الأيض والالتهاب الأيضي عمليتان أساسيتان تؤثران في الشيخوخة وتتأثران بهما

يرجى الاتصال بـ oscar.xiao@wecistanche.com للحصول على مزيد من المعلومات

تفاعل التمثيل الغذائي والذاكرة المناعية

التمثيل الغذائي والالتهاب الاستقلابي هما عمليتان أساسيتان تؤثران على الشيخوخة وتتأثران بهما. تعتبر أمراض التمثيل الغذائي مثل داء السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية والسمنة من الأمراض المرتبطة بالعمر. هذه الحالات مصحوبة بالتهاب مزمن ، يُطلق عليه التهاب ميتافيلم ، والذي يحدث بسبب زيادة المغذيات. على الرغم من أن المحفزات قد تختلف ، فإن الآليات الكامنة وراء الالتهاب الميتافوليتي والالتهاب متشابهة تمامًا.

يساهم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وتراكم الخلايا الشائخة والحطام الخلوي ، وفرط نشاط الاستجابات المناعية الفطرية ، مثل الجسيم الملتهب ، في كلا العمليتين [120]. لذلك ، من الضروري فهم التفاعل بين شيخوخة الخلايا ، والتمثيل الغذائي ، والالتهاب في الشيخوخة المزمنة وأمراض التمثيل الغذائي المرتبطة بالعمر للتراجع عنها.

استقلاب الخلايا التائية

تستخدم الخلايا التائية الهادئة بشكل أساسي عمليات تقويضية ، بينما تعتمد الخلايا المنشطة على عمليات الابتنائية لدعم إنتاج البروتين وتكاثره. تحتاج الخلايا إلى تنشيط سيرين / ثريونين كيناز ، الهدف من الثدييات في الراباميسين (mTOR) ، للحث على المسارات الابتنائية [121]. أثناء دفع النمو والانتشار ، ينظم mTOR أيضًا نقل الجلوكوز وتحلل السكر.cistanche tubulosa جرعة redditيعد تحلل السكر أحد المسارات الرئيسية لتوليد الطاقة. على الرغم من أنها ليست فعالة من حيث الطاقة - - يمكن توليد جزيئين فقط من أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) من جزيء جلوكوز واحد - إلا أنه يولد طاقة بسرعة كبيرة ، وهو أمر مفيد للخلايا التائية النشطة والمتكاثرة [122]. معالجة الجلوكوز ينتج ATP ، NADH والبيروفات. يتم بعد ذلك تحويل البيروفات إلى لاكتات وتصديرها كحمض لاكتيك في حالة تحلل السكر أو نقله بطريقة أخرى إلى الميتوكوندريا من أجل الفسفرة المؤكسدة (OXPHOS).

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

OXPHOS هو مسار للطاقة الحيوية أكثر كفاءة ، حيث ينتج 36 جزيء ATP من كل جزيء جلوكوز [123]. في هذه الحالة ، يتم تحويل البيروفات إلى acetyl-CoA ويدخل في دورة حمض الكربوكسيليك (دورة TCA) ، والتي تقترن بسلسلة نقل الإلكترون (TCA) من خلال مانحي الإلكترون NADH و FADH2. يمكن تجديد دورة TCA بواسطة الأحماض الأمينية وأكسدة الأحماض الدهنية. يتم استخدام أكسدة الأحماض الدهنية (الفاو) بشكل أساسي بواسطة الخلايا التي تتطلب طاقة منخفضة وتلعب دورًا مهمًا في ذاكرة CD8 و CD4 بالإضافة إلى تطوير Treg [124]. تعمل الخلايا التائية المنشطة على تنظيم امتصاص الجلوتامين وإجراء تحلل الجلوتامين لإنتاج-كيتوجلوتارات ، والذي يدخل في دورة TCA.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تنظم مستقلبات دورة TCA وظائف المناعة بطرق أخرى غير إنتاج الطاقة. على سبيل المثال ، يعمل acetyl-CoA كعامل مساعد رئيسي لأستلة هيستون [125]. في الخلايا التائية المنشطة ، يكون أسيتيل CoA مطلوبًا لإنتاج IFNy من خلال أستلة هيستون [126]. يساهم Acetyl-CoA أيضًا في أستلة بروتينات الميتوكوندريا [127] ، والتي لها عواقب وظيفية هائلة على كل من الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية [128].

تلبي الخلايا التائية الهادئة الساذجة احتياجاتها من الطاقة باستخدام أوكسفوس [129].cistanche แอ ม เว ย์تعتبر إشارات IL {0}} و TCR ضرورية لتنظيم التمثيل الغذائي والبقاء على قيد الحياة [130 ، 131]. عندما يتم تنشيط الخلايا التائية ، تحدث حاجة فورية للطاقة لوظائف المستجيب وتوليد الكتلة الحيوية. تنظم الخلايا الناقلات مثل ناقل الجلوكوز 1 (GLUT1) وتنخرط في تحلل السكر الهوائي ، مما يعزز إنتاج السيتوكين من خلال المسارات ، مثل الفوسفوينوسيتيد 3- كيناز (PI3K) - محور AKT-mTOR وبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) تأشير [132]. مفتاح التحلل السكري مطلوب لوظائف المستجيب ، على سبيل المثال ، إنتاج IFNy ولكنه ليس ضروريًا للتكاثر [133]. يمكن أيضًا استخدام OOXPHOS لأغراض التكاثر والبقاء. على الرغم من أن الخلايا التائية المنشطة تعتمد وظيفيًا على تحلل السكر ، فمن المؤكد أنه لا يمكن الاستغناء عن OXPHOS: عندما يتم تثبيط OXPHOS مع الأوليغوميسين ، يتم حظر تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها [133].

على الرغم من أنها تعتمد على OXPHOS و FAO في حالة الراحة ، إلا أن خلايا الذاكرة T تحتاج إلى الاستجابة بسرعة وكفاءة عند مواجهة المستضد. لذلك ، يمكنهم التحول إلى تحلل السكر أسرع من الخلايا التائية الساذجة [134]. تم ربط الكتلة الأكبر للميتوكوندريا والقدرة التنفسية الاحتياطية القوية للميتوكوندريا بهذه الميزة الحيوية للطاقة [135 ، 136]. بالإضافة إلى ذلك ، يعد اندماج الميتوكوندريا ضروريًا لتطوير خلايا الذاكرة التائية ووظيفتها [137].

تأثير الشيخوخة على استقلاب الخلايا التائية

زيادة نشاط p38 MAPK هي إحدى خصائص الخلايا التائية الشائخة. يؤدي تثبيط p38 إلى تحسين نشاط التيلوميراز ، والتكاثر ، والالتهام الذاتي ، ولياقة الميتوكوندريا ، بطريقة مستقلة عن mTOR [17]. يؤدي تثبيط MAPK أيضًا إلى تعزيز استجابات الخلايا التائية والأجسام المضادة في الفئران القديمة التي تم تلقيحها ضد الإنفلونزا [138].

المرضى الذين يعانون من طفرات اكتساب الوظيفة في PI3K استنفدوا الخلايا التائية الساذجة ولكن تراكمًا للخلايا المستجيبة للشيخوخة ، تمامًا كما هو الحال في كبار السن [139]. إن تثبيط نشاط mTOR مع علاج الرابامايسين يعيد جزئيًا النمط الظاهري الشائخ لدى هؤلاء المرضى. لذلك ، يُقترح فرط نشاط إشارات PI3K / AKT / mTOR كأحد محركات شيخوخة الخلايا التائية.

تتمتع الخلايا التائية الساذجة المسنة بكتلة ميتوكوندريا أعلى ، ولكن المثير للاهتمام ، أن قدرة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا أقل ، ربما بسبب التنظيم النسخي لجينات السلسلة التنفسية [140]. علاوة على ذلك ، فإن إنزيمات التمثيل الغذائي للكربون الواحد تعاني من نقص في الخلايا التائية الساذجة المسنة ، كما أن التكميل باستخدام مستقلبات استقلاب الكاربون الواحد والفورمات والجليسين ، يحسن بقاء الخلية وتنشيطها [14].

الالتهام الذاتي مهم لتوليد ذاكرة الخلايا التائية ، وتحريض الالتهام الذاتي بواسطة سبيرميدين يحسن استجابة الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى لقاح الأنفلونزا في الفئران المسنة [142]. تُظهر خلايا CD4 بالإضافة إلى الذاكرة T للمسنين الفسفرة المؤكسدة المنتظمة ، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وأكسدة الأحماض الدهنية [143].بيوفلافونويدسلديهم أيضًا تعبير أعلى عن Sirtuin 1 (SIRT1) ، وهو ديستيلاز يعتمد على NAD ، مقارنة بالخلايا الأصغر سنًا. يؤثر كل من SIRT1 و AMPK ، وهما جزيءان مهمان لاستشعار المغذيات ومنظمان سالبان لـ mTOR ، بشكل إيجابي على بعضهما البعض [144]. وعلى عكس خلايا الذاكرة CD4 بالإضافة إلى خلايا الذاكرة المتمايزة النهائية المرتبطة بالشيخوخة CD8 بالإضافة إلى CD 28- الخلايا التائية قدرة عالية على تحلل السكر ، والتي ترتبط بتعبير SIRTI الخاضع للتنظيم [145].

تتمتع خلايا CD8 بالإضافة إلى TEMRA بتعبير أعلى عن الجينات المرتبطة بتحلل الجلوتامين وتحلل الجلوتامين ومجموعة أكبر من ATP مقارنة بالخلايا الساذجة والخلايا EM [146]. على الرغم من نسخ حال السكر المنتظم في خلايا TEMRA ، فإن مستويات تحلل السكر القاعدية تشبه الخلايا الساذجة والخلايا الكهرومغناطيسية. مثل الخلايا الكهرومغناطيسية ، يمكن لخلايا TEMRA أن تزيد بسرعة تحلل السكر وأكسفوس عند التنشيط [146]. من حيث الوظيفة ، خلايا TEMRA قادرة على السمية الخلوية وإنتاج السيتوكين ، على الرغم من حالتها الشائخة وضعف وظيفة الميتوكوندريا [17 ، 36].

عدوى الفيروس المضخم للخلايا طويلة الأمد ، والمعروفة بتعزيز المناعة ، تؤدي أيضًا إلى تغيير التمثيل الغذائي الخلوي للخلايا التائية ، وزيادة امتصاص الجلوكوز ، وتعزيز تحلل السكر ، وإعادة هيكلة أطواف الدهون ، وإزعاج استقلاب الكوليسترول [147 ، 148]. بالإضافة إلى ذلك ، الالتهاب المزمن بسبب الفيروس المضخم للخلايا مدى الحياة تؤدي العدوى إلى اضطراب خلايا البنكرياس وتزيد من خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 لدى كبار السن [149].

