيفية (Bregs) [46].

2.3. المنافسة الغذائية بين الخلايا السرطانية وخلايا الجهاز المناعي

يتمثل التحدي الكبير للاستجابات المناعية المضادة للورم في التنافس بين الخلايا السرطانية والخلايا المناعية على امتصاص الجلوكوز والأحماض الأمينية والأحماض الدهنية وعوامل النمو والأيضات الأخرى في TME. يمكن أن يؤثر أيضًا التعبير عن الناقلات ذات الصلة على سطح هذه الخلايا على مصير الأورام واستجابة الجهاز المناعي [13]. إن أهم العناصر الغذائية التي تستهلكها الخلايا السرطانية وتمتصها هي الجلوكوز، والذي يعمل أيضًا بمثابة مادة طاقة أساسية للتمايز والتنشيط ووظيفة الخلايا المناعية المتسللة في TME، مثل الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs) [47-49 ]. يعد الامتصاص التنافسي للجلوكوز بواسطة الخلايا السرطانية لقمع وظيفة TILs أحد آليات هروب الورم والآليات المثبطة للمناعة في السرطان [50]. علاوة على ذلك، فإن زيادة أنشطة تحلل السكر في الخلايا السرطانية، والأيضات المولدة، مثل اللاكتات، يمكن أن تمنع استهلاك الجلوكوز بواسطة TILs، واستنفادها، والضرر الذي يلحق بوظائفها [51،52]. بالإضافة إلى ذلك، فإن عدم تجانس الورم، والحموضة العالية، ونقص الأكسجة، والتركيزات العالية من اللاكتات والـ ROS في TME تحفز الهروب المناعي وتطور السرطان [52]. وبالتالي، فإن استهداف مختلف المسارات الأيضية المعنية التي تؤثر على الاستجابات المضادة للأورام بالخلايا التائية يمكن أن يكون طريقة محتملة للتغلب على الآثار المدمرة للمنافسة الأيضية بين الخلايا المناعية والخلايا السرطانية [53] (الشكل 2).

الشكل 2. المنافسة الأيضية بين الخلايا السرطانية والخلايا المناعية في TME. هناك منافسة بين الخلايا السرطانية والخلايا المناعية لامتصاص الجلوكوز والأحماض الأمينية والأحماض الدهنية وعوامل النمو والأيضات الأخرى في TME. إن أهم العناصر الغذائية التي تستهلكها الخلايا السرطانية وتمتصها هي الجلوكوز، والذي يعمل أيضًا بمثابة مادة طاقة أساسية للتمايز والتنشيط ووظيفة الخلايا المناعية المتسللة في TME، مثل TILs. الامتصاص التنافسي للجلوكوز بواسطة الخلايا السرطانية لقمع وظيفة TILs. زيادة أنشطة تحلل السكر في الخلايا السرطانية، والأيضات المولدة، مثل اللاكتات، يمكن أن تمنع استهلاك الجلوكوز بواسطة TILs، واستنفادها.

3. أهم المسارات الأيضية في مرض السرطان والتدخلات العلاجية

3.1. مسار PI3K/AKT/mTOR

يُعرف PI3K بأنه مجموعة من كينازات الدهون المرتبطة بغشاء البلازما. تشتمل هذه الكينازات على وحدات فرعية p55 (تنظيمية)، وp110 (حفزية)، وp85 (تنظيمية) [54]. يتم تصنيف PI3K إلى فئات PI3KI وPI3KII وPI3KIII بناءً على الهياكل والركائز المختلفة [55]. يمكن للوحدة الفرعية التنظيمية p85 ربط ودمج الإشارات من بروتين كيناز C (PKC)، ومستقبلات التيروزين كيناز المرتبطة، والمستقبلات الهرمونية، وتماثل Src 2 المحتوي على بروتين تيروزين فوسفاتيز 1 (SHP1)، وSrc، وRas، وRac، وRho المتحورة. تنشيط الوحدة الفرعية الحفزية p110 والجزيئات الأخرى في اتجاه المصب [56]. يعتمد تثبيت الوحدة الفرعية p110 على تمييعها باستخدام الوحدة الفرعية p85. تعمل المحفزات خارج الخلية والهرمونات والسيتوكينات وعوامل النمو على تنشيط PI3K في الظروف الطبيعية والفسيولوجية [57]. يستحث PI3K المنشط فسفرة فسفاتيديلينوسيتول 4، 5- ثنائي الفوسفات لإنتاج فسفاتيديلينوسيتول 3،4، 5- ثلاثي الفوسفات (PIP3)، وتحفيز الكينازات النهائية، مثل AKT و3- كيناز البروتين المعتمد على الفوسفونوسيتيد. -1 (PDK1)، وتحفيز نمو الخلايا ومسارات بقاء الخلية [58،59]. لقد تم الكشف عن أن تجانس الفوسفاتيز والتنسين (PTEN) ينظمان مسار PI3K عن طريق نزع الفسفرة من PIP3 إلى PIP2، مما يمنع تنشيط الكيناز في اتجاه مجرى النهر [56].

أحد مؤثرات إشارات PI3K الرائدة هو mTOR، وهو بروتين كيناز سيرين/ثريونين ينظم نمو الخلايا وتكاثرها واستقلابها [60،61]. بناءً على المعرفة المتاحة، يعد مجمع mTOR 1 (mTORC1) ومجمع mTOR 2 (mTORC2) هيكلين من mTOR. هذه المجمعات لها وظائف مختلفة. على سبيل المثال، يحفز mTORC1 استقلاب الخلايا عن طريق تعزيز تخليق الحمض النووي والبروتين مع منع العمليات التي تتم بوساطة تقويض الخلايا مثل الالتهام الذاتي. من ناحية أخرى، يحفز mTORC2 امتصاص الجلوتامين عن طريق تنشيط كينازات AGC، مما يؤدي إلى تنظيم ناقلات سطح خلية الجلوتامين [60]. علاوة على ذلك، يحفز mTORC1 تخليق الجلوتامين عن طريق التنظيم الإيجابي لإنزيم هيدروجيناز الغلوتامات (GDH) وتثبيط السيرتوين 4 (SIRT4)، المسؤول عن تثبيط إنزيم GDH [62،63]. نظرًا لأن تحلل السكر الهوائي هو السمة المميزة للخلايا السرطانية، يتم توفير النيتروجين والكربون بواسطة الجلوتامين لتسهيل عمليات الابتنائية ونمو الخلايا [64]. في الخلايا السرطانية، ثبت أن مسار mTOR مسؤول عن تحفيز تكوين الأورام، وتحفيز التعبير عن الجزيئات المثبطة، مثل رابطة موت الخلايا المبرمج -1 (PDL-1)، وقمع الاستجابات المناعية المضادة للسرطان. [65].

في بعض الأورام الخبيثة البشرية، يتم الإبلاغ عن طفرات جينية mTOR لأن هذه الأورام الخبيثة يمكن أن تنشط mTOR بشكل أساسي. وفقًا لمجموعات بيانات تسلسل جينوم الورم، تم تحديد ثلاثة وثلاثين طفرة mTOR مرتبطة بالسرطان. يتم تصنيف الطفرات المكتشفة إلى ست مناطق متميزة في النصف الطرفي C من mTOR. إنهم مسؤولون عن إعاقة التفاعلات بين البروتين المتفاعل مع مجال mTOR وDEP (DEPTOR) (مثبط mTOR الداخلي)، مما يؤدي إلى فرط تنشيط مسار mTOR [66]. ترتبط الطفرات الأخرى أيضًا بمكونات mTORC1 وmTORC2- المحددة والعناصر الأولية، بما في ذلك الجينات المسرطنة ومثبطات الأورام [67،68]. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن العديد من الطفرات المرتبطة بالسرطان في مسار PI3K، وهو الجزء العلوي من mTORC1 وmTORC2 [69]. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن طفرات في PIK3CA، الذي يشفر الوحدة الفرعية الحفزية p110 PI3K، في العديد من الأورام الخبيثة البشرية، مثل البروستاتا والثدي وبطانة الرحم والقولون وسرطانات الجهاز الهضمي العلوي [70].

كما تمت مناقشته، تتطلب الخلايا السرطانية إعادة برمجة أيضي لتسهيل تكاثرها ونموها ووظائفها البيولوجية وبقائها. في هذا السياق، يلعب mTOR دورًا تنظيميًا في عملية التمثيل الغذائي الخلوي من خلال تنظيم التعبير عن بروتين الريبوسوم S6 كيناز بيتا -1 (S6K1) وعامل بدء ترجمة حقيقيات النواة 4E (eIF4E) - البروتين المرتبط 1 (4E-BP1) [71 ]. بالإضافة إلى ذلك، يتم دعم تكاثر ونمو الخلايا السرطانية من خلال استقلاب الجلوكوز المعزز لـ mTOR عن طريق تنظيم الناقل 1 (GlUT1)، وHIF1-، وc-MYC، مما يؤدي إلى تعزيز إنزيمات تحلل السكر، مثل الإينوليز. (ENO)، فسفوفركتوكيناز (PFK)، وفسفوجلوكويزوميراز (PGI) [72–74]. تعمل إشارات mTORC1 وmTORC2 على تحفيز امتصاص الأحماض الدهنية وتكوين الدهون لدعم تكاثر الخلايا السرطانية [74]. تحفز هذه المجمعات بروتين ربط العنصر التنظيمي ستيرول 1 (SREBP-1) ومستقبل البيروكسيزوم المنشط بالناشر (PPAR ) ، اللذين يشاركان في تعزيز التعبير عن الإنزيمات المرتبطة بتوازن الدهون والكوليسترول، مثل ناقل الأحماض الدهنية. CD36، أسيتيل CoA كربوكسيلاز 1 (ACC1)، ATP سيترات لياز (ACLY)، وسينسيز الأحماض الدهنية (FASN) [75–77]. لقد تم الكشف عن أن تثبيط الرفيق غير الحساس للرابامايسين لهدف الرابامايسين في الثدييات (RICTOR) كمكون mTORC2، بالإضافة إلى تثبيط mTORC1 وmTORC2 وPI3K، يمكن أن يوقف بشكل ملحوظ تطور سرطان البنكرياس ويطيل البقاء على قيد الحياة في النهاية. -مرحلة الورم [78]. علاوة على ذلك، يرتبط الإفراط في التعبير عن RICTOR مع ورم خبيث في العقدة الليمفاوية، وتطور الورم، وسوء التشخيص [79]. يعد استخدام مثبطات الكيناز أو استخدام ضربة قاضية RICTOR من الأساليب العلاجية الأخرى في علاج السرطان المستهدف بـ mTORC2-، مما يؤدي إلى قمع نمو الخلايا السرطانية والهجرة والانتشار [80،81]. في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، يمكن لنقص RICTOR أن يقلل بشكل كبير من مستوى pAktSer473 ويقلل من تكاثر ونمو خلايا CRC [82]. فرط نشاط AKT هو نتيجة أخرى لزيادة تنظيم RICTOR، وتطور الخلايا السرطانية وتقليل البقاء بشكل عام. في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (EGFR2)، تزداد فعالية مثبطات التيروزين كيناز HER2/EGFR مثل اللاباتينيب بعد القضاء على RICTOR أو استخدام مثبطات الكيناز [68].

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

وفقًا للأدلة المتاحة، فإنه ينظم مكونات الجهاز المناعي، بما في ذلك استقلاب الخلايا المناعية، والتمايز، والتنشيط، ووظيفة المستجيب، والتوازن في المناعة الفطرية والتكيفية [83]. علاوة على ذلك، يعد تنشيط PI3K/AKT/mTORC1 ضروريًا لتطوير مؤثرات إعادة البرمجة الأيضية CD4+ وCD8+ الخلايا التائية [84,85]. بعد تفاعل مستقبل الخلايا التائية (TCR) والمستضدات المقدمة، تقوم الإشارات النهائية المرسلة بواسطة TCR والجزيئات التحفيزية المشتركة في المشابك المناعية، بالإضافة إلى الإشارات التي تتوسطها السيتوكينات والتي يستقبلها mTORC1 وmTORC2 ومجمعاتها بتنظيم مسارات المستقبلات المناعية. وعوامل النسخ والهجرة وإعادة البرمجة الأيضية. بالإضافة إلى ذلك، تشارك إشارات mTOR في تحديد مصير الخلايا التائية والنمط الظاهري الذي سيتم تشكيله فيها ويتجه نحو الخلايا التائية الذاكرة أو التنظيمية أو المستجيبة [85]. في هذا الصدد، أظهر التحقيق أن الخلايا التائية التي تعاني من نقص الريب لا يمكن أن تتمايز إلى T المساعد 1 (Th1) وTh17 وتولد استجابات مناعية ذات صلة. في المقابل، تميل هذه الخلايا التائية إلى التمايز إلى Th2 [86}. ومن المثير للاهتمام أن استهداف إشارات mTORC2 من خلال ضربة قاضية لـ RICTOR في الخلايا التائية يمنع تمايزها إلى Th2 ويعزز التمايز إلى خلايا Th1 وTh17. علاوة على ذلك، يعتمد توليد Tregs على الحذف الانتقائي لإشارات mTORC1 وmTORC2 بغض النظر عن وجود بيتا عامل نمو التحويل الخارجي (TGF-) [86]. لذلك، يمكن للراباميسين، باعتباره مثبطًا لـ mTOR، قمع تنشيط وانتشار الخلايا التائية [87]. أظهرت دراسة تجريبية أن التلاعب الأيضي للخلايا التائية الساذجة وTILs أثناء توسعها في المختبر باستخدام مثبط Akt VIII يمكن أن يحفز تمايز الخلايا التائية إلى خلايا تائية ذات ذاكرة مع نشاط مضاد للأورام مناسب بعد إعادة زرع هذه الخلايا التائية في الفئران التي تعاني من نقص المناعة مع العديد من الخلايا التائية. المايلوما [88].