استقلاب الخلايا البائية

تعد المسارات الأيضية التي تنظم الخلايا التائية ضرورية أيضًا لوظيفة الخلايا البائية ، على الرغم من عدم وجود الكثير من الأبحاث حول استقلاب الخلايا البائية. عندما يتم تنشيط الخلية B عند التعرف على المستضد بواسطة مساعدة الخلية BCR و T ، فإنها تنشط إشارات PI3K / AKT / mTOR [150]. تمامًا مثل الخلايا التائية المنشطة ، تحتاج الخلايا البائية المنشطة إلى إنتاج سريع للطاقة لزيادة الكتلة الحيوية والتكاثر. نتيجة لذلك ، يزداد امتصاص الجلوكوز والجلوتامين ، جنبًا إلى جنب مع استهلاك الأكسجين ، OXPHOS ، وإعادة تشكيل الميتوكوندريا [151]. تم اقتراح OXPHOS وتزويد الجلوتامين بدورة TCA كمسارات حيوية حيوية لنمو الخلايا البائية ووظيفتها ، بينما كان الجلوكوز قابلاً للاستغناء [152].

أظهرت دراسة أن الخلايا البائية المنشطة تحتوي على المزيد من الميتوكوندريا ولكن كميات مماثلة من الحمض النووي للميتوكوندريا ، مما يشير إلى أن انشطار الخلايا البائية الساذجة مع نواة متعددة ، بدلاً من تكاثر الميتوكوندريا ، يحدث عند التنشيط [152]. اقترحت دراسة أخرى أن إعادة تشكيل الميتوكوندريا ومستويات ROS تحدد مصير الخلايا البائية المنشطة. الخلايا ذات كتلة الميتوكوندريا المتزايدة ومستويات ROS الأعلى عند التنشيط مخصصة لإعادة تركيب مفتاح الفصل ، بينما الخلايا ذات الكتلة الميتوكوندريا المنخفضة تخضع لتمايز خلايا البلازما [153].

غالبًا ما تتغير احتياجات الطاقة للخلايا البائية المنشطة في الخلايا الجذعية السرطانية [154].كم cistanche لاتخاذفي منطقة الضوء ناقص التأكسج ، تستهلك الخلايا كمية أقل من الأكسجين وتكون أكثر تحللًا للجلوكوز. لا يعد TORC1 ضروريًا لتنظيم تحلل السكر هنا ، ولكنه مهم ، جنبًا إلى جنب مع c-Myc ، للاختيار الإيجابي للخلايا والهجرة إلى المنطقة المظلمة للتكاثر والطفرات الجسدية [155،156].

يمكن للكيستانش مكافحة الشيخوخة

عند نضج GC ، عندما تتمايز الخلية إلى خلايا الذاكرة B ، تصبح حالة التمثيل الغذائي أكثر هدوءًا مع OXPHOS المهيمن. ومع ذلك ، فإن إعادة التنشيط السريع لـ mTORC1 والتحلل السكري ممكن من أجل التمايز اللاحق إلى البلازما المنتجة للأجسام المضادة [157]. علاوة على ذلك ، تتمتع خلايا الذاكرة B بقدرة عالية على الالتهام الذاتي القاعدية ، وهو أمر ضروري لبقائها على قيد الحياة حتى مواجهة المستضد [158159].

تنتج الخلايا السرطانية أيضًا خلايا بلازما طويلة الأمد ، والتي يمكن أن تنتج آلاف الأجسام المضادة في الثانية. هذا ، بطبيعة الحال ، يتطلب طاقة عالية. TORC1 ضروري لتوليد خلايا البلازما وتخليق الأجسام المضادة [160]. تتمتع خلايا البلازما بمستويات عالية من امتصاص الجلوكوز ، ولكن يتم استخدام معظم الجلوكوز في الارتباط بالجليكوزيل بالبروتين [161]. ومع ذلك ، فإن البقاء على قيد الحياة وإنتاج الأجسام المضادة لخلايا البلازما كان ضعيفًا عندما تم حذف ناقل الجلوكوز Glute [162]. أيضا ، استيراد الميتوكوندريا من البيروفات ، الذي يوفره تحلل السكر ، أمر بالغ الأهمية لصيانة خلايا البلازما على المدى الطويل [161].

أخيرًا ، تكون خلايا B1 B المقيمة في الأنسجة أكثر نشاطًا في تحلل السكر و OXPHOS من الخلايا B الأخرى ، وخلايا الذاكرة B الكلاسيكية المضادة لإنتاج الجسم. بالإضافة إلى ذلك ، يعد الالتهام الذاتي أمرًا بالغ الأهمية لوظيفة الميتوكوندريا والتجديد الذاتي لخلايا B1 [163].

تأثير الشيخوخة على استقلاب الخلايا البائية

هناك القليل من الأدبيات حول كيفية تنظيم استقلاب الخلايا البائية وتأثيرها على الوظيفة مع تقدم الكائنات الحية في العمر. أظهرت دراسة أن الخلايا البائية التي تفرز الأجسام المضادة للأفراد المسنين لديها تعبير أقل عن SIRTI ، وأن المستويات الأعلى من SIRT1 ارتبطت باستجابة أفضل للأجسام المضادة لسلالات فيروس الأنفلونزا المتعددة [164]. أيضًا ، الخلايا البائية الساذجة والمفعَّلة لكبار السن لديها قدرة تحلل أقل قليلًا وتقلصًا ملحوظًا في أوكسفوس. في الفئران ، كانت الخلايا البائية المسنة لديها معدلات تحلل سكري وأوكسفوس مماثلة لنظيراتها الشابة ولكنها لم تستطع تعزيز أوكسفوس بشكل أكبر عند التحفيز. ]. ومع ذلك ، كانت الخلايا قادرة على تنظيم تحلل السكر لتلبية احتياجاتها من الطاقة.

هرمون اللبتين ، وهو هرمون مؤيد للالتهابات تفرزه الخلايا الشحمية ، يكون أعلى في الدورة الدموية للأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة [166]. بين الأشخاص غير البدناء ، تركيزات اللبتين ترتفع بشكل لافت للنظر عند كبار السن [167]. كما ترتبط وفرة اللبتين في المصل بشكل إيجابي بالضعف [168]. بعد التعرض لللبتين ، تُظهر الخلايا البائية من الأفراد النحيفين صورة مشابهة للخلايا البائية للأفراد الأكبر سناً النحيفين والشباب الذين يعانون من السمنة فيما يتعلق بملف النسخ وإفراز الجسم المضاد [167]. يقلل اللبتين أيضًا من إنتاج الأجسام المضادة الخاصة بالإنفلونزا من الخلايا البائية في المختبر. من المعروف أن السمنة تضعف استجابات الخلايا البائية للتلقيح ، وتشير الدراسات إلى أن اللبتين قد يكون مسؤولاً جزئياً عن هذا [169].

بالإضافة إلى ذلك ، فإن الارتباط بالجليكوزيل بعد النسخ للأجسام المضادة يعدل وظيفتها ، وقد تم ربط أنماط الارتباط بالجليكوزيل المتغيرة بالشيخوخة [170171]. 4- يزداد نشاط إنزيم Galactosyltransferase مع تقدم العمر [172] ، مما قد يكون له عواقب وظيفية ، على الرغم من عدم اكتشافه بعد.

التمثيل الغذائي في المناعة المدربة

تعد إعادة البرمجة الأيضية إحدى الآليات الرئيسية الكامنة وراء المناعة المدربة (المعروفة أيضًا باسم الذاكرة المناعية الفطرية) ، إلى جانب إعادة تشكيل الكروماتين. في الواقع ، يمكن أن تؤدي التغيرات الأيضية إلى تغييرات فوق جينية لأن بعض المستقلبات ، مثل الأسيتيل CoA ، يمكنها تنظيم الإنزيمات اللاجينية [173]. فومارات هو أحد الأمثلة على مستقلبات TCA التي تقود التغيرات اللاجينية. يمكن أن تحفز المناعة المدربة من تلقاء نفسها ، وتراكمها خلال هذه العملية يؤدي إلى تحفيز ثلاثي ميثيل هيستون 3 ليسين 4 عند مروجي IL -6 و TNF [104]. ويرجع ذلك إلى تثبيط الفومارات لنشاط ليسين المحدد من مادة هيستون ديميثيلاز KDM5.

مسار AKT / mTOR / HIFl هو المسار الأكثر أهمية لتحفيز تحلل السكر الهوائي في حيدات مدربة جلوكان [174]. على عكس المناعة المدربة التي يسببها الجلوكان ، فإن BCG ينظم ليس فقط تحلل السكر ولكن أيضًا OXPHOS [175]. يعتبر انحلال الجلوتامين وتكوين الكوليسترول من المسارات الأيضية الحاسمة الأخرى للمناعة المدربة التي يسببها الجلوكان [104]. يؤدي قطع هذه المسارات إلى إعاقة هذه العمليات في المختبر وفي الجسم الحي ، كما يحفز BCG تحلل الجلوتامين ، كما أن توفر الجلوتامين مهم للاستجابة المدربة [175].

إن تخليق الكوليسترول بحد ذاته ليس ضروريًا للمناعة المدربة بل لتراكم الميفالونات الوسيطة. يؤدي منع إنتاج الميفالونات إلى تثبيط المناعة المدربة ، في حين أن الميفالونات وحده يمكن أن يحفز المناعة المدربة في الخلايا الوحيدة من خلال تنشيط مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF1) و mTOR [176].ما هو الكفالةعلاوة على ذلك ، فإن التغيرات في مسارات تحلل السكر والميفالونات لا تُلاحظ فقط في الخلايا الوحيدة ولكن أيضًا في HSPCs [108].

oxLDL ، محفز غير ميكروبي للذاكرة المناعية الفطرية ، ينظم كلاً من تحلل السكر واستهلاك الأكسجين ، كما أن توفر الجلوكوز العالي يعزز استجابة المناعة المدربة [103]. وبالمثل ، فإن المناعة المدربة التي يسببها الكاتيكولامين تكون مصحوبة بزيادة تحلل السكر واستهلاك الأكسجين. وتجدر الإشارة إلى أن إعادة التوصيل الأيضية الخاصة قد تختلف باختلاف محرضات الذاكرة المناعية الفطرية. على سبيل المثال ، لا يرتبط التحفيز باستخدام الألدوستيرون بارتفاع تحلل السكر أو OXPHOS ولكنه يعتمد على تخليق الأحماض الدهنية [177].

حتى الآن ، لم يتم وصف استجابات المناعة المدربة وحالات التمثيل الغذائي المرتبطة بها في سياق الشيخوخة. ومع ذلك ، فإن العديد من الدراسات المستمرة واسعة النطاق للتلقيح BCG في كبار السن ستسلط الضوء قريبًا على تأثيرات المناعة المدربة الناتجة عن BCG على استقلاب الخلايا المناعية المسنة (NCT04537663 ، NCT04417335).

دور التعديلات الجينية في الذاكرة المناعية

تشمل التغييرات الوراثية اللاجينية تعديلات هيستون ومثيلة الحمض النووي التي تنظم طريقة عمل الجين. هذه التعديلات ديناميكية وتؤثر على جميع الخلايا والأنسجة طوال الحياة. البيئة ونمط الحياة ، وكذلك الشيخوخة ، يمكن أن تؤدي إلى تغييرات جينية دراماتيكية. لغرض هذه المراجعة ، سنركز على كيفية تغيير التعديلات الوراثية اللاجينية المعتمدة على العمر للذاكرة المناعية الفطرية والتكيفية.