يمكن أن تؤثر التدخلات الأيضية باستخدام العوامل الصيدلانية على اللياقة الأيضية واستمرار الخلايا التائية [16]. أظهر البحث الذي أجري على الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (CAR) الخاصة بالقرص المضغوط33- أن معالجة هذه الخلايا المهندسة باستخدام LY294002، وهو مثبط PI3K، في المختبر أدى إلى تمايز أقل لهذه الخلايا إلى أشكال فاعلة أقصر عمرًا مع مضاد معزز للأورام. النشاط والمثابرة في الفئران. وارتبط تثبيط PI3K/AKT/mTOR أيضًا بارتفاع تدفق تحلل السكر بعد تنشيط خلايا CAR-T [89]. في خلايا CAR-T هذه، يمكن أن يؤثر استخدام مجالات التحفيز المشترك المختلفة مثل CD28 أو 4-1BB على استقلاب الخلايا التائية واستمراريتها. على سبيل المثال، 4-1 BB يمكن أن يحفز التولد الحيوي للميتوكوندريا، الفسفرة التأكسدية، والتمايز في خلايا الذاكرة التائية، إلى جانب المزيد من ثبات الخلايا التائية في الجسم الحي، بينما ارتبط استخدام CD28 بزيادة تحلل السكر وتمايز المستجيب للخلايا التائية [90 ]. تثبت هذه النتائج أن التدخلات الأيضية يمكن أن تكون مرتبطة بتحسين فعالية العلاج بالخلايا في السرطان. ومع ذلك، بسبب التغير الأيضي للخلايا التائية، فمن الممكن تغيير الوظيفة والنمط الظاهري، وهذا النوع من التدخل يحتاج إلى مزيد من الدراسات.

3.2. مسار AMPK

يعتبر AMPK جزيئًا مهمًا في تنظيم توازن طاقة الخلية من خلال مراقبة مستويات AMP وADP وATP. يتألف AMPK من ثلاث وحدات فرعية: الوحدات الفرعية (الحفزية) و(التنظيمية) والعديد من الأشكال الإسوية الخاصة بالأنسجة/الكائنات الحية، بما في ذلك 1، 2، 1، 2، 1، 2، 3 [91]. يمكن لأيونات الكالسيوم داخل الخلايا من خلال بروتين كيناز كيناز 2 (CAMKK2) المعتمد على الكالسيوم/الهيمودولين ونيوكليوتيدات الأدينين تنشيط مسار AMPK [92]. في حالات الإجهاد، بما في ذلك نقص الأكسجة، وانخفاض تركيزات الجلوكوز، ونقص التروية المرتبط بنضوب ATP، يتم تنشيط مسار AMPK أيضًا. يتم تنظيم هذا التنشيط بواسطة AMP/ADP/ATP الخلوي الذي يرتبط بشكل تنافسي بالوحدة الفرعية. يمكن لهذه الأحداث أن تحفز فسفرة Thr172 على الوحدة الفرعية عبر كيناز الكبد B1 (LKB1) المثبط للورم أو قمع فسفرة Thr172 من خلال وحدة إزالة الفسفرة بواسطة الفوسفاتيز [93،94]. يمكن أيضًا تثبيط AMPK بواسطة الفركتوز 1، 6- ثنائي الفوسفات (FBP)، وهو مستقلب الجلوكوز [91]. يمكن أن يؤدي تنشيط AMPK إلى تحفيز الالتهام الذاتي وأكسدة الأحماض الدهنية لتزويد وإعادة تحميل ATP داخل الخلايا [95]. نظرًا لأن تكوين السكر في الدم والبروتين وتخليق الدهون يستهلك ATP، فإن AMPK ينظم سلبًا عمليات التخليق الحيوي للحفاظ على ATP والتحكم في استقلاب الطاقة، وتنشيط الخلايا المناعية [96]. تشير هذه النتائج إلى أن مسار AMPK يتحكم في التوازن بين الاستجابات المناعية واستقلاب الطاقة [2]. من ناحية أخرى، يمنع تنشيط AMPK مسارات الإشارات المناعية المختلفة المشاركة في تكاثر وتنشيط الخلايا المناعية المثبطة للمناعة، مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) [96]. وبناءً على ذلك، فإن مسار AMPK، باعتباره منظمًا أيضيًا، قد يلعب دورًا مضادًا للأورام في السرطان. في المقابل، أظهرت دراسات أخرى أن تنشيط AMPK يمكن أن يرتبط بقمع المسارات المؤيدة للالتهابات، مثل NFκB، وتمايز الخلايا البلعمية من M1 إلى النمط الظاهري M2، مما يعزز التعبير عن السيتوكينات المضادة للالتهابات، مثل IL -10 [97,98]. تنشيط مسار AMPK عن طريق التحكم في استقلاب الطاقة يشارك في تمايز الخلايا التائية، مما يؤثر على وظيفة هذه الخلايا المناعية [2].

3.3. مسار الأدينوزين

بعد إصابة الأنسجة أو نقص التأكسج TME، يتم تضخيم مستويات نوكليوزيد الأدينوزين بشكل كبير وترتبط بمستقبل الأدينوزين 2A (A2AR) على أسطح الخلايا، مما يثبط الاستجابات المناعية المضادة للأورام للخلايا التائية السامة للخلايا/الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). ينظم CD73 وCD39 إنتاج الأدينوزين عن طريق تقويض ATP. يقوم CD39 بتحويل ATP إلى AMP، ويقوم CD73 بتحويل AMP إلى أدينوزين [99]. يمكن للخلايا المثبطة للمناعة مثل Tregs التعبير عن CD39 ويؤدي تنشيط مسار A2AR في هذه الخلايا المناعية إلى تقليل تنظيم وسطاء الالتهابات وتنظيم الوسطاء المضادين للالتهابات، مثل IL-10، مما يؤدي إلى إزالة فسفورية محول الإشارة والمنشط. من النسخ 5 (STAT5)، وتثبيط مسار NFκB، وتقليل إشارات IL-2 بوساطة R في الخلايا التائية. تولد Tregs الأدينوزين من خلال التعبير المشترك عن CD39 / CD73، وتنشيط مسار الأدينوزين والإفراط في التعبير عن مستقبلات البروستاجلاندين E2 (PGE2)، ومستقبلات EP2 (EP2R) على سطح الخلايا التائية المستجيبة. بالإضافة إلى ذلك، زاد نشاط محلقة الأدينيلات بعد تنشيط مسار الأدينوزين، مما أدى إلى زيادة cAMP وتعزيز الاستجابات المثبطة للمناعة [100].

4. مثبطات المسار المزدوج

حتى الآن، تم إجراء العديد من الدراسات على مثبطات المسار الأيضي في علاج السرطان، وتم تحقيق نتائج مرضية نسبيًا. ومع ذلك، هناك أيضًا نظرية مفادها أن استخدام مثبطات المسار المزدوج يزيد من فعالية علاج السرطان. يناقش هذا القسم خصائص هذه المثبطات المزدوجة وعواقب استخدامها في علاج السرطان (الجدول 1). يظهر أيضًا التركيب الكيميائي والصيغة الجزيئية للمثبطات المزدوجة في الجدول 2.

الجدول 1. قائمة مثبطات المسار المزدوج الأكثر أهمية

الجدول 1. تابع

الجدول 1. تابع

الجدول 2. التركيب الكيميائي لمثبطات المسار المزدوج

الجدول 2. تابع

الجدول 2. تابع

4.1. مثبطات PI3K/AKT/mTOR المزدوجة

ينتمي PI3K وmTOR إلى عائلة الكينازات المرتبطة بالفوسفاتيديلينوسيتول 3- (PIKKs). وفقًا لأوجه التشابه الهيكلية والوظيفية بين PI3K وmTOR، بالإضافة إلى الدراسات التي أجريت على مثبطات mTOR، قام الباحثون بتصنيع مثبطات ذات وظائف مزدوجة، وقمع كل من PI3K وmTOR [143].

4.1.1. داكتوليزيب

داكتوليسيب (BEZ235) هو إيميدازوكوينولين يستهدف PI3K وmTOR، مع نشاط قوي مضاد للأورام. يقوم Dactolisib بتثبيط كيناز PI3K وmTOR كيناز في مسار كيناز PI3K/AKT/mTOR، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية وتثبيط نمو الخلايا السرطانية التي تعبر بشكل كبير عن PI3K/mTOR. بالإضافة إلى التسبب في نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها وبقائها على قيد الحياة، يلعب مسار PI3K/mTOR أيضًا دورًا حاسمًا في جعل الورم مقاومًا للعلاجات التقليدية، مثل العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي [101].

وقد تم التحقيق فيها في خلايا سرطان الرئة غير الصغيرة الخلايا (NSCLC) ذات حالات EGFR المختلفة فيما إذا كان التثبيط المشترك لـ PI3K وmTOR من شأنه أن يحسن النتائج العلاجية. ذكرت هذه الدراسة أن BEZ235 كبح نمو الورم في المختبر وفي الجسم الحي من خلال تعزيز توقف الدورة الخلوية في المرحلة G1 وتقليل تعبير cyclin D1/D3. بالإضافة إلى ذلك، قام BEZ235 بتعزيز موت الخلايا المبرمج بوساطة السيسبلاتين في خلايا NSCLC من خلال تعزيز تلف الحمض النووي أو استمراره. تشير هذه البيانات إلى أن تثبيط PI3K/mTOR المزدوج بواسطة BEZ235 يمكن أن يكون عاملًا محتملًا مضادًا للسرطان يحفز فعالية العلاج المستهدف أو العلاج الكيميائي [102].

أظهر التحقيق الذي أجري على خلايا سرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL) أنه بالمقارنة مع Everolimus (مثبط mTOR) أو NVP-BKM120 (مثبط PI3K)، يمكن أن يكون BEZ235 أكثر فعالية في قمع مسار PI3K/Akt/mTOR. علاوة على ذلك، يمكن أن يمنع BEZ235 تكوين الأوعية الدموية والهجرة وغزو الخلايا السرطانية. علاوة على ذلك، فقد تم الكشف عن أن إنترلوكين -4 (IL-4) و IL-6/ محول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) يشاركان في المقاومة الكيميائية. فيما يتعلق بدور IL-6 في إحداث المقاومة الكيميائية، فقد تم الكشف عن أن IL-6-توسيع الخلايا الجذعية والانتقال الظهاري الوسيطي (EMT) يمكن أن يكون متورطًا في هذه العقبة. ميكانيكيًا، يحفز IL-6 تنظيم الوسطاء المرتبطين المقاومين للأدوية المتعددة، مثل MDR1 والجلوتاثيون S ترانسفيراز بي (GSTpi). علاوة على ذلك، يحمي IL-6 الخلايا السرطانية من التأثيرات السامة للخلايا المرتبطة بالباكليتاكسيل والسيسبلاتين عن طريق تقليل تنظيم كاسباس 3 (Cas3) وتنظيم البروتينات المضادة للخلايا، مثل مثبطات موت الخلايا المبرمج المرتبطة بـ X (XIAP)، وسرطان الغدد الليمفاوية B-cell 2 (Bcl) -2)، وسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية الكبيرة جدًا (Bcl-xL) في الخلايا السرطانية المقاومة. علاوة على ذلك، يمكن لـ IL-6 أن يحفز تنشيط مسار PI3K/AKT في الخلايا السرطانية المقاومة [144]. لا يوجد مؤشر واضح للآلية الدقيقة التي يساهم بها IL-4 في المقاومة الكيميائية للأورام؛ ومع ذلك، توضح الأدلة أنه على غرار IL-6، يمكن لـ IL-4 تنظيم العوامل الرئيسية المضادة للخلايا التي قد يكون لها تأثيرات وظيفية على المقاومة الكيميائية [145].