مثيلة الحمض النووي في المناعة التكيفية

مثيلة الحمض النووي هي التعديل الأكثر وفرة في الوراثة اللاجينية التي تحدث عن طريق نقل مجموعة الميثيل إلى الكربون الخامس من السيتوزين [178]. مثيلة الحمض النووي لا تشير دائمًا إلى تعبير جيني منخفض ؛ ومع ذلك ، فإن المثيلة في محفزات الجينات ترتبط عمومًا بضعف ارتباط TF وتقليل النسخ [179]. يؤثر الجنس البيولوجي ، والخلفية الجينية ، والعوامل البيئية ، والعمر على ملف تعريف مثيلة الحمض النووي [180]. من بين هذه العوامل ، تتميز المثيلة المعتمدة على العمر بشكل جيد للغاية. بشكل ملحوظ ، تم تطوير نماذج رياضية مختلفة للتنبؤ بالعمر البيولوجي بناءً على مستويات المثيلة لمواقع معينة من CpG من أنسجة أو خلايا مختلفة [180-182].

يرتبط تقدم العمر بالفقدان التدريجي لعلامات المثيلة الموجودة على الحمض النووي [183] ​​، على الرغم من ملاحظة أنماط فرط الميثيل غير الطبيعية أيضًا في بعض محفزات الجينات [184]. التغييرات في مشهد المثيلة هي فقدان البروتين التحفيزي المشترك CD28 في CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وهو أحد علامات الشيخوخة المميزة جيدًا ، مما يؤدي إلى ضعف تنشيط الخلايا التائية والتمايز. كشفت مقارنة لمحات الميثيل لخلايا CD28 plus و CD28 "l T عن 296 جينًا ميثيلًا تفاضليًا مرتبطًا بضعف إشارات TCR والاستجابة السامة للخلايا. أن هذه الخلايا لديها حالة أعلى من التنشيط المسبق. ذكرت دراسة أخرى أن زيادة المثيلة في موضع BACH2 لخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية في الفئات العمرية المتوسطة والشيخوخة تؤدي إلى انخفاض تعبير BACH2 [195]. الاستجابات ، وتعديل CD4 بالإضافة إلى تمايز الخلايا التائية والسيطرة على الالتهاب [196] بشكل عام ، تساهم التغيرات في أنماط مثيلة الحمض النووي في زيادة التهابات الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى كبار السن.

سلطت بعض الدراسات الضوء على ملف تعريف مثيلة الحمض النووي للخلايا البائية أثناء التنشيط والأمراض [197-200] ؛ ومع ذلك ، لا يزال يتعين معرفة ما إذا كانت الخلايا البائية تتأثر بتغيرات المثيلة المعتمدة على العمر.

تعديلات هيستون في المناعة التكيفية

ذيول هيستون الطرفية N هي أهداف للتعديلات الأنزيمية اللاحقة للترجمة ، بما في ذلك الأسيتيل ، والميثيل ، والفسفرة ، والانتشار في كل مكان ، والترابط [201] ؛ ومع ذلك ، ستركز هذه المراجعة على المثيلة والأسيتيل ، وهما أكثر التعديلات تميزًا التي تنظم بنية الهيستون. تضاف مجموعات الميثيل إلى هيستون بواسطة هيستون ميثيل ترانسفيرازز وتتم إزالتها بواسطة هيستون ديميثيلازز [202]. يرتبط ثلاثي الميثيل من هيستون 3 ليسين 4 (H3K4me3) ، هيستون 3 ليسين 36 (H3K36) ، وهيستون 3 ليسين 79 (H3K79) بالمناطق المفتوحة والنسخ النشطة [203]. من ناحية أخرى ، يرتبط الميثيل الأحادي للهيستون 3 ليسين 9 (H3K9me) ، والهيستون 3 ليسين 27 (H3K27me) ، والهيستون 4lysine 20 (H4K20me) بمناطق الكروماتين المغلقة وغير النشطة. علاوة على ذلك ، يرتبط أستيل الهيستون ببنية كروماتين مخففة وزيادة نسخ الجينات [204]. تحفز هيستون أسيتيل ترانسفيرازات أسيتيل ليسين ، في حين أن هيستون ديستيلاسز (HDACs) تعكس التعديل [205]. لا تؤثر التعديلات اللاحقة للترجمة للهستونات على إمكانية الوصول ونسخ الجينات فحسب ، بل تعدل أيضًا التضفير البديل وتكرار الحمض النووي وإصلاحه [206]. تخضع الهستونات والعلامات اللاجينية الموجودة على الهستونات لتحولات مع تقدم العمر. تمتلك HSCs من الفئران القديمة مزيدًا من قمم H3K4me3 و H3K27me3 مقارنةً بقمم HSCs الصغيرة [186]. بالإضافة إلى ذلك ، انخفض التعبير عن FLT3 ، أحد المنظمين لـ CLPs ، بسبب H3K27me3 في HSCs القديمة ، مما يشير إلى وجود صلة بين ضعف إمكانات التمايز اللمفاوي. من HSCs في كبار السن. أظهرت دراسة مستفيضة أجريت على التوائم أحادية الزيجوت الصغيرة والكبيرة أن تعديلات الكروماتين أثناء الشيخوخة غير وراثية [207]. علاوة على ذلك ، تكون ملفات تعريف تعديل هيستون ، إلى حد ما ، متجانسة في الأفراد الشباب وغير متجانسة بين الموضوعات المسنة. لوحظ عدم التجانس في تعديلات الهيستون بين الأفراد وكذلك أنواع الخلايا في كبار السن.

التغيرات فوق الجينية هي أحد الأسباب الكامنة وراء العيوب الرئيسية التي تظهر في الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى كبار السن. لوحظ المزيد من مناطق الكروماتين المغلقة في مناطق المحسن والمحفز للجينات المرتبطة بإشارات الخلايا التائية لدى كبار السن مقارنة بالشباب [208]. علاوة على ذلك ، فإن -7 R ، في ذاكرة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، هي واحدة من أهم الجينات المرتبطة بقمم الكروماتين المغلقة المتعددة لدى كبار السن. نظرًا لأن IL -7 يضمن التوازن والحفاظ على الخلايا التائية والبائية ، فإن ضعف إشارات IL -7 لدى كبار السن قد يكون سببًا أساسيًا لضعف الاستجابة المناعية التكيفية [209]. علاوة على ذلك ، فإن خلايا CD8 plus الساذجة في كبار السن لديها إمكانية وصول أقل للكروماتين في محفزات الجينات المرتبطة بربط عامل التنفس النووي الضعيف 1 (NRF1) [140]. بالنظر إلى دور NRF1 في الفسفرة التأكسدية ، فإن انخفاض نشاط الكروماتين قد يفسر جزئيًا ضعف استقلاب الخلايا التائية CD8 T في كبار السن [210]. النتائج المهمة الأخرى للدراسة هي أن مناطق الكروماتين المفتوحة مرتبطة بملف خلية الذاكرة ، وتقل إمكانية الوصول إلى المحفزات عند الأفراد المسنين.

كما هو مذكور في قسم مثيلة الحمض النووي ، لوحظ انخفاض مرتبط بالعمر في تعبير BACH2 في خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية. هناك آلية أخرى تؤدي إلى انخفاض نسخ الجين BACH2 بسبب نقص مينين الذي لوحظ في الشيخوخة المناعية [211]. يحفز Menin تعبير BACH2 من خلال الارتباط بموضعه والحفاظ على أستلة هيستون. يساهم انخفاض ارتباط Menin بموضع BACH2 وبالتالي تقليل تعبير BACH2 في التورم المناعي في خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية. ربطت دراسة تبحث في التغيرات اللاجينية في سلائف الخلايا البائية في الفئران الكبيرة والصغيرة بين هذه التعديلات والتعبيرات الجينية [212]. وكشفت أن خلايا ما قبل B القديمة تظهر خسارة H3K4me3 في موقع المروج لركيزة مستقبلات الأنسولين 1 (IRSI) ، والتي ترتبط بنسخ أقل. نظرًا لأن إشارات الأنسولين ضرورية لنمو الخلايا البائية في نخاع العظام [213] ، فإن انخفاض إشارات عامل نمو الأنسولين (IGF) قد يؤدي إلى حدوث عيوب في نمو الخلايا البائية.

إعادة البرمجة اللاجينية كعلامة مميزة للمناعة المدربة

ينظم ملف تعريف جيني متميز استجابات المناعة المدربة بعد الإهانة الأولى. نتيجة لعدوى أو تحفيز معينة ، تخضع الخلايا الأولية لإعادة البرمجة اللاجينية التي تسمح لها بالاستجابة بشكل أقوى للعدوى غير المتجانسة من خلال تسهيل نسخ الجينات المرتبطة بالالتهاب والتمثيل الغذائي [106].

H3K4me3 هي أول علامة جينية مميزة في الخلايا الوحيدة بعد العلاج بالجلوكان [91]. كشف تحليل إضافي أن قمم H3K4me3 يتم إثرائها في مواقع المروج لجينات TNF و IL6 و IL18 و DESTINY و MYD88 ، مما يشير إلى أن نسخ الجينات أكثر نشاطًا في هذه المناطق. بالإضافة إلى ذلك ، فإن زيادة H3K27ac هي علامة هيستون مميزة بشكل جيد في الخلايا المدربة ، مما يعزز تحلل السكر وتنشيط مسار PI3K / AKT [174 ، 214]. إلى جانب التخصيب في H3K4me3 و H3K27ac ، تم العثور على انخفاض H3K9me3 في مروجي الجينات المتعلقة بإنتاج السيتوكين وتحلل السكر [175]. نظرًا لأن H3K9me3 هي علامة قمعية ، يشير انخفاض الميثيل المخفض إلى وجود مناطق كروماتين مفتوحة. تظهر هذه الدراسات أن استجابات المناعة المدربة يتم تعديلها من خلال تعديلات فوق جينية تسهل استجابات السيتوكينات المحسنة وتغيرات أيضية محددة. تشترك الخلايا المدربة في ملف جيني مشترك ؛ ومع ذلك ، يمكن أن تؤدي المحفزات المختلفة إلى تعديلات جينية فريدة طفيفة.

تترك العدوى وبعض التنبيهات علامات على ملف تعريف مثيلة الحمض النووي ، وكذلك الهيستونات ، للخلايا المناعية الفطرية [215]. توضح الدراسات دور مثيلة الحمض النووي في الاستجابة المضادة للمتفطرات بعد تلقيح BCG ، مما يميز المستجيبين عن غير المستجيبين [216،217]. تم تمييز المستجيبين للتلقيح BCG من خلال انخفاض مثيلة الحمض النووي في محفزات الجينات الالتهابية [216]. ومع ذلك ، لا يزال التحقيق في ما إذا كانت مثيلة الحمض النووي (دي) تلعب دورًا مباشرًا في تطوير استجابات وقائية غير محددة.