على عكس Everolimus وNVP-BKM120، يمكن أن يمنع BEZ235 إشارات هذه السيتوكينات، مما يحسن فعالية العلاج الكيميائي [103]. تشير هذه النتائج إلى أن مثبطات المسار المزدوج يمكن أن تكون أكثر فعالية من تثبيط المسار الفردي، حيث تمنع مسار PI3K/Akt/mTOR على مستويات متعددة. أظهر الجمع بين BEZ235 والديكساميثازون في سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) أنه إلى جانب تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR، تم تحسين التأثيرات المضادة لسرطان الدم للديكساميثازون في المختبر وفي الجسم الحي. AKT1 مسؤول عن قمع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الديكساميثازون. لذلك، BEZ235، عن طريق تثبيط AKT وتقليل تنظيم سرطان الدم في الخلايا النخاعية -1 (MCL -1)، يمكن أن يحفز مسارات موت الخلايا المبرمج بوساطة الديكساميثازون في الخلايا الخبيثة [104]. أظهرت تجربة سريرية لتصعيد الجرعة في المرحلة Ib أن الجمع بين إيفروليموس وBEZ235 (عن طريق الفم بجرعات متصاعدة تبلغ 200 و400 و800 ملغم/يوم بالإضافة إلى إيفروليموس بجرعة 2.5 ملغم/يوم في دورات يومية 28-) وهذا النظام العلاجي كان فعالًا. المرتبطة بضعف الفعالية والتسامح. كانت الميزة الرائعة لإدارة BEZ235 هي أن تناوله عن طريق الفم لا يمكن أن يكون خيارًا مناسبًا للعلاج بسبب انخفاض التوافر البيولوجي وسمية الجهاز الهضمي. في المقابل، يمكن أن يكون للإدارة الجهازية لهذا المانع فعالية أفضل بطريقة تعتمد على الجرعة [146]. وأظهرت مرحلة أخرى I/Ib، متعددة المراكز، ومفتوحة التسمية عن طريق إعطاء جرعات مختلفة من BEZ235 للمرضى المصابين بسرطان الثدي HER2+ أن تأثير هذا الدواء تمت ملاحظته جزئيًا في 13% فقط من المرضى. تم الإبلاغ عن آثار جانبية، بما في ذلك الغثيان والإسهال والقيء، لدى المرضى. علاوة على ذلك، أظهر BEZ235 المزيد من التباين والتأثير في الجرعات الأعلى من 100 ملغ، على الرغم من أن الجرعات العالية كانت مرتبطة بالتسمم المعدي المعوي [105].

من ناحية أخرى، تم علاج المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية المتقدمة (pNET) باستخدام إيفروليموس عن طريق الفم 10 ملغ مرة واحدة يوميًا أو عن طريق الفم BEZ235 400 ملغ مرتين يوميًا وفقًا لجدول جرعات مستمر. أظهرت النتائج أن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض (PFS) في المجموعة المعالجة بـ BEZ235-كان 8.2 شهرًا مقابل 10.8 شهرًا في المرضى الذين عولجوا بعقار إيفروليموس. وكانت الآثار السلبية الأكثر شيوعا في المرضى الذين يعانون من BEZ235 هي الإسهال، والتهاب الفم، والغثيان. تظهر هذه النتائج أن BEZ235 لا يمكن أن يكون أكثر فعالية من إيفيروليموس، على الأقل من حيث PFS. من ناحية أخرى، فإن الآثار الجانبية لهذا المانع المزدوج أكثر من آثار إيفروليموس. ومع ذلك، فإن هذه الاستجابة للعلاج قد تتغير في حالات السرطان والمرضى الذين يعانون من حالات مختلفة [147].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

4.1.2. جيداتوليسيب

Gedatolisib (PKI{{0}}) هو مثبط مزدوج يستهدف كينازات PI3K وmTOR في مسار إشارات PI3K/mTOR، مع نشاط محتمل مضاد للأورام. أثبتت الأدلة أنه بعد إعطاء جيداتوليسيب عن طريق الوريد، فإنه يثبط كلاً من كيناز mTOR وPI3K، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج وقمع نمو الخلايا السرطانية التي تزيد من التعبير عن PI3K/mTOR. علاوة على ذلك، يمكن أن يعزز gedatolisib الحساسية الراديوية والكيميائية عن طريق تثبيط مسارات PI3K/AKT/mTOR لتقليل آليات إصلاح تلف الحمض النووي [106]. في الآونة الأخيرة، أفاد تحقيق أن الجمع بين PKI-587 مع Cofetuzumab Pelidotin، وهو بروتين تيروزين كيناز 7 (PTK7) يستهدف عقارًا مضادًا قائمًا على الأوريستاتين في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي الثلاثي السلبي (TNBC) كان مرتبطًا بـ نشاط سريري واعد، ومتوسط ​​مدة البقاء على قيد الحياة لمدة شهرين، وسمية معتدلة (فقدان الشهية والغثيان والتهاب الغشاء المخاطي والتعب) [107]. يمكن أن يؤدي PKI-587 إلى زيادة التحسس الإشعاعي. أظهرت دراسة أن تلف الحمض النووي قد زاد في نماذج سرطان الخلايا الكبدية (HCC) SK-Hep1، التي تجمع بين الإشعاع المؤين مع PKI-587، وتوقف الدورة الخلوية G0/G1، وكذلك موت الخلايا المبرمج، في الخلايا السرطانية. . وفقًا لذلك، فإن قمع مسارات إصلاح تلف PI3K/AKT/mTOR والحمض النووي بواسطة PKI-587 يمكن أن يحفز التحسس الإشعاعي لخلايا سرطان الكبد [108]. إن التشخيص لدى مرضى الخلايا التائية ALL (T-ALL) ضعيف. تعتبر التغييرات في مسار إشارات PI3K/mTOR مسؤولة عن الانتكاس وفشل العلاج لأن مسار PI3K/mTOR مفرط النشاط لدى مرضى T-ALL المنتكسين. أظهرت هذه الدراسة أن PKI-587 يمنع تكاثر خط خلايا T-ALL وتكوين المستعمرة عن طريق القمع الانتقائي لمسار PI3K/mTOR دون إزعاج مسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) في المختبر وفي الجسم الحي. علاوة على ذلك، يقلل PKI-587 من حمل الورم وتطوره، مما يطيل معدلات البقاء على قيد الحياة في نماذج طعم أجنبي للفئران التي تعاني من نقص المناعة دون التسبب في فقدان الوزن في الفئران المعالجة بالمثبط [109]. يبدو أن PKI-587 يمكن أن يكون خيارًا مناسبًا لعلاج الأورام الخبيثة البشرية. ومع ذلك، يمكن أن يؤدي العلاج المركب باستخدام PKI-587 إلى زيادة فعالية العلاج عن طريق إنشاء استجابات تآزرية.

4.1.3. فوكستاليسيب

يعد Voxtalisib (SAR245409) مثبطًا قويًا من الفئة الأولى لـ PI3Ks وmTORC1 وmTORC2 [148]. تم الإبلاغ عن أن voxtalisib يمكن أن يثبط فسفرة PI3K ويتحكم في دمج مؤثر mTOR في الخلايا السرطانية [149]. في المرحلة الأولى من التجارب السريرية على المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة متقدمة، تم إعطاء 90 ملغ من بيماسيرتيب (مثبط MEK1/2) و70 ملغ من فوكستاليسيب، وأظهرت النتائج أن هذا النظام المركب لم يكن جيد التحمل ولم يكن له تأثير كبير على المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة متقدمة. بقاء المرضى الذين يعانون من ورم صلب متقدم. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا في هذه الدراسة هي الإسهال والغثيان والتعب [110]. يبدو أن تحمل المريض للدواء يعتمد على جرعة عقار فوكستاليسيب وجدوله الزمني. قامت المرحلة الأولى من التجارب السريرية بإدارة مزيج من فوكستاليسيب مع تيموزولوميد، مع أو بدون العلاج الإشعاعي، للمرضى الذين يعانون من ورم دبقي عالي الجودة. أظهرت النتائج أن الحد الأقصى للجرعات المسموح بها (MTDs) للفوكستاليسيب بالاشتراك مع تيموزولوميد كانت 90 ملغ مرة واحدة يوميًا و40 ملغ مرتين يوميًا. وكانت الأحداث السلبية الأكثر شيوعا في هذه الدراسة هي الغثيان، والتعب، ونقص الصفيحات، والإسهال، وقلة اللمفاويات. أظهرت هذه الدراسة أن فوكستاليسيب، مع تيموزولوميد مع أو بدون العلاج الإشعاعي، يمكن أن يعالج بشكل فعال الأورام الدبقية عالية الجودة بأمان مقبول [111]. 

4.1.4. بيميراليسيب

يُعرف Bimiralisib (PQR309) بأنه مضاد PI3K/mTOR من الدرجة الأولى والذي يقمع بقوة PI3K وmTOR. وفقًا للتجارب البيوكيميائية، فإن البيميراليسيب له تأثير أقل على PI3K ولا يمكنه تثبيط كينازات البروتين الأخرى بشكل ملحوظ [150]. لقد تم الكشف عن أن مسار PI3K/mTOR متورط في العديد من أنواع سرطان الغدد الليمفاوية. ولذلك، فإن التثبيط الدوائي لهذا المسار قد يفيد المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية.

أظهر نموذج سرطان الغدد الليمفاوية قبل السريرية أن البيميراليسيب أظهر نشاطًا مضادًا للورم اللمفاوي في المختبر بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى مضادة للسرطان، مثل بانوبينوستات، وفينيتوكلاكس، وليناليدوميد، وإيبروتينيب، وARV -825، وريتوكسيماب، وماريزوميب. أظهرت هذه الدراسة أن البيميراليسيب يمكن أن يحفز التعبير عن HRK وYPEL3 وTP63، في حين تم تنظيم التعبير الجيني لـ HSPA8 وHSPA1B وCCDC86 وPAK1IP1 وMIR155HG بعد العلاج [112]. قامت تجربة المرحلة الأولى من تصعيد الجرعة المفتوحة التسمية بتقييم التأثيرات المضادة للسرطان وسلامة البيميراليسيب (جرعة من 10 إلى 150 ملغ) في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة. وأظهرت النتائج أن الاستجابة الجزئية كانت قابلة للاكتشاف بعد العلاج بالبيميراليسيب في مريض يعاني من ورم خبيث في الغدة الصعترية.

علاوة على ذلك، انخفض حجم المرض إلى الربع لدى مريض مصاب بسرطان الجيوب الأنفية، كما عانى مريض مصاب بسرطان غدة بارثولين واضح الخلايا من مرض مستقر لأكثر من ستة عشر أسبوعًا. تم اعتبار جرعة MTD والجرعة الموصى بها من المرحلة الثانية من بيميراليسيب 80 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا. كشف تحليل خزعات الورم أن البيميراليسيب يمارس تأثيراته المضادة للأورام عن طريق تقليل تنظيم مسار البروتين الفوسفوري PI3K. بالإضافة إلى ذلك، تم الكشف عن أحداث سلبية شائعة، بما في ذلك ارتفاع السكر في الدم، والتعب، والغثيان، والإمساك، والإسهال، والطفح الجلدي، والقيء، وفقدان الشهية، في حوالي 30٪ من المرضى [113]. ومن المثير للاهتمام أن بيميراليسيب يمكنه عبور حاجز الدم في الدماغ (BBB) ​​بشكل فعال مقارنة مع BEZ235 وفوكستاليسيب [112,114]. هذه الخاصية التي يتمتع بها بيميراليسيب يمكن أن تسهل توصيله إلى أنسجة الورم في أورام المخ وتحسين فعالية العلاج.

4.1.5. باكسالسيب

يُعرف باكسالسيب (GDC-0084) بأنه مثبط انتقائي وقوي لاختراق الدماغ عن طريق الفم لـ PI3K وmTOR كيناز. تم تصميم باكسالسيب حصريًا لعلاج أورام المخ، مثل الورم الدبقي التقدمي أو المتكرر، لأنه يمكنه عبور BBB بكفاءة لتحسين توصيل الدواء إلى الدماغ. أظهرت الدراسات التجريبية أن الشلل يمكن أن يمنع نمو الخلايا السرطانية بطريقة تعتمد على الجرعة [115-117]. بناءً على المعرفة المتاحة، يتم تنشيط مسار PI3K/Akt/mTOR بشكل مفرط بسبب طفرات PIK3CA في ما يصل إلى 70% من النقائل الدماغية لدى مرضى سرطان الثدي. أظهرت دراسة ما قبل السريرية أن الشلل يقلل بشكل كبير من قابلية الخلية للخلايا والفسفرة لـ AKT وp70 S6 كيناز. علاوة على ذلك، تمت زيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا النقيلية الدماغية لسرطان الثدي المتحولة PIK3CA بعد العلاج في خطوط بطريقة تعتمد على الجرعة [118]. ولذلك، فإن استخدام الشلل قد يكون فعالا في سرطانات الدماغ وسرطانات الدماغ النقيلية. ومع ذلك، يمكن أن يكون هذا المثبط المزدوج فعالا في الأورام الخبيثة الأخرى، مثل سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية (cSCC). في هذا السياق، أفاد أحد الأبحاث أن علاج الشلل بجرعات النانومول يثبط بشكل فعال تكاثر وبقاء خطوط الخلايا SCC -13 وSCL -1 وA431 بالإضافة إلى خلايا cSCC البشرية الأولية عن طريق تحريض موت الخلايا المبرمج و توقف دورة الخلية في خلايا cSCC. ومن المثير للاهتمام، بالإضافة إلى تأثيره الأكثر فتكًا على الخلايا السرطانية مقارنة بمثبطات مسار PI3K-Akt-mTOR الأخرى، كان الشلل غير سام لخلايا الجلد الطبيعية، بما في ذلك الخلايا الكيراتينية والخلايا الليفية [119]. آلية عمل الشلل هي تثبيط فسفرة المكونات الأساسية لمسار PI3K-Akt-mTOR، مثل Akt وS6 وp85 وS6K1. علاوة على ذلك، يعيق الشلل تنشيط DNA-PKcs في خلايا cSCC [119].

4.1.6. أوميباليسيب

Omipalisib (GSK2126458) هو مثبط فموي مزدوج لـ PI3K/mTOR يعمل على تثبيط نمو وتطور الخلايا السرطانية [151]. لقد تم الكشف عن أن علاج أوميبالسيب يمكن أن يمنع تكوين مستعمرة الخلايا الجذعية السرطانية ويحفز موت الخلايا الالتهامية لأن الاستنساخ يعتمد على عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF -1) عبر إشارات AKT ومسارات ERK وأوميباليسيب بالاشتراك مع مثبط ERK، مثل MEK162 يمكن أن يمنع تكوين المستعمرة [121]. تم استكشاف التأثير المضاد للتكاثر للأوميبالسيب على خطوط خلايا AML وكشف أن الأوميبالسيب يمكن أن يحفز بشكل كبير توقف دورة الخلية G0/G1 في خطوط الخلايا OCI-AML3 HL60 وTHP1. كما تمت مناقشته، يقوم أوميبالسيب بتنظيم الفسفرة في mTOR وAKT و4E-BP1 وS6K. علاوة على ذلك، أظهر تحليل تخصيب المسار الأيضي أن المستقلبات المرتبطة باستقلاب الأحماض الأمينية انخفضت بشكل ملحوظ عند العلاج باستخدام أوميبالسيب. بالإضافة إلى ذلك، بعد علاج خلايا OCI-AML3 باستخدام أوميبالسيب، تم تقليل تنظيم التعبير عن العديد من الجينات الأساسية، بما في ذلك PHGDH وPSPH وPSAT1 وMTHFD1/2 وSHMT1/2، في مسار تخليق الجليسين والسيرين بشكل كبير في هذه الخلايا. . بسبب مستويات الطاقة، من المحتمل أن يتأثر التخليق الحيوي ووظائف الميتوكوندريا بالأوميبالسيب [122]. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران أن تناول 0.2 أو 1 ملغم/كغم من أوميبالسيب عن طريق الفم يمكن أن يقلل بشكل ملحوظ من نمو الورم دون تغيير واضح في وزن الجسم للحيوانات المعالجة [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 هو دواء LY294002 مترافق مع RGD ذو قابلية عالية للذوبان وخصائص مضادة لتكوين الأوعية يمكن أن ترتبط بإنترينات معينة في TME [152]. ولذلك، فإن إدارة SF1126 يعزز التوصيل إلى TME والأوعية الدموية للورم. أظهرت الدراسات الحديثة أن هذا المركب يمكن أن يمنع مسارات PI3K/AKT/mTOR والبروتين المحتوي على البرومودومين 4 (BRD4) في الخلايا السرطانية [124,125]. عالجت إحدى الدراسات خطوط خلايا CRC وكذلك خلايا سرطان القولون البشرية الأولية المعزولة من الأورام البشرية باستخدام SF1126، وأظهرت النتائج أن هذا الدواء يمكن أن يمنع نمو الخلايا السرطانية ويحفز موت الخلايا المبرمج. يمكن أن يؤدي SF1126 أيضًا إلى توقف الدورة الخلوية في الخلايا السرطانية [124]. ذكرت دراسة أخرى أن العلاج SF1126 يلغي تثبيت HIF -2 في خطوط خلايا RCC المتحولة بـ VHL في ظل ظروف الأكسجين الطبيعي ونقص الأكسجين. بالإضافة إلى ذلك، فإن إعطاء SF1126 تحت الجلد للفئران المطعمة بطعم أجنبي RCC أدى إلى تثبيط تكوين الأوعية الدموية ونمو الورم وتطوره بشكل ملحوظ. يمكن لـ SF1126 أيضًا أن يمنع هجرة الخلايا السرطانية بوساطة الإنتغرين ويمنع تحويل ثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) - عائلة راك الصغيرة GTPase 1 (Rac1) إلى حالته النشطة [126].

4.1.8. الجبهة الوطنية -04691502

PF-04691502 هو مثبط مزدوج آخر لـ PI3K/mTOR يمكنه كبح نمو الورم وتطوره من خلال تحريض موت الخلايا المبرمج. يعمل PF -04691502 أيضًا على تحسين الحساسية الإشعاعية للعديد من الأورام الخبيثة البشرية [127]. تم الإبلاغ عن أن PF-04691502 يمكن أن يمنع نمو وانتشار وهجرة وغزو خلايا سرطان المثانة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعزز موت الخلايا المبرمج لهذه الخلايا السرطانية من خلال المسار الداخلي. يقلل PF-04691502 من التعبير عن مسار PI3K/Akt/mTOR وسرطان الدم النخاعي 1 (MCL-1) ​​في خلايا سرطان المثانة. كما هو الحال مع العديد من المثبطات المزدوجة التي تمت مناقشتها، يمكن لـ PF-04691502 أيضًا زيادة فعالية العلاج الكيميائي وزيادة حساسية الخلايا السرطانية للعلاج الإشعاعي [128]. ترتبط أورام الغدد الصم العصبية المعدية المعوية في المرحلة المتقدمة (GEP-NETs) بسوء التشخيص على الرغم من العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. أدت معالجة خطوط الخلايا الصافية (QGP -1 و BON) مع PF -04691502 إلى تنظيم التعبير عن pAKT لمدة تصل إلى 72 ساعة مقارنة بمجموعة التحكم. من المثير للدهشة أن العلاج المتزامن مع PF -04691502 والعلاج الإشعاعي لم يعزز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الصافية، في حين أن إضافة PF -04691502 48 h عند العلاج الإشعاعي يسبب موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مقارنة بالعلاج الإشعاعي أو العلاج PF -04691502 وحده [129] . تشير هذه النتائج إلى أن الجمع بين الإشعاع وPF-04691502 يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا جديدًا ومحتملًا لعلاج الـ NETs [153].

في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا التائية (CTCLs) ومتلازمة سيزاري (SS)، يمكن إثبات فرط نشاط مسار PI3K/AKT/mTOR. ولذلك، فإن عرقلة هذا المسار يدل على خيار علاجي محتمل ضد CTCLs الجلدية [130]. أدى العلاج باستخدام PF-04691502 إلى تثبيط نمو خطوط خلايا CTCL والخلايا السرطانية المشتقة من مرضى SS. تسبب PF -04691502 في حدوث شلالات موت الخلايا المبرمج وتوقف الخلايا G1 في دورة الخلية لخطوط خلايا CTCL، بينما في مرضى SS، كان عملها يرجع في المقام الأول إلى تحريض موت الخلايا المبرمج القوي. والجدير بالذكر أن PF -04691502 فقط المتبرعين الأصحاء المتأثرين بشكل طفيف حصلوا على الخلايا التائية.

علاوة على ذلك، قام PF{{0}} بقمع تجنيد الخلايا المرتبطة بـ CXCL12- وترحيلها في جميع المجموعات المدروسة. بعد العلاج، إلى جانب زيادة معدل البقاء على قيد الحياة، تم الكشف عن انخفاض حجم الورم من 936 ملم3 في المجموعة الضابطة إلى 400 ملم3 في الفئران المعالجة. بالإضافة إلى ذلك، انخفض وزن الورم من 0.56 جرام في مجموعة التحكم إلى 0.2 جرام في الفئران المعالجة [153].

4.1.9. ساموتوليزيب

Samotolisib (LY3023414) هو مثبط كيناز مزدوج متاح عن طريق الفم من الفئة I PI3K وmTOR [131]. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الجمع بين ساموتوليسيب وبريكساسيرتيب، وهو مثبط نقطة تفتيش كيناز 1 (ساموتوليزيب 200 ملغ عن طريق الفم مرتين يوميًا بالإضافة إلى بريكساسيرتيب 105 ملغم/م2 عن طريق الوريد كل 14 يومًا)، يمكن أن يكون له نشاط مضاد للسرطان في النماذج قبل السريرية وقيمة أولية في المرضى الذين تم علاجهم بشكل خطير؛ ومع ذلك، كانت التركيبة السريرية مصحوبة بالسمية، والتي ينبغي أخذها في الاعتبار في التجارب المستقبلية [131]. جمعت تجربة المرحلة Ib/II مزدوجة التعمية، الخاضعة للتحكم الوهمي، بين ساموتوليزيب وإنزالوتاميد (دواء غير ستيرويدي مضاد للأندروجين يستخدم لعلاج سرطان البروستاتا) في المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء. أظهرت هذه الدراسة أن الجمع بين ساموتوليزيب وإنزالوتاميد كان جيد التحمل وتحسن بشكل ملحوظ معدل البقاء على قيد الحياة (PFS) في المرضى الذين شملتهم الدراسة [132]. أثبتت الأدلة أن التعب والغثيان والقيء والإسهال كانت الأحداث السلبية الأكثر شيوعًا بعد العلاج بالساموتوليزيب [133]. في خلل التنسج الشرجي وسرطان الشرج، يعد تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR نهجًا عمليًا. في الفئران K14E6/E7 التي عولجت بالساموتوليزيب الموضعي، تم تثبيط سرطان الخلايا الحرشفية بعد 15 أسبوعًا من بدء العلاج بطريقة تعتمد على الجنس (الفئران الذكور فقط) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 هو مثبط آخر للكيناز المزدوج، والذي يعتمد على فحوصات كيميائية حيوية، ويقمع PI3K alpha وmTOR. أظهر التنميط PWT33597 تفاعلًا متقاطعًا قليلًا أو معدومًا مع كينازات البروتين، بما في ذلك كيناز التيروزين أو سيرين/ثريونين [19]. أظهر علاج PI3K ألفا المنشط طفرة في الخلايا السرطانية HCT116 وNCI-H460 باستخدام PWT33597 أن هذا الدواء يمكن أن يمنع بروتينات مسار mTOR وPI3K. علاوة على ذلك، أظهر PWT33597 خصائص حركية دوائية واعدة في نماذج طعم أجنبي متعددة للورم عبر احتياطي دائم من إشارات مسار PI3K وmTOR [19]. تمت الموافقة على العديد من الأدوية التي تمنع mTORC1 (rapalogs) لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (RCC) [154]. ومع ذلك، فإن فعالية هذه الأدوية تقتصر على مجموعة فرعية محددة من المرضى وليست دائمة. يُقترح إعطاء PWT33597 لنماذج طعم أجنبي كلوي حيث قد تزيد مثبطات mTORC1 وmTORC2 وتثبيط PI3K من فعالية العلاج من خلال الاستهداف المباشر لعقد إشارات متعددة، بما في ذلك مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFRs). تم اختبار PWT33597 في VHL−/−، PTEN−/− xenografts مقارنةً بالراباميسين كمثبط mTORC1 وsorafenib، وهو مثبط VEGFR/RAF. وأظهرت النتائج أنه على الرغم من الخصائص المثبطة لنمو الورم للسورافينيب والراباميسين (64٪)، فإن PWT33597 كان له تأثير مثبط للنمو أعلى بكثير (93٪). كان PWT33597 أكثر كفاءة من الشلل (مثبط عموم PI3K) في تثبيط نمو الورم، مما يقلل بشكل كبير من وزن الورم وحجمه. علاوة على ذلك، يزيد PWT33597 من الكاسبيز 3 المشقوق (مؤشر موت الخلايا المبرمج) [135].

4.1.11. أبيتوليسيب

Apitolisib (GDC-0980) هو مثبط مزدوج جديد لـ PI3K/mTOR. قلل علاج Apitolisib بقوة من فسفرة AKT وmTOR وانخفاض النمو في خطين من خلايا سرطان القنوات الصفراوية (CCA)، SNU1196 وSNU478. كما قام Apitolisib أيضًا بتحسين تأثيرات عوامل العلاج الكيميائي، مثل سيسبلاتين أو جيمسيتابين، في المختبر وعزز انقسام PARP. بالإضافة إلى ذلك، أدى الجمع بين الأبيتوليسيب والعلاج الكيميائي في نموذج طعم أجنبي للفئران من CCA إلى انخفاض تكوين المستعمرة بواسطة خلايا SNU1196 وSNU478 وتثبيط نمو الخلايا السرطانية [136]. تعد إشارات PI3K/AKT/mTOR غير المنتظمة مسؤولة عن تكوين الأورام عن طريق تحفيز نمو الورم، والورم الخبيث، ومقاومة العلاجات المضادة للورم في ورم أرومي دبقي. ولذلك، يمكن أن يكون هذا المحور هدفا علاجيا جذابا للتلاعب الدوائي. تمت معالجة خطوط خلايا الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM) (A-172 وU-118- MG) باستخدام الأبيتوليسيب، وارتبط العلاج بالتسمم الخلوي وموت الخلايا المبرمج المعتمد على الوقت والجرعة. ربما تكون آلية عمل الأبيتوليسيب هي تقليل تنظيم تعبير كيناز الشبكة الإندوبلازمية الشبيهة بالحمض النووي الريبوزي (PERK) لبروتين كيناز، مما يمنع تأثيره المثبط على تخليق البروتين، وتكثيف الترجمة، وتحفيز موت الخلايا المبرمج [137]. في المقابل، أفادت تجربة عشوائية مفتوحة التسمية في المرحلة الثانية أنه بسبب الأحداث الضائرة، مثل ارتفاع السكر في الدم والطفح الجلدي، لم يتمكن الأبيتوليسيب من علاج سرطان الخلايا الكلوية النقيلي بشكل فعال، مقارنة مع إيفروليموس [155]. من المحتمل أن يكون تأثير هذا المانع مختلفًا في أنواع السرطان المختلفة.