كما هو الحال في البالغين ، يتم تعديل المناعة المدربة عن طريق تعديلات هيستون لدى كبار السن. أظهر Giamarellos-Bourboulis وزملاؤه مؤخرًا أن زيادة إنتاج السيتوكين عند تلقيح BCG في كبار السن كان مصحوبًا باستلة H3K27 في المناطق المحفزة لجينات TNF و IL6 [113]. ومع ذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لمقارنة الاختلافات الوراثية اللاجينية بعد تطور الذاكرة المناعية الفطرية بين البالغين والأفراد الأكبر سنًا واستكشاف كيفية تأثير الشيخوخة على العلامات اللاجينية في سياق المناعة المدربة.

ميكروبيوتا الأمعاء المعدلة الذاكرة المناعية

الشيخوخة تسبب تغيرات في جميع أنحاء جسم الإنسان ، ولا توجد استثناءات لتريليونات الميكروبات التي تعيش هناك. يتحول تكوين وتنوع الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ديناميكيًا في مرحلة الطفولة ، ويظل مستقرًا نسبيًا خلال مرحلة البلوغ ، ويبدأ في الانخفاض مع تقدم العمر [218].

تفاعلات الجراثيم والجهاز المناعي التكيفي

تلعب الجراثيم المعوية أدوارًا أساسية في تثقيف جهاز المناعة التكيفي عن طريق تحفيز مستوى معين من الاستجابة المناعية وضبط الالتهاب. على سبيل المثال ، Bacteroides fragilis ، متكافئة في القناة الهضمية ، تعزز وتنظم تمايز الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى T إلى المساعد 1 (Th1) و Th2 [219]. في وجود بكتيريا الأمعاء و TGF ، تصبح خلايا CD4 + T الساذجة Tregs ، إنتاج IL -10 للحفاظ على التوازن المناعي. من ناحية أخرى ، تحفز خلايا Tregs و Th17 في الجريبات اللمفاوية في القناة الهضمية على تبديل فئة الخلايا B ، مما يؤدي إلى إفراز IgA [220221]. يحدث إفراز IgA و IgM و IgG المرتبط بالميكروبات من الخلايا البائية أيضًا عبر تنشيط إشارات TLR دون مساعدة الخلايا التائية [22].

يمكن لجهاز المناعة التكيفي أن يحد من الاستجابة الالتهابية ضد ميكروبات الأمعاء المتعايشة بوساطة الجهاز المناعي الفطري. يتم شرح IgA الذي تنتجه الخلايا البائية كجزء من التفاعل المستدام بين الميكروب والمضيف ، والذي يتحكم في الاستجابة الالتهابية ضد الكائنات الحية الدقيقة المفيدة [223]. بالإضافة إلى ذلك ، تعبر خلايا Treg المعوية عن TCRs لمولدات الضد المعوية ، مثل المنتجات الأيضية والمعاشات ، في حين أن الخلايا Tregs الأخرى في الجسم تعبر عن TCRs من أجل المستضدات الذاتية [224]. دور في الشجاعة.

تم توضيح كيفية تشكيل الجراثيم بشكل لافت للنظر لتطور الجهاز المناعي التكيفي في الفئران الخالية من الجراثيم: يتميز نقص الأنواع الميكروبية في الأمعاء بعيوب في تطور الأنسجة اللمفاوية الثانوية [225] ، وانخفاض إنتاج IgA [226] ، وانخفاض Th17 الخلايا و Tregs [227]. وتجدر الإشارة إلى أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) التي تنتجها الأنواع الميكروبية في القناة الهضمية تساهم بشكل كبير في تطوير جهاز المناعة واستجاباته [228].

يعد تكوين ميكروبيوتا الأمعاء الصحية أمرًا مهمًا في حماية الأفراد من الأمراض. على سبيل المثال ، يمنح إفراز IL -10 IgA بالإضافة إلى خلايا البلازما والبلازما التي تنشأ في الأمعاء مقاومة لالتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي الذي يحدث في الفئران [229]. أفادت دراسة أخرى أن ميكروبيوتا الأمعاء تحمي من التهابات الجهاز التنفسي التي تسببها المكورات العنقودية الرئوية والبكتريا الرئوية عن طريق تحفيز إفراز GM-CSF و IL -17 إفراز [230].

دور دسباقتريوز في الشيخوخة

يزداد معدل حدوث دسباقتريوز القناة الهضمية ، واختلال الأنواع الميكروبية ، مع تقدم العمر ويرتبط بالعديد من المشكلات الصحية [231]. ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كانت التغيرات الخلوية والجزيئية للخلايا المناعية أثناء الشيخوخة تؤثر على تكوين وعمل الجراثيم المعوية ، أو ما إذا كان دسباقتريوز المرتبط بالعمر يؤدي إلى استجابات مناعية معيبة. من المحتمل أن يكون كلاهما صحيحًا في نفس الوقت ، ولكن من الضروري فهم تفاعلات الجهاز المناعي للجراثيم المعوية بشكل أفضل لحل هذا السؤال.

مع تقدم الأفراد في العمر ، يتم استبدال الانخفاض في بعض الأنواع البكتيرية المفيدة ، مثل Bifidobacterium ، بنمو الأنواع المسببة للأمراض ، مثل Enterobacteriaceae [232]. تم الإبلاغ أيضًا عن انخفاض في Firmicutes وزيادة في البكتيريا المتقلبة لدى كبار السن [233]. إلى جانب ذلك ، يرتبط دسباقتريوز الأمعاء بالعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك السمنة [234] ، ومرض السكري من النوع 2 [235] ، ومرض الزهايمر [236] ، وزيادة الإصابة بالعدوى [237-239]. يكون خطر الإصابة بالسرطان أعلى أيضًا لدى كبار السن بسبب الالتهاب المزمن المرتبط بخلل التنسج ، البلعمة المنهكة لخلايا الورم الخاملة والشيخوخة ، وضعف تنشيط خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية الخاصة بالورم [240].

تم اقتراح دسباقتريوز أيضًا ليكون سببًا رئيسيًا للعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر والوفاة المبكرة لدى الأفراد الأكبر سنًا عن طريق التسبب في الالتهاب الزائد والعديد من المضاعفات ، بما في ذلك الأمعاء المتسربة وتقلص وظائف الجهاز الهضمي [228]. تمشيا مع هذا ، يرتبط تكوين معين وتنوع الأنواع الميكروبية بالصحة واللياقة البدنية وزيادة البقاء على قيد الحياة لدى كبار السن [241،242]. كشفت دراسة حديثة أن كبار السن الأصحاء يختبرون انحرافًا خاصًا في تكوين الكائنات الحية الدقيقة لديهم ، في حين أن هذا الانجراف مفقود لدى كبار السن الضعفاء [242]. علاوة على ذلك ، فإن وجود وفرة عالية من Bacteroides أثناء الشيخوخة يرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة على مدار 4- سنة من المتابعة. أفاد عمل آخر حديث مع 15 عامًا من المتابعة أن وفرة بكتيريا Enterobacteriaceae كانت مرتبطة بشكل كبير بالوفيات المتعلقة بأسباب الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي لدى كبار السن [243].

يمكن أن يؤدي دسباقتريوز إلى عيوب في سلامة الحاجز المعوي ، مما يؤدي إلى انتقال الأنواع البكتيرية إلى الأنسجة المضيفة. تخلق هذه البكتيريا الالتهاب من خلال تجنيد العدلات وخلايا Th17 المتباينة [244]. على سبيل المثال ، يؤدي انتقال أحد مسببات الأمراض إيجابية الجرام E.

Akkermansia هو تعايش مفيد يظهر لحماية سلامة حاجز القناة الهضمية وتعزيز استجابات الجسم المضاد والخلايا التائية [246]. يرتبط فقدان Akkermansia بمقاومة الأنسولين لدى الرئيسيات والفئران المسنة غير البشرية [247. يؤدي انخفاض الزبدات ووفرة أكرمانسيا إلى زيادة تسرب الأمعاء ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة الاستجابات المؤيدة للالتهابات.

من ناحية أخرى ، أفادت دراسة بشرية أن هوس أكر أكثر وفرة لدى كبار السن [248]. علاوة على ذلك ، ارتبط Akkermansia ارتباطًا وثيقًا بخلايا المصل IgA و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية وارتبط سلبًا بخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية لدى كبار السن. كانت البكتيريا الجرثومية أقل وفرة في كبار السن مرتبطة بشكل إيجابي بمستويات IgG في الدم ووفرة الخلايا التائية CD4 في الفئة العمرية المتوسطة. في الختام ، تسلط هذه الدراسة الضوء على العلاقة بين الجهاز المناعي التكيفي وتكوين ميكروبيوتا الأمعاء ، على الرغم من أن الرابط المباشر بينهما مفقود.

تؤثر الجراثيم أيضًا على مسار المرض واستجابات اللقاح لدى كبار السن. على الرغم من أن العلاج المضاد للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ناجح ويزيد من متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى ، إلا أن كبار السن من المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية يعانون أكثر من الأمراض المصاحبة مقارنة بكبار السن من كبار السن. فيروس نقص المناعة البشرية بالإضافة إلى كبار السن لديهم عدد أقل من CD4 بالإضافة إلى Tcells وأكثر من CD8 بالإضافة إلى Tcells من الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 55 عامًا. ارتبط بريفوتيلا سابقًا بأمراض القلب والأوعية الدموية [250] ، ولكن كيفية تفاعله مع الجهاز المناعي لم يتضح بعد. من المرجح أن تساهم التغيرات المعتمدة على العمر في ميكروبات الأمعاء في ضعف الاستجابات المناعية بعد التطعيمات [251]. أفادت بعض الدراسات أن مكملات البروبيوتيك تزيد من عيار الأجسام المضادة بعد لقاح الإنفلونزا لدى كبار السن [252-255] ، بينما أظهرت بعض الدراسات تأثيرًا محدودًا أو معدومًا [87،256،257]. قد تكون الاختلافات في النتائج بسبب عوامل متعددة ، بما في ذلك حجم العينة ونوع البروبيوتيك وطريق التسليم. ومع ذلك ، تشير الدراسات بقوة إلى أن الاختلالات في الجراثيم تسبب ضعفًا في الاستجابات المناعية ، وقد تكون استعادة التركيبة الصحية مفيدة لتحسين استجابة اللقاح لدى كبار السن.

الحث الفطري للذاكرة المناعية بواسطة Gut Microbiota

بصفتها خلايا مناعية تكيفية ، يتفاعل أعضاء الجهاز المناعي الفطري عن كثب مع ميكروبيوتا الأمعاء. تشير بعض الدراسات إلى أن الجراثيم يمكن أن تنظم تطور الذاكرة المناعية عن طريق تحضير الخلايا بالمستضدات الميكروبية و SCFAs أو تحملها. على سبيل المثال ، يعمل -glucan ، وهو مكون جدار خلوي فطري ، و BCG من خلال مسارات إشارات Dectin -1 و NOD2 ، على التوالي [91،100]. نظرًا لوجود Dectin -1 والمستقبلات الشبيهة بالعقد (NLRs) في أنواع مختلفة من الخلايا في الأمعاء ، بما في ذلك الخلايا غير المناعية ، فمن المعقول اقتراح أن هذه الخلايا تطور ذاكرة مناعية بسبب تعرضها لميكروبيوم الأمعاء . من خلال دعم هذه الحجة ، تم إثبات أن شظايا الببتيدوغليكان المشتقة من ميكروبيوتا الأمعاء تعمل على تهيئة الجهاز المناعي الفطري ، مما يعزز القدرة على قتل العدلات [258].

علاوة على ذلك ، ثبت أن ميكروبيوتا الأمعاء تحفز تكوين النخاع لحماية الفئران من العدوى [259] ، على غرار الزيادة في عدد أسلاف النخاع الشوكي في نخاع عظم الفئران بعد تحريض المناعة المدربة عن طريق الإعطاء الجلوكاني [108]. قد تكون المكونات الأخرى المشتقة من الجراثيم ، مثل عديدات السكاريد الدهنية (LPS) ، والفلاجيلين ، و -جلوكان ، قادرة أيضًا على تحفيز المناعة المدربة في الأحشاء ، على الرغم من أن جرعة المنبهات ضرورية للذاكرة المناعية أو استجابة التحمل [260]. كما ذكرنا سابقًا ، يتم التوسط في المناعة المدربة عن طريق برمجة استقلابية وخلقية جينية واسعة النطاق. الجزيئات والمستقلبات التي تنتجها ميكروبات الأمعاء المتعايشة والميكروبات نفسها قادرة على إحداث مثل هذه التغييرات في كل من الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية [261]. على سبيل المثال ، على الرغم من التسبب في زيادة النشاط المضاد للميكروبات ، فإن الزبدات التي تنتجها ميكروبات الأمعاء لها تأثيرات معاكسة للمناعة المدربة في البلاعم ، وربما تنجم عن انخفاض نشاط mTOR وتثبيط HDAC3 [262].

من المهم أن نلاحظ أن الخلايا غير المناعية ، على سبيل المثال ، الخلايا الليفية [263] ، والخلايا الظهارية [264] ، وخلايا اللحمة المعوية (ISCs) [265] قادرة أيضًا على تكوين ذاكرة مناعية ، مما يُظهر استجابة متزايدة بعد الإصابة الثانوية. وقد تبين أن مراكز الخدمة الذاتية يمكن أن تقضي على العدوى بسرعة أكبر خلال عدوى ثانوية ذات صلة أو غير ذات صلة ، مما يشير إلى وجود ذاكرة مناعية [266]. لذلك ، تساهم الخلايا غير المناعية أيضًا في التوازن بين ميكروبات الأمعاء وجهاز المناعة.

بالنظر إلى الروابط القوية بين ميكروبيوتا الأمعاء وتحريض الذاكرة المناعية الفطرية ، سيكون من الممكن تصور أن الاستجابة المناعية المدربة يمكن أن تكون غير منظمة بسبب خلل التنسج عند كبار السن. قد تساهم في التسبب في المرض. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيف تؤثر التغييرات المرتبطة بالعمر في الكائنات الحية الدقيقة على الذاكرة المناعية الفطرية.

عبر الحديث بين جهاز المناعة والدماغ

تؤدي الشيخوخة إلى قدر كبير من التدهور في الجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال تلف الحمض النووي ، وتراكم الفضلات ، والإجهاد التأكسدي ، واضطراب توازن الطاقة ، وضعف الوظيفة [267]. لم يتم عزل الدماغ وبقية الجهاز العصبي المركزي من الناحية المناعية ، كما كان يعتقد سابقًا: هناك حديث متبادل مكثف بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي المركزي. يعتمد استتباب الدماغ وتجديده على نظام مناعي قوي [268]. لذلك ، فإن تدهور جهاز المناعة مع تقدم العمر يساهم في زيادة شيخوخة الدماغ والأمراض العصبية التنكسية.

في حمة الجهاز العصبي المركزي ، يكون نوع الخلايا المناعية المقيمة هو الخلايا الدبقية المكروية ، والتي تنشأ من أسلاف الضامة البدائية في الكيس المحي في وقت مبكر من التطور [269]. الخلايا الدبقية الصغيرة مهمة للغاية للحفاظ على صحة الدماغ. إنهم يقومون بمراقبة مناعية ، ويستجيبون للعدوى ، وينظمون الاتصال مع الجهاز المناعي المنتشر ، وينظمون الخلايا العصبية ، وأنواع أخرى من الخلايا في الدماغ ، والحطام الخلوي البلعمي ، والبروتينات غير المطوية ، والمنتجات السامة ، وحتى المشابك [270]. تتأثر الخلايا الدبقية الصغيرة بالشيخوخة وتساهم في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر [271]. تقل قدرتها على البلعمة مع تقدم العمر ، وتساهم في حالة من الالتهاب المزمن منخفض الدرجة. نظرًا لتركيز هذه المراجعة على الذاكرة المناعية ، لن نخوض في التفاصيل حول الخلايا الدبقية الدقيقة وبدلاً من ذلك نركز على دور المناعة التكيفية والمناعة المدربة في سياق شيخوخة الدماغ.

يمنع الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​بشكل كبير تسلل الخلايا المناعية إلى الدماغ. ومع ذلك ، توجد أنواع معينة من الخلايا المناعية في السائل الدماغي الشوكي (CSF) والحاجز الدموي CSF عند الضفيرة المشيمية (CP) [272]. CP ، الموجود في بطينات الدماغ ، هو عبارة عن شبكة من الخلايا الظهارية المنتجة للسائل النخاعي مع الشعيرات الدموية المدمجة. توجد الخلايا التائية في الشلل الدماغي ، وهي تنظم تهريب الخلايا المناعية إلى السائل الدماغي النخاعي عن طريق التنشيط المعتمد على IFNy لظهارة الشلل الدماغي [273].

تساهم الخلايا المناعية في بقاء الخلايا العصبية وتكوينها أثناء الاستتباب أو عند الإصابة أو في ظل ظروف التنكس العصبي [272]. يؤدي تلف الجهاز العصبي المركزي إلى استجابة الخلايا التائية الواقية التي تمنع فقدان الخلايا العصبية [274]. تلعب الخلايا الليمفاوية CD4 بالإضافة إلى الدور الأبرز في هذا "المناعة الوقائية العصبية".

مناعة الخلايا العصبية التائية

يؤوي CP خلايا CD4 بالإضافة إلى T مع نوع ظاهري من ذاكرة المستجيب الذي يتعرف على المستضدات الذاتية الخاصة بالجهاز العصبي المركزي [275]. يمكن لهذه الخلايا استقبال إشارات من الدورة الدموية عبر الظهارة والجهاز العصبي المركزي من خلال السائل النخاعي وتنسيق استجابة متكاملة للحفاظ على التوازن الدماغي [276]. الخلايا الفلكية ، وهي نوع من الخلايا تساعد في الحفاظ على نقاط الاشتباك العصبي و BBB ، من بين العديد من الوظائف الأخرى ، تفترض نمطًا ظاهريًا وقائيًا للأعصاب وتقلل من موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية عند زراعتها مع الخلايا التائية [277]. أثناء إصابة الحبل الشوكي ، تهاجر الخلايا التائية الخاصة بالجهاز العصبي المركزي إلى موقع الإصابة ، وتمنع تكوين الكيس ، وتساهم في الحفاظ على المحاور [278].

في الفئران التي تعاني من نقص الخلايا التائية ، يتم تقليل تكاثر الخلايا السلفية ، مما يؤدي إلى انخفاض أعداد الخلايا العصبية الجديدة ، في حين يتم تعزيز تكوين الخلايا العصبية في الفئران المعدلة وراثيًا التي تحتوي على خلايا تائية ذاتية التنشيط خاصة بالجهاز العصبي المركزي [268]. يمكن أن تعزز مكملات السيتوكين المشتق من الخلايا التائية IFNy تكوين الخلايا العصبية في الفئران القديمة المصابة بمرض الزهايمر [279]. تعد الخلايا التائية الخاصة بالجهاز العصبي المركزي مهمة أيضًا للتعلم المكاني والذاكرة. في الفئران التي تعاني من نقص المناعة ، تضعف الذاكرة المكانية ولكن يمكن استعادتها بإعادة تكوين الخلايا المناعية حتى في الفئران المسنة [280]. في نماذج مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) من الخلايا العصبية الحركية ، يؤدي نقص الخلايا التائية إلى تسريع المرض ، بينما تعزز إعادة التركيب حماية الأعصاب وتؤخر تطور المرض [281-283]. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن الخلايا التائية تساهم في موت الخلايا العصبية الدوبامينية في نماذج الفئران المصابة بمرض باركنسون [284].

إحدى الآليات التي تعمل الخلايا التائية من خلالها على تحسين صيانة الدماغ هي تنظيم عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). تلعب إشارات BDNF عبر مستقبل تروبوميوسين كيناز B (TrkB) أدوارًا واسعة النطاق ، على سبيل المثال ، في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين [285] ، تكوين الذاكرة ، والاسترجاع [286،287] ، ويتم تنظيمه بواسطة العلاجات المضادة للاكتئاب [288]. مستويات BDNFlevels أقل في الفئران التي تعاني من نقص الخلايا Tcell [268]. يرتبط BDNF بالسلوك الاكتئابي وتحصين الفئران بالببتيد المشتق من المايلين ، وتوليد مناعة خاصة بالجهاز العصبي المركزي ، واستعادة مستويات BDNF ، وتحسين تكوين الخلايا العصبية ، والحد من السلوك الاكتئابي [289]. علاوة على ذلك ، ترتبط الاستجابة الصحية للضغط في الفئران بتهريب الخلايا التائية في الدماغ ومستويات BDNF. يتم أيضًا تقليل السلوك القلق الناجم عن الإجهاد عن طريق التحصين بالببتيد المشتق من المايلين [290]. بصرف النظر عن الخلايا العصبية والدبقية الدبقية ، يظهر أن الخلايا التائية نفسها تفرز BDNF [291].

يظهر Tregs أيضًا أنه يحمي ويؤخر تطور المرض في ALS عن طريق الحد من تنشيط الدبقية الصغيرة [292]. في نماذج مرض الزهايمر ، يعزز زرع Treg القدرات المعرفية ويقلل من لويحات الأميلويد [293]. علاوة على ذلك ، ترتبط نسبة Treg / Th17 المنخفضة بمرض أكثر حدة في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد ، وهو مرض مناعي ذاتي منهك يؤثر على الخلايا العصبية [294].