4.2. مثبطات مزدوجة محتملة أخرى

النهج العلاجي للسرطان هو التثبيط المزدوج للمسارات الأيضية الحرجة، مثل تحلل السكر والفسفرة التأكسدية، مما يكسر اللدونة الأيضية للخلايا السرطانية ويحد من إمدادات الطاقة المتوفرة [156،157]. في هذا الصدد، تم تصميم وبناء إنزيم اصطناعي قائم على الأبتمر بواسطة نقاط كربون معدلة بالأرجينين ومخدرة من نيتريد الكربون الجرافيتي (AptCCN) لمنع تحلل السكر والفسفرة التأكسدية بشكل متزامن. التكيف قادر على التقاط الأرجينين داخل الخلايا وتحويل الأرجينين إلى أكسيد النيتريك (NO) عن طريق الأكسدة تحت إشعاع الضوء الأحمر. أظهرت الأدلة أن استنفاد الأرجينين وأكسيد النيتروجين يقمع تحلل السكر والفسفرة التأكسدية، مما يمنع إمدادات الطاقة ويحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية [138]. لقد ثبت أن العديد من الخلايا السرطانية تزيد من التعبير عن إنزيم النيكوتيناميد فسفوريبوزيل ترانسفيراز (NAMPT)، وهو أمر ضروري لإنقاذ NAD+. وبالتالي، فإن استخدام مثبطات NAMPT يمكن أن يكون خيارًا جذابًا لعلاج السرطان [158]. KPT-9274 هو مثبط ثنائي NAMPT/p21- كيناز 4 (PAK4)/مثبط يقلل نسبة NAD+/NADH في الخلايا السرطانية، مما يمنع نمو الورم في نماذج الفئران الساركوما وRCC [139,159]. يحفز KPT-9274 أيضًا الاستجابات المناعية المضادة للورم من خلال تحسين عرض مستضد الورم واستجابات الانترفيرون المرتفعة (IFN) - وIFN- [139]. GMX1778 هو مثبط NAMPT آخر تم استخدامه في الفئران GMB بواسطة الجسيمات الدقيقة. أفادت دراسة أجريت على نماذج GBM أن الجمع بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية وGMX1778 زاد من بقاء الحيوانات المعالجة [160]. يزيد GMX1778 من التعبير عن رابط موت الخلايا المبرمج -1 (PD-L1) عبر استنفاد NAD+ ويحث على تجنيد الخلايا المناعية المستجيبة، مثل الخلايا التائية CD4+ وCD8+ T. انخفض أيضًا تواتر البلاعم M2- كخلايا مثبطة للمناعة بعد العلاج باستخدام GMX1778.

كما تمت مناقشته، فإن الخلايا السرطانية قادرة على تغيير استقلاب الجلوكوز من الفسفرة التأكسدية إلى تحلل السكر في السيتوبلازم. تعد كيناز البيروفات ديهيدروجينيز (PDKs) ونازعة هيدروجين اللاكتات A (LDHA) من الإنزيمات الحاسمة في هذا الحدوث. ولذلك، فإن تثبيط هذه الإنزيمات قد يكون نهجا واعدا في علاج السرطان. صمم أحد الأبحاث مثبطات PDK/LDHA (20e و20k) التي يمكن أن تقلل من تكوين اللاكتات وتعزز استهلاك الأكسجين في خلايا A549. تشير هذه البيانات إلى أن هذه المثبطات يمكنها تنظيم مسارات استقلاب الجلوكوز في الخلايا السرطانية [140]. تعد إنزيمات التوبويزوميراز من النوع الثاني مسؤولة عن تغيير طوبولوجيا الحمض النووي عن طريق توليد فواصل عابرة للحمض النووي المزدوج وهي ضرورية للخلايا حقيقية النواة [161]. لقد تم الكشف عن أن المثبطات المزدوجة للكينازات والتوبويزوميراز II يمكن أن تكون طريقة علاجية محتملة في علاج السرطان. قد يكون تصميم مثبطات مزدوجة أيضًا استراتيجية قيمة ومثيرة للتغلب على مقاومة الأدوية التي تستهدف التوبويزوميراز بسبب التشابه الهيكلي بين التوبويزوميراز II والبروتينات الأخرى، مثل بروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90)، الذي يشارك في آليات إصلاح الحمض النووي. 162].

إن ديميثيلاز 1A (KDM1A) ليسين (K) هو أوكسيديز أمين معتمد على الفلافين ويشارك في إزالة ميثيل الليسين 3 و4 في ذيول هيستون 3 (H3K4 وH3K9) [163]. أظهرت الأدلة أن زيادة تنظيم KDM1A يرتبط باضطرابات بشرية متعددة، مثل السرطان، من خلال انخفاض المثيلة في H3K4 وH3K9. علاوة على ذلك، تؤدي إزالة الميثيل من H3K4 وH3K9 إلى تكثيف الكروماتين، مما يؤدي إلى تثبيط نسخ العديد من مناطق الجينات المضادة للسرطان، مثل DNA methyltransferase-1 (DNMT-1)، p53، p21، عامل ربط GATA (جاتا)-1 و جاتا-2. وبناء على ذلك، يمكن أن يكون تثبيط KDM1A مفيدًا في قمع الأورام [141]. من ناحية أخرى، فإن أوكسيديز سبيرمين (SMOX) هو أوكسيديز أمين يمكنه تحويل سبيرمين وسبيرميدين إلى سبيرميدين وبوتريسين عن طريق إزالة الأمينوبروبيل [164]. يشارك السبيرمين والسبيرميدين في الوظائف الخلوية، مثل التحكم في التعبير الجيني، وتفكيك أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتنظيم دورة الخلية، وصيانة بنية الحمض النووي، وتخليق البروتين [165]. ومن المثير للاهتمام أن SMOX لديه تماثل تسلسلي كبير لـ KDM1A، مما يسهل تصميم مثبطات مزدوجة لعلاج السرطان [142]. في هذا السياق، أفاد تحقيق أن 3،5-ديامينو-1,2,4-نظيرات التريازول يمكن استخدامها للتثبيط المزدوج لـ KDM1A وSMOX لعلاج سرطان البنكرياس [141].

5. مزايا وعيوب مثبطات المسار المزدوج في علاج السرطان

أثبتت الأدلة أن مثبطات الأهداف المتعددة هي أداة واعدة لعلاج الاضطرابات المعقدة بسبب التكرار المتأصل وقوة العديد من الشبكات والمسارات البيولوجية. بالتوازي، يمثل تصميم مثبطات متعددة الأهداف تحديًا للكيميائيين الطبيين [166] (الشكل 3). أحد المسارات الأيضية الهامة التي تمت دراستها بشكل أكبر هو مسار PI3K/AKT/mTOR، وقد تم تصميم مثبطات مزدوجة مهمة لمنع إنزيمات هذا المسار. هناك ارتفاع في معدل انتشار خلل تنظيم مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR بين الخلايا السرطانية [167-169]. هناك فئات مختلفة من مثبطات PI3K/AKT/mTOR، بما في ذلك مثبطات mTOR، ومثبطات PI3K/AKT، ومثبطات PI3K/AKT/mTOR المزدوجة. الأساس المنطقي لتطوير مثبط PI3K/AKT/mTOR هو وجود حلقة ردود فعل سلبية لـ S6K1 لأن التثبيط الدائم لـ mTOR يعزز تنشيط PI3K/AKT [170].

الشكل 3. مزايا وعيوب استخدام مثبطات المسار المزدوج في علاج السرطان

أفادت التجارب السريرية أن السميات الشائعة لمثبطات PI3K/AKT/mTOR كانت عبارة عن طفح جلدي، وأحداث ضائرة في الجهاز الهضمي، والتعب، والوهن. يعد توقع نشاط مثبطات PI3K/AKT/mTOR قيدًا آخر في التطور السريري لهذه المثبطات المزدوجة. ومع ذلك، في بعض أنواع السرطان البشرية، مثل سرطان الثدي، تعتبر طفرة PIK3CA علامة حيوية للتنبؤ بنشاط مسار PI3K/AKT/mTOR [171]. علاوة على ذلك، فإن طفرات PIK3CA التي تتوسط مسار WNT/-catenin قد تقلل من حساسية الخلايا السرطانية لمثبط PI3K/mTOR المزدوج [172].

أفادت التجارب السريرية أن السميات الشائعة لمثبطات PI3K/AKT/mTOR كانت عبارة عن طفح جلدي، وأحداث ضائرة في الجهاز الهضمي، والتعب، والوهن. علاوة على ذلك، نظرًا لتأثير إشارات PI3K على استقلاب الجلوكوز، كان ارتفاع السكر في الدم متغيرًا أيضًا [173]. ومع ذلك، قد يتم أيضًا الإبلاغ عن أحداث سلبية أخرى بعد تناول مثبطات المسار المزدوج. يعد تحفيز أستلة RICTOR بواسطة الجلوكوز تحديًا آخر في استهداف مسار PI3K/AKT/mTOR لأنه يؤدي إلى تنشيط mTORC2 والمقاومة العلاجية لمثبطات PI3K/AKT. في خلايا الورم الأرومي الدبقي، يؤدي فرط تنشيط mTORC2 بعد أستلة RICTOR بوساطة الجلوكوز إلى تعزيز إشارة مستقبل عامل نمو البشرة الثامن (EGFRvIII) [174]. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن العلاج الأحادي بمثبطات mTOR، مثل الراباميسين، يثبط الاستجابات المناعية المضادة للأورام عن طريق تثبيط الخلايا التائية CD8+ المستجيبة، وزيادة تردد Tregs، وتعديل الخلايا الجذعية وعرض المستضد [175]. ولذلك، فإن تحديد الدور الدقيق لمسار mTOR في البيئة الدقيقة للأورام المختلفة يلعب دورًا أساسيًا في نجاح العلاج باستخدام مثبطات PI3K/AKT/mTOR. على سبيل المثال، ذكر مؤخرًا أن تثبيط مسار mTOR يحفز بشكل كبير الاستجابة المناعية المضادة للأورام عن طريق زيادة تواتر خلايا الذاكرة التائية طويلة العمر 8+ وتحسين استئصال الخلايا السرطانية [16]. علاوة على ذلك، يمكن أن يرتبط تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR بتقليل نمو الخلايا السرطانية وانتشارها وهجرتها وغزوها وبقائها. من ناحية أخرى، يمكن لمثبطات PI3K/AKT/mTOR تحسين فعالية المراقبة المناعية للورم عن طريق تقليل تنظيم المسارات المثبطة للمناعة وتنشيط الاستجابات المناعية المضادة للأورام في TME.

تشارك ناقلات الأدوية المرتبطة بشريط ATP (ABC)، بما في ذلك ABCB1 وABCG2، في مقاومة الأدوية المتعددة [176]. لقد تم الكشف عن أن الإفراط في التعبير عن هذه الناقلات يقلل من فعالية مثبطات PI3K/AKT/mTOR المزدوجة، مثل LY3023414، في الخلايا السرطانية. نظرًا لأن LY3023414 هو ركيزة لـ ABCB1 وABCG2، فإن هذه الناقلات، من خلال وظيفة تدفق الدواء، تقلل بشكل كبير من مستويات LY3023414 داخل الخلايا في الخلايا السرطانية [177]. علاوة على ذلك، يجب ملاحظة التغيرات الدوائية في مثبطات PI3K/AKT/mTOR في التدخلات الدوائية عندما يتم وصف الأدوية معًا. على سبيل المثال، يمكن أن تؤثر التفاعلات الدوائية بين هذه المثبطات، مثل إيفروليموس وBEZ235، على معلمات الحركية الدوائية لحالتها المستقرة [146]. لقد تم إدراك أن Everolimus هو ركيزة من إنزيم CYP3A4 بالإضافة إلى إنزيمات P-glycoprotein (ناقل الدواء). هذا الدواء شديد الحساسية لأي تغييرات في مستوى الإنزيم CYP3A [178]. توضح النتائج المتاحة المتعلقة بالتمثيل الغذائي أن BEZ235 قد يعدل تعبير وتفعيل CYP3A4. تم الافتراض بأن Everolimus وBEZ235 يمكن أن يتفاعلا بسبب امتصاصهما، والتمثيل الغذائي (خصائص الحرائك الدوائية)، والمسارات الديناميكية الدوائية [179]. تعد كيفية استقلاب المثبطات أيضًا مسألة حاسمة في فعالية العلاج. يتم استقلاب بعض مثبطات PI3K/AKT/mTOR المزدوجة، مثل PWT33597، بشكل أبطأ في الجسم الحي وتتفاعل بشكل أقل مع إنزيم السيتوكروم P450، مما يؤدي إلى تثبيط دائم لمسار PI3K/AKT/mTOR في أورام الطعوم الأجنبية. ومع ذلك، فإن إعطاء PWT33597 في الفئران يمكن أن يكون مصحوبًا بزيادات عابرة في تركيزات بلازما الأنسولين [19]. ولذلك، فإن النظر في الجوانب الإيجابية والسلبية للدواء أمر بالغ الأهمية في إدارة وزيادة نجاح علاج السرطان من خلال التدخل الأيضي.