على الرغم من أن الاستجابة المناعية المفرطة قد تضعف وظائف المخ ، إلا أن مناعة الخلايا التائية الدقيقة أمر حيوي بوضوح لاستتباب الدماغ الصحي والتعافي من الإصابة. يجب التحكم بعناية في أي تدخل يستهدف هذه الظاهرة لتجنب الضرر الالتهابي ؛ ومع ذلك ، فإن الأفكار حول دور المناعة التكيفية في صحة الدماغ تفتح طرقًا جديدة لمواجهة إصابات الدماغ أو الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر.

مناعة مدربة في الخلايا الدبقية الصغيرة

تشير الدراسات الحديثة إلى أنه يمكن تحفيز الذاكرة المناعية الفطرية في الخلايا الدبقية الدبقية. وجدت إحدى الدراسات إعادة البرمجة اللاجينية في الخلايا الدبقية الصغيرة الموجودة لمدة 6 أشهر على الأقل عند إعطاء LPS النظامي [295]. ومن المثير للاهتمام ، أنه في حين أن حقنة واحدة من LPS تسببت في نمط ظاهري مدرب في الخلايا الدبقية الصغيرة ، فإن الحقن المتكرر لـ LPS أدى إلى تحريض التسامح. وبالمثل ، وجد أن إعطاء جرعات منخفضة من عامل نخر الورم يحفز تدريب الخلايا الدبقية الصغيرة. في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر ، أدت المناعة المدربة إلى تفاقم المرض بينما خفف التسامح من المرض. أكدت دراسة حديثة اكتشاف التدريب الناجم عن LPS وأظهرت أن إعطاء الجلوكان النظامي يمكن أن يحفز أيضًا مناعة مدربة في الخلايا الدبقية الصغيرة [296]. ومع ذلك ، لوحظ النمط الظاهري المدرَّب للخلايا الدبقية الصغيرة بعد يومين فقط من التهيئة ولم يعد موجودًا في اليوم السابع ، مما قد يشير إلى نقص إعادة البرمجة اللاجينية المستمرة. لذلك ، من المفيد التحقق من قوة ومثابرة التدريب بجرعات مختلفة وأنظمة حقن مختلفة.

شيخوخة الدماغ

تتدهور العديد من وظائف المخ مع تقدم العمر ، بل إن بعضها بدأ في التدهور بعد العقد الثالث من العمر [297]. تشمل الوظائف الضعيفة سرعة المعالجة وحل المشكلات والتفكير السلس والقدرات الإدراكية والطلاقة اللفظية والذاكرة العاملة. ومع ذلك ، فإن الانحرافات لا ترتبط بالضرورة بالعمر الزمني. بل هو بالأحرى نتيجة لزيادة طلب الصيانة من خلال تراكم الضرر وعدم قدرة جهاز المناعة على مراقبة الدماغ لتلبية هذه المطالب. بالطبع ، الشيخوخة تساهم في كل من الطلب وعجز جهاز المناعة من خلال الآليات التي تمت مناقشتها سابقًا.

تطور الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة نمطًا ظاهريًا مؤيدًا للالتهابات [298]. بعد إصابة في الرأس أو عدوى ، فإنها تنتج كمية زائدة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات لفترة أطول مقارنة بدماغ شاب سليم [299]. تؤدي هذه الحالة الالتهابية إلى تثبيط تكوين الخلايا العصبية [300 ، 301]. تعمل البيئة المؤيدة للالتهابات أيضًا على تثبيط العوامل المعدلة للذاكرة طويلة المدى مثل BDNF والبروتين المرتبط بالهيكل الخلوي المعتمد على النشاط ويسبب ضعف الذاكرة [299]. تنخفض مستويات BDNF المنتشرة مع تقدم العمر لدى البشر ، ويظهر انخفاض مستويات الدماغ في نماذج القوارض [302] ، مما قد يعكس الانخفاض المرتبط بالعمر في أعداد الخلايا التائية ووظائفها.

ترتبط الشيخوخة أيضًا بزيادة تجنيد ذاكرة المستجيب CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في الشلل الدماغي والسحايا - وهي الأغشية التي تغطي الدماغ [303]. وقد ثبت أن هذه الخلايا تضعف وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة أثناء التوازن ، ولكنها تعزز إنتاج السيتوكين المؤيد للالتهابات عند الإصابة. علاوة على ذلك ، فإن أعداد تريج مرتفعة في الأفراد المسنين ؛ ومع ذلك ، من المحتمل أن تكون قدرتها على الهجرة ووظيفتها ضعيفة لأنهم غير قادرين على التحكم في التنكس العصبي. على سبيل المثال ، تمتلك خلايا Tregs لمرضى التصلب المتعدد قدرة أقل على كبت المناعة وغير قادرة على البقاء على قيد الحياة في الآفات المتصلبة في الدماغ [304].

في حالة الالتهاب المزمن ، بينما تُظهر الخلايا المناعية الفطرية التحمل مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج السيتوكين ، تكتسب الخلايا الدبقية الصغيرة استعدادًا لإظهار نمط ظاهري أكثر إلتهابًا ، مما يسرع من التدهور المعرفي [305]. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ وجود مستويات عالية من TNFa المنتشر في الكائنات الحية المسنة قد يسبب أيضًا ضررًا عن طريق تحفيز المناعة المدربة في الخلايا الدبقية الصغيرة ، كما تمت مناقشته أعلاه. لذلك ، فإن المناعة الفطرية المتوازنة ضرورية للحفاظ على صحة الدماغ مثل المناعة التكيفية.

معالجة الشيخوخة المناعية من جميع الزوايا

الجهود المبذولة لإبطاء الشيخوخة أو عكسها بعيدة كل البعد عن الندرة. ومع ذلك ، فإن مقاييس النتائج التي تم تقييمها بواسطة معظم الدراسات مقيدة بمعنى أنها لا تقدم رؤى آلية أو تركز على عمليات محددة. ومع ذلك ، فإن بعض التدخلات المثيرة ، بما في ذلك تقييد السعرات الحرارية ، والميتفورمين ، والتمارين البدنية ، تتداخل مع الشيخوخة على مستويات متعددة تشمل المناعة ، والتمثيل الغذائي ، وعلم التخلق ، والجراثيم ، والجهاز العصبي (الشكل 2). الفصول التالية تناقش

الشكل 2 التدخلات الواعدة لمكافحة الشيخوخة التي تستهدف جوانب متعددة من عملية الشيخوخة. يؤخر الميتفورمين شيخوخة الخلايا الجذعية ، ويحسن وظيفة الميتوكوندريا ، ويمنع تقصير التيلومير ، ويعكس التعديلات الجينية المرتبطة بالعمر ، ويقلل من تسرب الأمعاء و dysbiosis. التمارين البدنية ، حتى لو بدأت في وقت متأخر من الحياة ، تعمل على تحسين عدد الخلايا المناعية ووظائفها ، واستعادة التمثيل الغذائي للميتوكوندريا ، ومنع الشيخوخة الخلوية ، ومواجهة التدهور المعرفي ، وتقليل مخاطر الإصابة بأمراض التنكس العصبي. الريسفيراترول ، المتوفر في العنب والنبيذ الأحمر ، يعمل كمضاد للأكسدة ، ويطيل عمر الكائنات الحية النموذجية المختلفة ، ويخفف الالتهاب الجهازي ، ويبطئ الشيخوخة اللاجينية. يؤدي تقييد السعرات الحرارية بنسبة 20-40 في المائة إلى تحسين العمر الافتراضي وتقليل الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب في الرئيسيات غير البشرية ، ويؤخر الشيخوخة اللاجينية ، ويعيد جراثيم الأمعاء ، ويبطئ التدهور المعرفي. تشمل الآليات الخلوية التي تشترك فيها هذه العلاجات تحديد محور mTOR / AKT وتفعيل AMPK و SIRT1 بطرق مختلفة لمعالجة مشكلة الشيخوخة وتفصيل آليات العلاجات الواعدة لمكافحة الشيخوخة.

التدخلات الأيضية

بالنسبة لمعظم التطور البشري ، كانت المغذيات نادرة ، وكان مطلوبًا قدرًا كبيرًا من النشاط البدني للحصول عليها. وهكذا ، تطور البشر للتكيف مع تلك الظروف. يُقترح أن يؤدي نمط حياتنا الحالي الخامل مع وفرة المغذيات إلى ارتفاع معدل انتشار أمراض التمثيل الغذائي ، مثل السمنة والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية [306]. علاوة على ذلك ، يعد العمر عامل خطر لهذه الحالات ، كما ذكرنا سابقًا ، وللتنعيم المناعي الكثير من القواسم المشتركة مع ملامح أمراض التمثيل الغذائي. لذلك ، فإن التركيز على التدخلات الأيضية هو نهج معقول لمعالجة الشيخوخة واضطرابات التمثيل الغذائي في وقت واحد. يؤدي تقييد السعرات الحرارية والتمارين الرياضية ، التي تقربنا من ظروف الأجداد ، إلى أخذ زمام المبادرة في هذا النوع من البحث.

يشير CR إلى انخفاض إجمالي السعرات الحرارية المتناولة بنسبة 20-40 بالمائة. من الخمائر إلى غير الرئيسيات ، أثبت CR بشكل متكرر أنه يعزز العمر [307]. في قرود الريسوس ، قلل CR بدءًا من سن البلوغ من خطر الوفيات المرتبطة بالأسباب المرتبطة بالعمر بمقدار ثلاثة أضعاف وفيات جميع الأسباب بمقدار 1. { {6}} أضعاف [308]. في دراسة أخرى ، قلل CR من الإصابة بمرض السكري والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية مع تأخير ظهور المرض [309]. ذكرت دراسة متناقضة عدم وجود تحسن في البقاء على قيد الحياة ، على الرغم من انخفاض معدل الإصابة بالسرطان والسكري [310].

في تجربة عشوائية محكومة لـ 218 شخصًا غير مصابين بالسمنة ، أدى اتباع نظام غذائي CR الغذائي لمدة {{2} عام إلى خفض مستويات عامل نخر الورم المنتشر وانخفاض ملحوظ في علامات مخاطر استقلاب القلب ، مثل الكوليسترول والدهون الثلاثية ، دون أي آثار ضارة مرتبطة بالتدخل [311]. حتى الآن ، لا توجد دراسة بشرية تشير إلى وجود تأثير كبير لـ CR على طول العمر. هناك حاجة إلى دراسات كبيرة ومكثفة مع مجموعات سكانية متنوعة وراثيًا لترسيخ وعد CR في البشر.