6. ملاحظات ختامية

التدخل الدوائي في مسارات التمثيل الغذائي المختلفة يمكن أن يؤدي إلى تغييرات أساسية في استقلاب الخلايا السرطانية والوظيفة المرضية، مما يؤثر على الاستجابات المناعية في TME. يمكن أن يكون للمثبطات المزدوجة للمسارات الأيضية تأثير أفضل في منع نمو وتطور الخلايا السرطانية بسبب التثبيط المتزامن لمسارات مثل مسار PI3K/AKT/mTOR. ومع ذلك، في بعض أنواع السرطان، مثل أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية المتقدمة (pNET)، كان لاستخدام مثبطات كل مسار على حدة تأثير أفضل من المثبطات المزدوجة. على الرغم من المزايا المختلفة، فإن إدارة المثبطات المزدوجة لها تحديات وقيود متعددة. على سبيل المثال، يمكن لمسار mTOR في بعض الأحيان أن يؤدي إلى استجابات مناعية مضادة للورم. في هذه الحالات، قد يرتبط تثبيطه بتثبيط الجهاز المناعي، ويمكن أن تعتمد هذه المشكلة بشكل كامل على نوع الورم وإشارته ومرحلته. على سبيل المثال، في سرطان الجلد، يمكن أن تشارك مسارات PI3K/Akt وMyD88 وIKK في تنشيط mTORC1 بوساطة IL-36 -، وتعزيز تنشيط الخلايا التائية CD8+ وتحفيز الاستجابات المناعية المضادة للأورام في المختبر وفي الجسم الحي. [180]. استنادًا إلى الدراسات المتاحة، يبدو أن الجمع بين المثبطات المزدوجة وعوامل العلاج الكيميائي الأخرى (باكليتاكسيل وسيسبلاتين) أو علاجات أخرى مستهدفة، مثل تراستوزوماب أو حاصرات نقاط التفتيش المضادة للمناعة (anti-PD-1 وanti-CTLA{{ 12}})، يمكن أن يزيد من فعالية العلاج [105،181،182]. ومع ذلك، فإن السميات الشائعة، وخاصة سميات الجهاز الهضمي، وتعديلات جرعة الدواء، هي أيضًا عوامل أساسية ينبغي أخذها في الاعتبار عند تصميم بروتوكول دوائي باستخدام العلاج الأحادي مع مثبطات مزدوجة للمسارات الأيضية أو العلاجات المركبة.

مراجع

1. بورو، LK؛ DeBerardinis، RJ المسارات الأيضية التي تعزز بقاء الخلايا السرطانية ونموها. نات. خلية بيول. 2015، 17، 351-359. [المرجع المتقاطع]

2. شيا، ل.؛ أويانغ، L.؛ لين، J.؛ تان، س. هان، Y.؛ وو، ن.؛ يي، ص. تانغ، ل.؛ عموم، س. Rao، S. إعادة برمجة التمثيل الغذائي للسرطان والاستجابة المناعية. مول. السرطان 2021، 20، 28. [CrossRef] [PubMed]

3. فاسكيز، أ.؛ ليو، J.؛ تشو، Y.؛ Oltvai، ZN الكفاءة التقويضية للتحلل الهوائي: إعادة النظر في تأثير واربورغ. نظام بي إم سي. بيول. 2010، 4، 58. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

4. لابا، ب. غونسالفيس، AC؛ جورج، J.؛ ألفيس، ر. بيريس، AS. أبرانتس، صباحا؛ كوسيلو، م.؛ أبرونهوسا، أ. بوتيلو، مف. Nascimento Costa، ​​JM حساسية سرطان الدم النخاعي الحاد للمثبطات الأيضية: أظهر تحلل السكر أنه هدف علاجي أفضل. ميد. أونكول. 2020، 37، 72. [المرجع المتقاطع]

5. كالاو، ف.؛ مونتويا، E. عامل يشبه التوكسوهرمون من الكائنات الحية الدقيقة التي تعاني من ضعف التنفس. العلوم 1961، 134، 2041-2042. [المرجع المتقاطع]

6. باين، في إل؛ مينا، إي. فان هي، VF. بوربوراتو، بي. Sonveaux، P. ناقلات أحادية الكربوكسيل في السرطان. مول. متعب. 2020, 33, 48-66. [المرجع المتقاطع]

7. دومي سكي، أ.؛ كراوزيك، م.؛ كونيكزني، T.؛ كاسبرو، م.؛ فوريس، أ.؛ باستوش-جاوليك، ج.؛ Kurcok، P. المذيلات القابلة للتحلل الحيوي المستجيبة للأس الهيدروجيني المحملة بـ 8- هيدروكسي كينولين جلايكوكونجوجاتس لاستهداف الورم القائم على تأثير واربورغ. يورو. جي فارم. بيوفارم. 2020، 154، 317-329. [CrossRef] [مجلات]

8. تشانغ، J .؛ يانغ، J.؛ لين، C.؛ ليو، دبليو؛ هوو، Y.؛ يانغ، م. جيانغ، S.-H؛ صن، واي؛ Hua، R. تعبير الشبكة الإندوبلازمية المعتمد على الإجهاد لـ ERO1L يعزز تحلل السكر الهوائي في سرطان البنكرياس. العلاج العلاجي 2020، 10، 8400. [CrossRef]

9. هوانغ، ب.؛ سونغ، ب.-ل؛ Xu، C. استقلاب الكوليسترول في السرطان: الآليات والفرص العلاجية. نات. متعب. 2020، 2، 132-141. [المرجع المتقاطع]

10. تشن، ب. جاو، أ.؛ حوض.؛ وانغ، Y.؛ يو، العاشر. وانغ، Y.؛ شيوى، Y.؛ وانغ، ب. وان، ي.؛ Huang، Y. التعديل الأيضي عبر مسار mTOR ومكافحة تكوين الأوعية الدموية يعيد تشكيل البيئة الدقيقة للورم باستخدام PD-L 1- الذي يستهدف تسليم التعليمات البرمجية. المواد الحيوية 2020، 255، 120187. [CrossRef]

11. تيري، س.؛ إنجلسن، AS؛ بوارت، S .؛ السيد، WS؛ فينكاتيش، غ. شعيب، S. عدم التجانس داخل الورم الناتج عن نقص الأكسجة والتهرب المناعي. السرطان ليت. 2020, 492, 1-10. [CrossRef] [مجلات]

12. يان، ي.؛ تشانغ، L.؛ تيان، ه.؛ وانغ، ل.؛ تشانغ، Y.؛ يانغ، T.؛ لي، ج. هو، دبليو؛ شاه، ك. Chen، G. 1-Pyrroline-5-carboxylate المنطلق من خلايا سرطان البروستاتا يمنع تكاثر الخلايا التائية ويعمل عن طريق استهداف SHP1/cytochrome c oxyreductase/ROS Axis. J. مناعة. السرطان 2018، 6، 148. [CrossRef] [PubMed]

13. تشانغ، C.-H .؛ تشيو، J.؛ أوسوليفان، د.؛ باك، م. نوغوتشي، T.؛ كورتيس، J.؛ تشن، س. جيندين، م. جوبين، م.؛ Tonc، E. المنافسة الأيضية في البيئة المكروية للورم هي المحرك لتطور السرطان. خلية 2015، 162، 1229-1241. [CrossRef] [مجلات]

14. أميراني، إي. حلاجزاده، ج.؛ عاصمي، Z .؛ منصورنيا، MA؛ Yousefi، B. تأثيرات الشيتوزان وأوليجو الشيتوزان على مسار فسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز-AKT في علاج السرطان. كثافة العمليات. جي بيول. ماكرومول. 2020, 164, 456-467. [المرجع المتقاطع]

15. كيم، ج.؛ يانغ، ع. ليون، د.؛ كيلي، دل. Stechmiller، J. Metabolomics: تأثير الأمراض المصاحبة والالتهابات على السلوكيات المرضية للأفراد المصابين بجروح مزمنة. حال. العناية بالجروح 2021، 10، 357-369. [المرجع المتقاطع]

16. أراكي، ك. تيرنر، ا ف ب؛ شافير، فو؛ جانجابا، س.؛ كيلر، سا. باخمان، مف. لارسن، كب؛ أحمد، ر. mTOR ينظم تمايز خلايا الذاكرة CD8 T. طبيعة 2009، 460، 108-112. [المرجع المتقاطع]

17. علي، إ.س. ميترا، ك.؛ أكتر، س. رامبروشاد، S .؛ موندال، ب. خان، إن؛ الإسلام، طن متري؛ شريفي راد، J .؛ كالينا، د.؛ Cho، WC التطورات والقيود الأخيرة لمثبطات mTOR في علاج السرطان. كثافة الخلايا السرطانية. 2022، 22، 284. [المرجع المتقاطع]

18. فيانا، SD؛ ريس، F.؛ Alves، R. الاستخدام العلاجي لمثبطات mTOR في أمراض الكلى: التقدم والعيوب والتحديات. ميد التأكسدي. خلية. لونجف. 2018، 2018، 3693625.

19. ماثيوز، دي جي؛ أوفاريل، م. جيمس، J.؛ جيدينز، AC. ريوكاسل، غيغاواط. ديني، WA التوصيف قبل السريري لـ PWT33597، وهو مثبط مزدوج لـ PI3-kinase alpha وmTOR. الدقة السرطان. 2011، 71، 4485. [المرجع المتقاطع]

20. هيرشباين، ل.؛ Liesveld، JL Dueling للتثبيط المزدوج: وسائل لتعزيز فعالية مثبطات PI3K / Akt / mTOR في مكافحة غسيل الأموال. القس الدم. 2018، 32، 235-248. [المرجع المتقاطع]

21. تشين، ج.؛ تشاو، K.-N.؛ لي، ر. شاو، ر. تشن، C. تفعيل مسار PI3K / Akt / mTOR والمثبطات المزدوجة لـ PI3K وmTOR في سرطان بطانة الرحم. العملة. ميد. الكيمياء. 2014، 21، 3070-3080. [المرجع المتقاطع]

22. بهات، ا ف ب. بهندي، مساء؛ الخطيئة، S.-H.؛ روي، د.؛ ديتمير، DP؛ Damania، B. التثبيط المزدوج لـ PI3K وmTOR يمنع الحلقات التكاثرية الاستبدادية وparacrine في الأورام اللمفاوية المدمنة على PI3K / Akt / mTOR. الدم ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. الهيماتول. 2010، 115، 4455-4463. [المرجع المتقاطع]

23. صباح، د.أ. براتين، إم جي؛ Zhong، H. المثبطات المزدوجة لـ PI3K / mTOR أو مثبطات mTOR الانتقائية: أي طريق يجب أن نسير؟ العملة. ميد. الكيمياء. 2011، 18، 5528-5544. [المرجع المتقاطع]

24. مورينو سانشيز، ر.؛ رودريغيز إنريكيز، إس؛ مارين هيرنانديز، أ؛ Saavedra، E. استقلاب الطاقة في الخلايا السرطانية. فيبس ج. 2007، 274، 1393-1418. [CrossRef] [مجلات]

25. Mazurek، S. Pyruvate kinase type M2: منظم رئيسي لنظام الميزانية الأيضية في الخلايا السرطانية. كثافة العمليات. جي. الكيمياء الحيوية. خلية بيول. 2011، 43، 969-980. [المرجع المتقاطع]

26. جيانغ، ب. دو، دبليو؛ وو، M. تنظيم مسار فوسفات البنتوز في السرطان. خلية البروتين 2014، 5، 592-602. [CrossRef] [مجلات]

27. أميليو، أنا. كوتروزولا، ف.؛ أنتونوف، أ.؛ أغوستيني، م. ميلينو، G. استقلاب سيرين وجليسين في السرطان. اتجاهات الكيمياء الحيوية. الخيال العلمي. 2014، 39، 191-198. [CrossRef] [مجلات]

28. التمان، بج. ستاين، زي. دانغ، السيرة الذاتية من كريبس إلى العيادة: استقلاب الجلوتامين لعلاج السرطان. نات. القس السرطان 2016، 16، 619-634. [CrossRef] [مجلات]

29. ليو، س. لو، س. حليم، أ.؛ Song، G. استهداف استقلاب الدهون في الخلايا السرطانية: استراتيجية علاجية واعدة للسرطان. السرطان ليت. 2017، 401، 39-45. [CrossRef] [مجلات]

30. تشين، ي.؛ لي، P. استقلاب الأحماض الدهنية وتطور السرطان. الخيال العلمي. ثور. 2016، 61، 1473-1479. [المرجع المتقاطع]

31. صن، ل.؛ سونغ، ل.؛ وان، س. وو، ج. لي، العاشر. وانغ، Y.؛ وانغ، J.؛ ليو، Z .؛ تشونغ، X.؛ يعد تنشيط مسار التخليق الحيوي السيري بوساطة He، X. cMyc أمرًا بالغ الأهمية لتطور السرطان في ظل ظروف الحرمان من المغذيات. الدقة الخلية. 2015، 25، 429-444. [CrossRef] [مجلات]

32. شوغ، زد تي؛ فاندي فوردي، J .؛ Gottlieb، E. المصير الأيضي للخلات في السرطان. نات. القس السرطان 2016، 16، 708-717. [المرجع المتقاطع]

33. شوغ، زد تي؛ بيك، ب. جونز، دي تي؛ تشانغ، س. جروسكورث، S .؛ علم، إ.س. جودوين، إل إم؛ سميثرست، إي. ماسون، S .؛ Blyth، K. Acetyl-CoA Synthetase 2 يعزز استخدام الخلات ويحافظ على نمو الخلايا السرطانية تحت الضغط الأيضي. خلية السرطان 2015، 27، 57-71. [CrossRef] [مجلات]

34. ماشيمو، ت.؛ بيتشماني، ك.؛ فيميريدي، V.؛ هاتانبا، كج. سينغ، DK؛ سيراساناجاندلا، إس؛ نانيباجا، إس؛ بيكسيريلو، سان جرمان؛ كوفاكس، Z .؛ Foong، C. Acetate عبارة عن ركيزة حيوية حيوية للورم الأرومي الدبقي البشري والنقائل الدماغية. خلية 2014، 159، 1603-1614. [CrossRef] [مجلات]

35. دينغ، ز.؛ وانغ، ه.؛ ليو، J.؛ دينغ، Y.؛ Zhang، N. الفهم الشامل للبقاء المستقل عن المرسى وتأثيره في ورم خبيث في السرطان. ديس موت الخلية 2021، 12، 629. [CrossRef] [PubMed]

36. إندو، هـ. أوادا، س.؛ إيناغاكي، Y.؛ شيدا، Y.؛ Tatemichi، M. إعادة البرمجة الأيضية تحافظ على بقاء الخلايا السرطانية بعد انفصال المصفوفة خارج الخلية. الأكسدة والاختزال بيول. 2020، 36، 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. غيسكيير، ب.؛ وونغ، بي دبليو. كوتشنيو، أ. Carmeliet، P. استقلاب الخلايا اللحمية والمناعية في الصحة والمرض. طبيعة 2014، 511، 167-176. [CrossRef] [مجلات]

38. ثوي، مساء؛ Amiel، E. دور أكسيد النيتريك في تنظيم التمثيل الغذائي للوظيفة المناعية للخلايا الجذعية. السرطان ليت. 2018، 412، 236-242. [المرجع المتقاطع]

39. ويليفورد، J.-M.؛ ايشيهارا، J .؛ ايشيهارا، أ؛ منصوروف، أ.؛ حسيني، ب. مارشيل، TM؛ بوتين، ل.؛ سوارتز، MA؛ Hubbell، JA إن توظيف الخلايا الجذعية المضغوطة 103+ عن طريق التوصيل الكيميائي المستهدف للورم يعزز فعالية العلاج المناعي لمثبط نقطة التفتيش. الخيال العلمي. حال. 2019, 5, eaay1357. [المرجع المتقاطع]

40. وانغ، ي.؛ هوانج، J.-Y.؛ بارك، ه-ب؛ ياداف، د.؛ أودا، T.؛ جين، ج.-أو. يمنع البورفيران المعزول من Pyropia yezoensis التنشيط الناجم عن عديد السكاريد الدهني للخلايا الجذعية في الفئران. الكربوهيدرات. بوليم. 2020، 229، 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. جيون، ج.-هـ؛ هونغ، C.-W؛ كيم، EY؛ Lee، JM الفهم الحالي لعملية التمثيل الغذائي للعدلات. شبكة المناعة. 2020, 20, ه46. [CrossRef] [مجلات]

42. بيرس، إل. بوفنبرجر، MC؛ تشانغ، C.-H؛ جونز، RG تأجيج المناعة: رؤى في عملية التمثيل الغذائي ووظيفة الخلايا الليمفاوية. العلوم 2013، 342، 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. بيرس، إي. بيرس، E. المسارات الأيضية في تنشيط الخلايا المناعية والهدوء. الحصانة 2013، 38، 633-643. [المرجع المتقاطع]

44. كوباياشي، ت.؛ لام، بي. جيانغ، ه.؛ بيدنارسكا، ك.؛ جلوري، ر. مورينيو، V.؛ تاي، J.؛ جاكلوت، ن.؛ لي، ر. Tuong، ZK زيادة التمثيل الغذائي للدهون يضعف وظيفة الخلايا NK ويتوسط التكيف مع بيئة سرطان الغدد الليمفاوية. الدم 2020، 136، 3004-3017. [CrossRef] [مجلات]

45. دومكا، ك. جورال، أ.؛ Firczuk، M. cROSsing الخط: بين الآثار المفيدة والضارة لأنواع الأكسجين التفاعلية في الأورام الخبيثة في الخلايا البائية. أمام. إيمونول. 2020، 11، 1538. [المرجع المتقاطع]

46. ​​وانغ، X.-Y.؛ وي، Y.؛ مَركَز.؛ لياو، Y.؛ وانغ، العاشر. وان، W.-H؛ هوانغ، C.-X .؛ ماهاباتي، م.؛ ليو، Z.-Y.؛ تشو، J.-R. يعمل تحلل السكر الذي يحركه c-Myc على استقطاب الخلايا B التنظيمية الوظيفية التي تؤدي إلى استجابات التهابية مسببة للأمراض. نقل الإشارة. هدف. هناك. 2022، 7، 105. [المرجع المتقاطع]

47. كولب، د.؛ كوليشيتي، ن.؛ سورنار، ب. ساركار، س. جين، س. شاه، ع. Dhar، S. يؤدي التعديل الأيضي للبيئة الدقيقة للورم إلى تثبيط نقاط التفتيش المتعددة وتسلل الخلايا المناعية. ايه سي اس نانو 2020، 14، 11055-11066. [المرجع المتقاطع]

48. بالمر، CS؛ أوستروفسكي، م. بالدرسون، ب. كريستيان، ن.؛ Crowe، SM استقلاب الجلوكوز ينظم تنشيط الخلايا التائية وتمايزها ووظائفها. أمام. إيمونول. 2015، 6، 1. [المرجع المتقاطع]

49. توغو، م.؛ يوكوبوري، T.؛ شيميزو، ك.؛ هاندا، ت.؛ كيرا، ك؛ سانو، T.؛ تسوكاجوشي، م. هيجوتشي، T.؛ يوكو، س. Shirabe، K. القيمة التشخيصية لـ 18F-FDG-PET للتنبؤ بالحالة المناعية للورم التي تحددها الخلايا اللمفاوية المتسللة للورم PD-L1 و CD 8+ في سرطان الخلايا الحرشفية عن طريق الفم. ر. ج. السرطان 2020، 122، 1686-1694. [المرجع المتقاطع]

50. تشيو، J.؛ فيلا، م.؛ سانين، دي. باك، دكتور في الطب؛ أوسوليفان، د.؛ تشينغ، ر. ماتسوشيتا، م.؛ جرزيس، كم. وينكلر، F.؛ تشانغ، C.-H. تعمل الأسيتات على تعزيز وظيفة مستجيب الخلايا التائية أثناء تقييد الجلوكوز. مندوب الخلية. 2019، 27، 2063-2074.e5. [المرجع المتقاطع]

51. سوكومار، م.؛ رويشودوري، ر.؛ مسابقة Restifo، NP Nutrient: محور جديد لكبت مناعة الورم. خلية 2015، 162، 1206-1208. [CrossRef] [مجلات]

52. هارمون، سي. أوفاريلي، سي؛ Robinson، MW العواقب المناعية لللاكتات في البيئة الدقيقة للورم. في بيئة الورم الدقيقة. سبرينغر: برلين/هايدلبرغ، ألمانيا، 2020؛ ص 113-124.

53. كاريفا، آي. الأيض والميكروبات المعوية في التعديل المناعي للسرطان، ونسب CD8/Treg، وتوازن الخلايا المناعية، وعلاج السرطان (المناعي): مراجعة موجزة. الخلايا الجذعية 2019، 37، 1273-1280. [CrossRef] [مجلات]

54. دوناهو، TR؛ تران، إل إم؛ هيل، ر. لي، Y.؛ كوفوفيتش، أ. كالفوبينا، JH . باتل، سان جرمان؛ وو، ن.؛ هندويان، أ. فاريل، JJ التنميط الجزيئي التكاملي القائم على البقاء لسرطان البنكرياس البشري. الملف التكاملي لسرطان البنكرياس البشري. كلين. الدقة السرطان. 2012، 18، 1352-1363. [CrossRef] [مجلات]

55. كاتسو، ر. أوكينهاوغ، ك.؛ الأحمدي، ك. وايت، س. تيمز، J.؛ واترفيلد، دكتوراه في الطب الوظيفة الخلوية لكينازات الفوسفونوسيتيد 3-: الآثار المترتبة على التنمية، والمناعة، والتوازن، والسرطان. آنو. القس خلية ديف. بيول. 2001، 17، 615-675. [المرجع المتقاطع]

56. هينيسي، بريتيش تيليكوم؛ سميث، دل. رام، بت؛ لو، Y.؛ ميلز، GB استغلال مسار PI3K/AKT لاكتشاف أدوية السرطان. نات. القس المخدرات ديسكوف. 2005، 4، 988-1004. [المرجع المتقاطع]

57. قوه، ه.؛ الألمانية، ص. باي، س. بارنز، S .؛ قوه، دبليو؛ تشى، العاشر. لو، ه.؛ ليانغ، J.؛ جوناش، E.؛ ميلز، GB مسار PI3K / AKT وسرطان الخلايا الكلوية. جي جينيت. الجينوم. 2015، 42، 343-353. [المرجع المتقاطع]

58. مانينغ، دينار بحريني؛ إشارات كانتلي، LC AKT/PKB: التنقل في اتجاه مجرى النهر. خلية 2007، 129، 1261-1274. [المرجع المتقاطع]

59. يانغ، ج.؛ ني، J.؛ الأعلى.؛ وي، Y.؛ بنغ، Y.؛ وي، X. استهداف PI3K في السرطان: الآليات والتقدم في التجارب السريرية. مول. السرطان 2019، 18، 26. [المرجع المتقاطع]

60. ماسوي، ك. هاراشي، م.؛ كافيني، WK؛ ميشيل، ملاحظة؛ Shibata، N. mTOR complex 2 عبارة عن تكامل لاستقلاب السرطان وعلم الوراثة اللاجينية. السرطان ليت. 2020, 478, 1–7. [المرجع المتقاطع]

61. هوانغ، ك.؛ Fingar, DC المعرفة المتزايدة بشبكة إشارات mTOR. سيمين. تطوير الخلية. بيول. 2014، 36، 79-90. [المرجع المتقاطع]

62. سيسبي، أ. لي، ج. يون، S.-O.؛ تونغ، ه.؛ إلتر، د.؛ ايليا، أنا. فيندت، S.-M.؛ روبرتس، TM؛ Blenis، J. ينظم مسار mTORC1 / S6K1 استقلاب الجلوتامين من خلال التحكم المعتمد على eIF4B في ترجمة c-Myc. العملة. بيول. 2014، 24، 2274-2280. [CrossRef] [مجلات]

63. سيبي، أ.؛ فيندت، S.-M.؛ لي، C.؛ بولويانيس، ج.؛ تشو، آي؛ تشابسكي، دي جي؛ جيونج، إس إم؛ ديمبسي، JM. باركيتكو، أ. Morrison، T. يحفز مسار mTORC1 استقلاب الجلوتامين وتكاثر الخلايا عن طريق قمع SIRT4. خلية 2013، 153، 840-854. [CrossRef] [مجلات] 6

4. فاندر هايدن، إم جي؛ كانتلي، إل سي؛ طومسون، سي بي فهم تأثير واربورغ: المتطلبات الأيضية لتكاثر الخلايا. العلوم 2009، 324، 1029-1033. [المرجع المتقاطع]

65. تشانغ، العاشر. ليانغ، T.؛ يانغ، دبليو؛ تشانغ، L.؛ وو، س. يان، C.؛ يعمل حقن Li، Q. Astragalus membranaceus على منع إنتاج الإنترلوكين -6 عن طريق تنشيط الالتهام الذاتي من خلال مسار AMPK-mTOR في البلاعم المحفزة بالسكريات الدهنية. ميد التأكسدي. خلية. لونجف. 2020, 2020, 1364147.