تشمل التأثيرات الأيضية المختلفة لـ CR تقليل تنظيم mTOR وإشارات الأنسولين وتفعيل SIRT1 ، وكلها لها آثار واسعة على وظيفة الخلايا المناعية [312]. يظهر CR لتأخير شيخوخة الخلايا التائية في قرود الريسوس [313]. علاوة على ذلك ، تم توسيع تجمعات CD4t و CD8 بالإضافة إلى Tcell الساذجة ، وزاد إنتاج الغدة الصعترية وتكاثر الخلايا التائية ، ولكن تم تقليل إنتاج IFNy بواسطة خلايا CD8 plus بعد CR. على الرغم من أن تقليل عدد السعرات الحرارية التي يتم تناولها يبدو أنه يعكس التغيرات الأيضية التي يسببها العمر ويحسن الصحة وطول العمر ، فمن المهم ملاحظة أن بعض الدراسات التي أجريت على القوارض أبلغت عن ضعف الاستجابة التكيفية وزيادة الوفيات ضد فيروسات الأنفلونزا أ وغرب النيل في الحيوانات المسنة بعد السجل التجاري [314،315]. ومع ذلك ، كشفت دراسة حديثة على الفئران عن تأثيرات وقائية لـ CR ضد عدوى السل. كان هذا التأثير مرتبطًا بالتحول الأيضي الذي يتميز بتثبيط mTOR ولكنه يعزز تحلل السكر ويقلل من الفاو ، إلى جانب

زيادة الالتهام الذاتي [316]. mTOR مثبط رابامايسين يعمل بشكل تآزري مع CR وزيادة الالتهام الذاتي المحسن ، مما يؤدي إلى تثبيط أكثر كفاءة لمرض السل.

على غرار CR ، تعتبر التمارين الرياضية واعدة للتدخل في التقلص المناعي. كان لدى النساء المسنات اللواتي يمارسن الرياضة بانتظام وظائف خلايا NK و T أفضل مقارنة بالنساء المستقرات في العمر [317]. كانت أعداد الخلايا التائية الساذجة ومخرجات الغدة الصعترية أعلى في كبار السن النشطين بدنيًا ، على غرار الشباب ، مقارنةً بالخلايا المستقرة [318]. لديهم أيضًا IL متداول أقل -6 و IL -7 أعلى ، وهو أمر ضروري لتنمية الخلايا التائية. ومع ذلك ، لم تختلف أعداد خلايا CD8 بالإضافة إلى T الشائخة بين المجموعات. بعد برنامج تدريبي مدته 8- أسبوع ، أظهرت الخلايا المناعية لكبار السن البلعمة الذاتية المحسنة والجسم الملتهب NLRP3 الخاضع للتنظيم [319]. كما تحسن التمرين من التكوّن الحيوي للميتوفاجي والميتوكوندريا في خلايا العضلات والهيكل العظمي والخلايا المناعية على حد سواء ، واستعادة حالة التمثيل الغذائي الخلوي التي أضعفتها الشيخوخة [320].

بصرف النظر عن تدخلات نمط الحياة ، يتم أيضًا فحص منظمات التمثيل الغذائي الكيميائية لقدرتها على مكافحة الشيخوخة. الميتفورمين ، المستخدم بأمان في البشر لأكثر من 60 عامًا لتأثيره الخافض للجلوكوز ، يخفف من السمات المميزة المرتبطة بالعمر من خلال عدد كبير من الآليات. وتشمل هذه تنشيط AMPK ، وتثبيط mTORCl ، وتحسين التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، وتقليل تنظيم إشارات الأنسولين / IGF1 ، وتفعيل SIRT1 [321]. علاوة على ذلك ، يؤخر الميت فورمين شيخوخة الخلايا الجذعية ويقلل من تقصير التيلومير. بشكل عام ، يبدو أنه يعمل على جميع السمات المميزة للشيخوخة. يتم حاليًا التخطيط لإجراء تجربة سريرية كبيرة لأكثر من 3000 فرد تتراوح أعمارهم بين 65-79 لتقييم إمكانات مكافحة الشيخوخة للميتفورمين (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus ، مثبط آخر لـ mTOR ، مناعة موهنة واستجابات الأجسام المضادة المحسنة لتلقيح الأنفلونزا لدى كبار السن [322]. على الرغم من أن معظم مجموعات الخلايا المناعية الفرعية لم تتغير في هذه الدراسة ، فإن الخلايا التائية الموجبة لبروتين موت الخلية المبرمج 1 (PD -1) ، وهو علامة على الإرهاق ، قد انخفضت بشكل ملحوظ. أفادت دراسة متابعة مع 264 شخصًا مسنًا عن التعبير المضاد للفيروسات المنظم ، وتحسين الاستجابة للتطعيم ضد الإنفلونزا ، وإجمالي عدد أقل من الإصابات [323]. تنشيط SIRT1 هو نهج آخر لمعالجة التورم المناعي. من المعروف أنه يحسن تكاثر الخلايا البائية ووظيفتها ، وبالتالي يمكن أن يساعد في تحسين استجابات الأجسام المضادة التي تتراجع مع تقدم العمر [324]. يمكن أن يعدل SIRT1 المسارات الأيضية من خلال نزع أسيتيل البروتين والهيستون [325]. تتضمن أهداف SIRTl عوامل NF-KB وعامل نقص الأكسجة المحرض 1- ألفا (HIFla) وعوامل النسخ FOXO. علاوة على ذلك ، فإن تنشيط SIRT1 يقوي الاستجابة المناعية المدربة التي يسببها BCG [326]. على الرغم من الدراسات التي أجريت على الفئران مع منشطات SIRT 1- والتي أظهرت أنماطًا ظاهرية متأخرة مرتبطة بالعمر وإطالة عمر [327 ، 328] ، لا يوجد دليل يشير إلى أن SIRTl مرتبط بطول العمر لدى البشر [329].

الريسفيراترول ، مركب بوليفينول موجود في النبيذ الأحمر ، هو منشط قوي لـ SIRT1 [330]. يظهر أيضًا أنه ينشط AMPK ، وبالتالي قمع إشارة mTOR [331]. بصرف النظر عن الدراسات في المختبر ونماذج الأمراض الالتهابية التي تعرض نشاط الريسفيراترول المضاد للأكسدة والالتهابات [332] ، كشفت العديد من الدراسات على الفئران قدرته المضادة للفيروسات [333،334]. فئران سليمة [327335]. ومع ذلك ، في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي السعرات الحرارية ، قام ريسفيراترول بتحويل ملف النسخ إلى تلك الخاصة بالفئران التي تتغذى بشكل قياسي [336]. كما أنه يحسن حساسية الأنسولين ويزيد من البقاء على قيد الحياة. ولوحظت نتائج مماثلة في قرود الريسوس عند اتباع نظام غذائي عالي الدهون وعالي السكر [337]. مكملات لمدة ثلاثين يومًا للرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة مع التغيرات الأيضية التي يسببها الريسفيراترول من خلال محور AMPK-SIRT1 وتقليل الالتهاب الجهازي ومستويات الجلوكوز والدهون الثلاثية [338]. ومع ذلك ، لم تبلغ دراسة مماثلة عن أي آثار مفيدة للريسفيراترول [339].

بشكل عام ، هناك طرق علاجية واعدة للغاية تستهدف المسارات الأيضية الكامنة وراء التقلص المناعي والأمراض الأيضية المرتبطة بالعمر. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى تجارب تحكم عشوائية واسعة النطاق على البشر لمعرفة ما إذا كانت هذه الملاحظات المثيرة في الرئيسيات غير البشرية والكائنات النموذجية الأصغر قابلة للترجمة للاستخدام البشري.

استراتيجيات تعديل علم التخلق

تم استخدام التدخلات اللاجينية للعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، مثل السرطان والسكري ومرض الزهايمر. ومع ذلك ، هناك عدد قليل فقط من الدراسات التي تستهدف على وجه التحديد التغيرات المعتمدة على العمر في البنية اللاجينية [340]. بدلاً من ذلك ، تعمل التدخلات الأيضية المستخدمة لإيقاف المستجدات المناعية أيضًا عن طريق تغيير المشهد اللاجيني المرتبط بالعمر. الريسفيراترول ، CR ، والميتفورمين هي ثلاثة خيارات علاجية واعدة لإعادة تشكيل مثيلة الحمض النووي المرتبطة بالعمر وتعديلات الهيستون لدى كبار السن.

كشفت دراسة مثيرة للاهتمام أن تجديد الغدة الصعترية أدى إلى سن 2. 5- سنة من العمر اللاجيني [341]. تلقى المشاركون الذين تتراوح أعمارهم بين 51 و 65 عامًا علاجًا لمدة 1- عام باستخدام هرمون النمو البشري المؤتلف ، ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) ، وهو طليعة هرمون الستيرويد ، والميتفورمين. أدى العلاج إلى استعادة كتلة الغدة الصعترية الوظيفية ، وتغيرات في مجموعات الخلايا المناعية الفرعية ، وإنتاج السيتوكين ، بالإضافة إلى تغيير المظهر الجيني ، والذي ارتبط بعمر أصغر.

تأخرت قرود الريسوس ، التي تعرضت لتقييد السعرات الحرارية بنسبة 40٪ ، في إظهار تغيرات المثيلة الموجودة في القرود الأكبر سنًا [342]. على الرغم من أن هذه الدراسة لا تقدم دليلًا مباشرًا على عمر أطول مرتبط بانحراف المثيلة المتأخر ، إلا أنها تشير إلى أنه يمكن استخدام CR لإبطاء عملية الشيخوخة. تماشياً مع هذا ، أدى تحسين عمر الفئران باستخدام ريسفيراترول أو CR إلى تباطؤ الشيخوخة اللاجينية [343]. وقد ثبت أيضًا أن CR طويل الأمد يمنع تغيرات مثيلة الحمض النووي المرتبطة بالعمر في الدماغ ، مما يوفر الحماية العصبية [344].

تشرح بعض الدراسات كيف يمكن أن تؤثر CR على علم التخلق. تتضمن هذه الآليات انخفاض أستلة الهيستون بوساطة زيادة تعبير SIRTI ، وزيادة نشاط ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMT) ، وميثيل جينات تنظيمية معينة ، مثل Ras [340]. وبالمثل ، يعمل الميتفورمين على العلامات اللاجينية عن طريق تنشيط SIRT1 وتثبيط HDACs [345]. على حد علمنا ، لا يوجد بحث يبحث في آثار CR على التغيرات اللاجينية المرتبطة بالشيخوخة ، ربما بسبب القيود المفروضة على تنفيذ مثل هذه التدخلات طويلة الأجل على البشر.

العلاجات المحتملة التي تستهدف الجراثيم

نظرًا لأن ميكروبيوتا الأمعاء تنظم عملية التمثيل الغذائي للعائل ، فإن التدخلات المضادة للشيخوخة التي تستهدف التمثيل الغذائي تؤثر حتمًا على جراثيم الأمعاء. على سبيل المثال ، إلى جانب العمل على مسارات التمثيل الغذائي ، يعدل الميتفورمين ميكروبيوتا الأمعاء. وجدت دراسة تبحث في تأثيرات الميتفورمين في الفئران البدينة وكبار السن انخفاضًا في IL -1 و IL -6 في دهون البربخ ، والذي ارتبط بالتغيرات في ميكروبات الأمعاء [346]. علاوة على ذلك ، فإن مرضى السكري من النوع 2 الذين يتناولون الميتفورمين لديهم وفرة أعلى من أككرمانسيا في أمعائهم [347] ، والتي ارتبطت بانخفاض الانتقال البكتيري وخطر الإصابة بخلل التنسج [348]. التهاب في الفئران [349].

استراتيجية العلاج الأخرى لوقف المناعة من خلال استهداف الجراثيم هي استخدام المؤيدين والبريبايوتكس. البروبيوتيك عبارة عن مكملات تحتوي على كائنات حية دقيقة ، بينما البريبايوتكس عبارة عن ركائز يمكن أن تستخدمها الكائنات الحية الدقيقة لكسب العيش [350]. على الرغم من وجود أدلة متضاربة ، تشير الدراسات إلى أن الاستخدام المنتظم للبروبيوتيك يمكن أن يعدل تنوع ووفرة ميكروبات الأمعاء ، مما يقلل من حدوث dysbiosis [351،352]. ترتبط البروبيوتيك بالاستجابات المناعية المحسنة الواضحة من زيادة عدد الخلايا البائية والتائية ، وتعزيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية [353] ، وزيادة إنتاج الغلوبولين المناعي أ ضد فيروس الأنفلونزا لدى الأفراد الأكبر سنًا [354]. علاوة على ذلك ، ساعدت مكملات البروبيوتيك في تقليل نمو البكتيريا الانتهازية Clostridium dif-file بين كبار السن [355]. على عكس هذه النتائج ، أظهر التحليل التلوي لعشر دراسات معشاة ذات شواهد عدم وجود تأثير مفيد للبروبيوتيك على تقليل إنتاج السيتوكين الالتهابي [356].

إن الجمع بين البروبيوتيك والبريبايوتكس ، أي synbiotics ، له أيضًا آثار مفيدة ، مثل مكملات البروبيوتيك. شهرين من العلاج في الأفراد المسنين مع تركيبة synbiotic أدت إلى تحسن كبير في معايير متلازمة التمثيل الغذائي في الدورة الدموية وخفض البروتينات الالتهابية ، مثل TNF و C-reactive protein [357]. أفادت دراسة علاج تكافلي مزدوجة التعمية {{3} أسبوعًا عن زيادة في Bifidobacteria ، Actinobacteria ، Firmicutes ، ومستقلب الزبدات في مجموعة العلاج مقارنة بالدواء الوهمي ، بينما كانت البكتيريا المتشكلة والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات أقل [358].

يمكن أن يكون تقييد السعرات الحرارية استراتيجية علاجية أخرى لتحسين الوظائف المعرفية ، ومعايير التمثيل الغذائي ، وميكروبات الأمعاء لدى كبار السن. أبطأ CR التدهور المعرفي في نموذج الفأر لمرض الزهايمر ، المرتبط بزيادة Bacteroides في الأمعاء. أظهرت الفئران المسنة التي تتلقى سعرات حرارية أقل بنسبة 30 في المائة لمدة شهرين تحولات كبيرة في الميكروبات الخاصة بها نحو تركيبة أكثر توازناً مماثلة لتلك الموجودة في الفئران الصغيرة [359]. تسبب CR مدى الحياة في تغييرات أكثر شمولاً في الكائنات الحية الدقيقة ، وقلل من تركيز الببتيدات الالتهابية ، وزاد من عمر الفئران [360]. ومع ذلك ، كشفت دراسة حديثة أن CR الشديد ، أكثر من 50 في المائة ، يعطل تنوع الكائنات الحية الدقيقة ويؤدي إلى نمو البكتيريا المسببة للأمراض C. صعب [361]. وبالتالي ، من الأهمية بمكان تحديد مدى ومدة CR بدقة.

التدخلات لشيخوخة الدماغ

تعتبر التمارين البدنية وسيلة ممتازة لتعزيز صحة الدماغ. تتصدى التمارين للضعف الإدراكي ، وتقلل من خطر الإصابة بالخرف ، وتحسن الذاكرة المكانية ، وتعزز المرونة العصبية [362]. يمكن للنشاط البدني أن يخفف من تأثيرات أليلات الخطر على ضعف الذاكرة [363] وأن يحمي من تطور مرض الزهايمر [364،365]. أفادت مراجعة منهجية لـ 16 دراسة مع إجمالي 163،797 مشاركًا أن التمارين المنتظمة أدت إلى تقليل مخاطر الإصابة بالخرف والزهايمر بنسبة 28 بالمائة و 45 بالمائة على التوالي [366]. وتجدر الإشارة إلى أن الحد من المخاطر المرتبطة بالتمرين لوحظ في معظم الدراسات الفردية بغض النظر عن تكرار التمرين وشدته.

تشير الدراسات إلى التأثيرات المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات للتمارين الرياضية كآليات محتملة وراء الحماية العصبية [367،368]. تشمل العواقب المضادة للالتهابات الناتجة عن التمارين الرياضية انخفاض إنتشار IL -6 ولكن زيادة IL -10 و IL -1 RA ، وأعداد أقل من Treg ، وأعداد أكبر من الخلايا الوحيدة الالتهابية المتداولة ، وتثبيط وظيفة الخلايا الأحادية [ 369]. إلى جانب ذلك ، ترتبط التمارين البدنية بتقليل الخلايا التائية المتشيخة ، وزيادة السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية ، وبلعمة العدلات ، والتيلوميرات الأطول في الكريات البيض [370]. بالإضافة إلى ذلك ، حسنت التمارين القلبية الوعائية المعتدلة الحماية المصلية بعد التطعيم ضد الإنفلونزا لدى كبار السن [371]. من شأن إبطاء التخمير المناعي أن يحد من شيخوخة الدماغ والتدهور المعرفي من خلال تحسين مراقبة المناعة وإصلاح الجهاز العصبي المركزي.

علاوة على ذلك ، حتى جلسة تمرين واحدة تزيد من مستويات BDNF التي تتعزز أكثر من خلال التمرين المنتظم [372]. ومن المثير للاهتمام ، أن الزيادة المرتبطة بالتمرين في BDNF تكون أكثر وضوحًا عند الذكور مقارنة بالإناث. تظهر أجسام الكيتون أيضًا أنها تحفز تعبير BDNF [373،374] ، مما قد يساهم في التأثير الوقائي العصبي للحمية الكيتونية في الأمراض العصبية [375].

CR هو تدخل آخر يظهر لمنع تلف الخلايا العصبية. يؤدي إلى زيادة تعبير BDNF وتكوين الخلايا العصبية المحسن [376] ، ويسبب تحولًا نشطًا من تحلل السكر إلى استخدام أجسام الكيتون ، ويحمي سلامة المادة البيضاء ، ويحسن الذاكرة طويلة المدى في الفئران [377]. في الجرذان ، يعزز نظام CR ليوم بديل مقاومة الخلايا العصبية للضرر المستحث كيميائيًا [378]. من المحتمل أن تكون إحدى آليات الحماية العصبية التي يسببها CR بسبب قمع الإجهاد التأكسدي في الدماغ [379380]. ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن أن CR الشديد مع انخفاض بنسبة 50 في المائة في تناول السعرات الحرارية يسبب سلوكًا اكتئابيًا في الجرذان [381]. في نماذج الفئران لمرض الزهايمر ، CR قادر على الحد من ترسب لوحة الأميلويد [382،383] ، ربما من خلال آلية تنطوي على تنشيط SIRT1 [384].

على الرغم من كل النتائج الإيجابية في القوارض ، فإن التأثيرات الوقائية العصبية لـ CR ليست واضحة جدًا في الرئيسيات غير البشرية ، بينما تفتقر الدراسات البشرية الكبيرة [385]. ومع ذلك ، فإن تجربة صغيرة معشاة ذات شواهد مع البشر لم تسفر عن تحسن كبير في الوظيفة الإدراكية [386]. وأظهرت دراسة سريرية أخرى أجريت على كبار السن تحسنًا في درجات الذاكرة بعد 3 أشهر من CR [387]. تم الإبلاغ عن تحسن الذاكرة ، إلى جانب الاتصال الوظيفي العالي في الحُصين ، في النساء البدينات اللائي خضعن لنظام غذائي CR لمدة 3- شهر [388]. من الضروري إجراء المزيد من الدراسات البشرية المكثفة مع CR لفهم مدى التأثيرات الوقائية للأعصاب.

ومن المثير للاهتمام ، أن لقاح BCG أظهر مؤخرًا أنه يقلل من خطر الإصابة بأمراض الزهايمر ومرض باركنسون في مرضى سرطان المثانة الذين عولجوا بالعلاج المناعي لـ BCG ، مقارنة بالمرضى غير المعالجين [389 ، 390]. في علاج سرطان المثانة ، يتم تطبيق BCG مباشرة في المثانة ، بدلاً من مسار الإعطاء المعتاد داخل الأدمة. ستكون مشاريع البحث المستقبلية المثيرة هي تقييم آثار BCG داخل الأدمة على الأمراض التنكسية العصبية والتحقيق في الآليات الأساسية لمعرفة ما إذا كانت المناعة المدربة تلعب دورًا في التأثيرات الوقائية للأعصاب. حاليًا ، تجري تجربة سريرية باستخدام حقن BCG داخل الجلد في مرضى الزهايمر المتأخر (NCT04449926).

ملاحظات ختامية

الشيخوخة البيولوجية هي عملية معقدة تشمل جميع أنظمة الكائن الحي. يقع الجهاز المناعي في صميمه ويتفاعل مع الآخرين. الجهاز المناعي للشيخوخة هو السبب في قابلية كبار السن العالية للإصابة بالعدوى والأمراض المرتبطة بالتمثيل الغذائي والأمراض التنكسية العصبية ، من بين أمور أخرى. لذلك ، فإن تحسين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية مهم للغاية لتقليل المراضة والوفيات المرتبطة بالعدوى وتعزيز استجابة اللقاح لدى الأفراد الأكبر سنًا. هنا ، قدمنا ​​أيضًا مجموعة كبيرة من الأبحاث التي تشير إلى أدوار جديدة للذاكرة المناعية في تنظيم التمثيل الغذائي والحفاظ على صحة الجهاز العصبي المركزي. يعتبر الاقتراب من الشيخوخة من جميع الزوايا ، مع المناعة كعقدة مركزية ، وتصميم التدخلات المضادة للشيخوخة التي تستهدف الآليات الشائعة التي تتأثر في كل مكان بالشيخوخة طريقة معقولة لإجراء مزيد من البحث. التدخلات السلوكية مثل تقييد السعرات الحرارية والتمارين البدنية وكذلك العوامل الدوائية مثل الميتفورمين والريسفيراترول قادرة على تنظيم العديد من جوانب الشيخوخة وقد أسفرت عن نتائج واعدة في النماذج الحيوانية والبشر. الاستراتيجية الشاملة ضرورية للبشر الذين يسعون لعيش حياة طويلة بأمعاء صحية وعقول وظيفية وخالية من الإصابات الشديدة.

الإعلانات

تضارب المصالح يعلن المؤلفون عدم تضارب المصالح.

الوصول المفتوح تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكييف والتوزيع والاستنساخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب للمؤلف الأصلي (ق) والمصدر ، يوفران رابطًا إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، ويوضحان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو تجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذا الترخيص ، قم بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

تم استخراج هذه المقالة من المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x