66. غرابينر، كولومبيا البريطانية. ناردي، V.؛ بيرسوي، ك. بوسيماتو، ر. شين، ك. سينها، س. الأردن، أ.؛ بيك، ه. ساباتيني، دي إم مجموعة متنوعة من طفرات MTOR المرتبطة بالسرطان مفرطة النشاط ويمكن أن تتنبأ بحساسية الرابامايسين طفرات MTOR المفرطة التنشيط المرتبطة بالسرطان. اكتشاف السرطان. 2014، 4، 554-563. [المرجع المتقاطع]

67. بيلوتو، إس. سيمبولو، م.؛ سبردوتي، أنا. نوفيلو، س.؛ فيسينتيني، C .؛ بيريتي، يو. بيدرون، S .؛ فيرارا، ر.؛ كاسيسي، م.؛ ميليلا، م. OA06. 06 التعديلات القابلة للعقاقير والتي تنطوي على مسارات التسرطن الحاسمة تدفع إلى تشخيص سرطان الرئة ذو الخلايا الحرشفية (SCLC). جيه ثوراك. أونكول. 2017، 12، S266 – S267. [المرجع المتقاطع]

68. موريسون جولي، م.؛ هيكس، دي جي. جونز، ب. سانشيز، V.؛ استرادا، إم في؛ يونغ، سي. ويليامز، م. ريكسر، بن. سارباسوف، د. مولر، دبليو جيه Rictor/mTORC2 يحفز التقدم والمقاومة العلاجية لسرطان الثدي لديها2-سرطان الثدي المتضخم HER2-يتطلب تكوين الأورام السرطانية mTORC2. الدقة السرطان. 2016، 76، 4752-4764. [المرجع المتقاطع]

69. مافي، س. المنصوري، ب. الطيب، س. صادقي، ه.؛ عباسي، ر. تشو، مرحاض؛ Rostamzadeh، D. تنظيم الاستجابات المناعية في السرطان والبيئة الدقيقة للورم بوساطة mTOR. أمام. إيمونول. 2022، 12، 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. شلهوب، ن.؛ بيكر، إس جيه PTEN ومسار كيناز PI3-في السرطان. آنو. القس باثول. ميكانيكية. ديس. 2009، 4، 127-150. [المرجع المتقاطع]

71. ليان، المفوضية الأوروبية؛ ليسيوتيس، كاليفورنيا؛ كانتلي، LC إعادة البرمجة الأيضية بواسطة مسار PI3K-Akt-mTOR في السرطان. في التمثيل الغذائي في السرطان. سبرينغر: برلين/هايدلبرغ، ألمانيا، 2016؛ ص 39-72.

72. بولر، CL؛ لوبيرج، أردي؛ فان، م.-ه؛ تشو، س. بارك، JL. فيسيلي، إي. إينوكي، ك.؛ غوان، K.-L.؛ بروسيوس، إف سي، الثالث. ينظم مسار GSK -3 / TSC2 / mTOR امتصاص الجلوكوز وتعبير ناقل الجلوكوز GLUT1. أكون. جي فيسيول. فيزيول الخلية. 2008، 295، C836-C843. [المرجع المتقاطع]

73. جوردان، دينار؛ طومسون، سي بي؛ Simon وMC HIF وc-Myc: يتنافس الأخوة للسيطرة على استقلاب الخلايا السرطانية وانتشارها. خلية السرطان 2007، 12، 108-113. [المرجع المتقاطع]

74. موسمان، د.؛ بارك، س.؛ تعد إشارات Hall و MN mTOR والتمثيل الغذائي الخلوي من المحددات المتبادلة في السرطان. نات. القس السرطان 2018، 18، 744-757. [المرجع المتقاطع]

75. ييسي، جي إل؛ تشانغ، سمو؛ مينون، س. ليو، س. نعم، د.؛ ليبوفسكي، منظمة العفو الدولية؛ جورجون، C .؛ كوياتكوفسكي، دي جي؛ هوتاميسليجيل، GS؛ لي، C.-H. يحفز Akt SREBP1c الكبدي وتولد الدهون من خلال مسارات متوازية تعتمد على mTORC1- ومستقلة. خلية ميتاب. 2011، 14، 21-32. [المرجع المتقاطع]

76. هاجيوارا، أ.؛ كورنو، م.؛ سيبولسكي، ن.؛ بولاك، ب. بيتز، C .؛ تراباني، ف؛ تيراتشيانو، L.؛ هايم، MH؛ رويج، MA؛ Hall، MN Hepatic mTORC2 ينشط تحلل السكر وتولد الدهون من خلال Akt وglucokinase وSREBP1c. خلية ميتاب. 2012، 15، 725-738. [المرجع المتقاطع]

77. لابلانت، م. Sabatini، إشارات DM mTOR في لمحة. J. علوم الخلية. 2009، 122، 3589-3594. [المرجع المتقاطع]

78. دريسكول، د. كريم، SA؛ سانو، م.؛ مثلي الجنس، مارك ألماني؛ جاكوب، دبليو؛ يو، J.؛ ميزوكامي، Y.؛ جوبيناثان، أ. جودريل، دي. إيفانز، TRJ؛ وآخرون. تعمل إشارات mTORC2 على تحفيز تطور وتطور سرطان البنكرياس. الدقة السرطان. 2016، 76، 6911-6923. [المرجع المتقاطع] 7

9. بيان، ي.؛ وانغ، Z .؛ شو، J.؛ تشاو، دبليو؛ تساو، ه.؛ Zhang، Z. يرتبط تعبير Rictor المرتفع بتطور الورم وسوء التشخيص لدى المرضى المصابين بسرطان المعدة. الكيمياء الحيوية. بيوفيس. الدقة. مشترك. 2015، 464، 534-540. [المرجع المتقاطع]

80. تشانغ، ف.؛ تشانغ، العاشر. لي، م. تشن، ب. تشانغ، ب. قوه، ه.؛ تساو، دبليو؛ وي، X.؛ تساو، X.؛ هاو، العاشر. وآخرون. يتفاعل مركب مركب mTOR مع PKCζ وينظم ورم خبيث في الخلايا السرطانية. الدقة السرطان. 2010، 70، 9360-9370. [المرجع المتقاطع]

81. لي، ه.؛ لين، J.؛ وانغ، العاشر. ياو، ج.؛ وانغ، ل.؛ تشنغ، ه.؛ يانغ، C.؛ جيا، سي. ليو، أ. باي، X. استهداف mTORC2 يمنع هجرة الخلايا ويعزز موت الخلايا المبرمج في سرطان الثدي. الدقة سرطان الثدي. يعامل. 2012، 134، 1057-1066. [المرجع المتقاطع]

82. جولهاتي، ب. كاي، س. لي، J.؛ ليو، J.؛ ريشاهو، PG. تشيو، S.؛ لي، EY؛ سيلفا ، ريال . بوين، كا؛ جاو، T.؛ وآخرون. التثبيط المستهدف لهدف الثدييات من إشارات الرابامايسين يمنع تكوين الأورام السرطانية في سرطان القولون والمستقيم. كلين. الدقة السرطان. 2009، 15، 7207-7216. [المرجع المتقاطع]

83. شيه، س.؛ تشن، م. يان، ب. هو، العاشر؛ تشن، العاشر. لي، د. تحديد دور مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR في الخلايا المناعية الفطرية. بلوس واحد 2014، 9، e94496. [CrossRef] [مجلات]

84. كيم، EH. Suresh، M. دور إشارات PI3K / Akt في تمايز خلايا الذاكرة CD8 T. أمام. إيمونول. 2013، 4، 20. [المرجع المتقاطع] [مجلات]

85. Chi، H. تنظيم ووظيفة إشارات mTOR في قرارات مصير الخلايا التائية. نات. القس إيمونول. 2012، 12، 325-338. [CrossRef] [مجلات]

86. ديلجوف، جنرال موتورز؛ بوليزي، كن. ويكمان، AT؛ هيكامب، إي. مايرز، دي جي. هورتون، السيد. شياو، ب. وورلي، PF؛ Powell، JD ينظم الكيناز mTOR تمايز الخلايا التائية المساعدة من خلال التنشيط الانتقائي للإشارة بواسطة mTORC1 وmTORC2. نات. إيمونول. 2011، 12، 295-303. [المرجع المتقاطع]

87. جوري، ي.؛ نوردمان، TM؛ Roszik، J. mTOR في نهايات الإرسال والاستقبال في مناعة الورم. أمام. إيمونول. 2018، 9، 578. [المرجع المتقاطع]

88. كرومبتون، جي جي؛ سوكومار، م. رويشودوري، ر.؛ ذكي، د.؛ جروس، أ. إيل، ر.ل. تران، إي. هنادا، K.-i. يو، Z .؛ بالمر، العاصمة؛ وآخرون. تثبيط Akt يعزز توسع الخلايا الليمفاوية القوية الخاصة بالورم مع خصائص خلايا الذاكرة. الدقة السرطان. 2015، 75، 296-305. [المرجع المتقاطع]

89. تشنغ، دبليو؛ أوهير، م. علي، ر. بشام، ج.ه. عبد الصمد، HA؛ بالمر، جنيه. جونز، إل إل؛ يونغبلود، ب. Geiger، TL PI3K تزامن الثبات في الجسم الحي للخلايا التائية المعدلة بمستقبلات المستضد الخيميري. سرطان الدم 2018، 32، 1157-1167. [المرجع المتقاطع]

90. كواليكار، OU؛ أوكونور، RS؛ فراييتا، JA؛ قوه، L.؛ ماكجيتيجان، SE؛ بوسي، م. باتل، العلاقات العامة؛ جيدان، س.؛ شولر، J.؛ كيث، ب. وآخرون. تعمل الإشارات المميزة للمستقبلات الأساسية على تنظيم مسارات التمثيل الغذائي المحددة وتؤثر على تطور الذاكرة في خلايا CAR T. الحصانة 2016، 44، 380-390. [المرجع المتقاطع]

91. يوان، ج.؛ دونغ، X.؛ ياب، J.؛ Hu، J. إشارات MAPK و AMPK: التفاعل والتضمين في علاج السرطان المستهدف. جي هيماتول. أونكول. 2020، 13، 113. [المرجع المتقاطع]

92. هاولي، SA؛ الباندا؛ الخردل، كيلوجول. روس، L.؛ باين، J.؛ إيدلمان، صباحا؛ فرينجويلي، BG. هاردي، DG بروتين كيناز كيناز المعتمد على الكالمودولين - هو كيناز بديل للبروتين كيناز المنشط بـ AMP. خلية ميتاب. 2005، 2، 9-19. [المرجع المتقاطع]

93. شو، آر جيه. كوسماتكا، م.؛ بارديسي، ن.؛ هيرلي، ر.ل. ويترز، لوس أنجلوس؛ ديبينهو، را. Cantley، LC يقوم كيناز LKB1 كيناز المثبط للورم بتنشيط الكيناز المنشط بـ AMP بشكل مباشر وينظم موت الخلايا المبرمج استجابةً لضغط الطاقة. بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2004، 101، 3329-3335. [CrossRef] [مجلات]

94. وودز، أ. جونستون، ريال. ديكرسون، ك. ليبر، إف سي؛ المقلاة، LGD؛ نيومان، د.؛ شلاتنر، يو. واليمان، T .؛ كارلسون، م. Carling، D. LKB1 هو كيناز المنبع في سلسلة بروتين كيناز المنشط بـ AMP. العملة. بيول. 2003، 13، 2004-2008. [CrossRef] [مجلات]

95. كيم، YK. تشاي، SC؛ يانغ، هج؛ ان، دي؛ لي، س. يو ، إم جي. يعمل حذف Lee, KJ Cereblon على تحسين السيتوكينات المسببة للالتهابات الناتجة عن عديد السكاريد الدهني من خلال تنشيط البروتين كيناز/هيم أوكسيجيناز -1 المنشط بأدينوزين أحادي الفوسفات 5' في خلايا ARPE-19. شبكة المناعة. 2020, 20, ه26. [المرجع المتقاطع]

96. سالمينن، أ. كوبينن، أ.؛ يمنع تنشيط Kaarniranta، K. AMPK وظائف الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSC): التأثير على السرطان والشيخوخة. جيه مول. ميد. 2019، 97، 1049-1064. [CrossRef] [مجلات]

7. وانغ، س.؛ لين، Y.؛ شيونغ، إكس؛ وانغ، ل.؛ قوه، Y.؛ تشن، Y.؛ تشن، س. وانغ، ج.؛ لين، ب. تشن، ه.؛ وآخرون. جرعة منخفضة من الميتفورمين تعيد برمجة البيئة الدقيقة المناعية للورم في سرطان المريء البشري: نتائج المرحلة الثانية من التجربة السريرية. كلين. الدقة السرطان. 2020, 26, 4921-4932. [المرجع المتقاطع]

98. تشو، يب؛ براون، الابن. ساج، د.؛ تشانغ، L.؛ Suttles, J. Adenosine 50 -أحادي الفوسفات – البروتين كيناز المنشط ينظم IL-10 – مسارات الإشارات المضادة للالتهابات في البلاعم. جي إمونول. 2015، 194، 584-594. [المرجع المتقاطع]

99. أنطونيولي، إل. باتشر، P.؛ فيزي، إس. Haskó، G. CD39 و CD73 في المناعة والالتهابات. اتجاهات مول. ميد. 2013، 19، 355-367. [المرجع المتقاطع]

100. وايتسايد، ت.؛ جاكسون، إي. إنتاج الأدينوزين والبروستاجلاندين E2 بواسطة الخلايا التائية التنظيمية المحفزة للإنسان في الصحة والمرض. أمام. إيمونول. 2013، 4، 212. [المرجع المتقاطع]