الميتفورمين والشيخوخة: مراجعة الجزء الأول
May 24, 2022
الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات
الكلمات الدالة:التجديد - طول العمر - المدى الصحي - ميتفورمين - فيستين
الملخصيُقترح أحيانًا أن يكون الميتفورمين دواءً "مضادًا للشيخوخة" ، استنادًا إلى التجارب قبل السريرية مع الكائنات الحية ذات الترتيب الأدنى والعديد من البيانات بأثر رجعي حول النتائج الصحية المفيدة لمرضى السكري من النوع 2. يتم التخطيط لتجارب كبيرة محتملة ، خاضعة للتحكم الوهمي ، في المرحلة التجريبية أو قيد التشغيل ، لإيجاد استخدام جديد (أو إشارة) لشيوخ السكان. نظرًا لأن إحدى تجارب الميتفورمين لها "الضعف" كنقطة نهايتها ، على غرار تجربة مع دواء حال للشيخوخة مشتق من النبات ، تمت مناقشة الفئة الأخيرة من الأدوية الجديدة المضادة للشيخوخة بإيجاز. توجد مخاوف ليس فقط بشأن نقص فيتامين ب 12 و ب ولكن أيضًا حول ما إذا كانت هناك آثار سلبية للميتفورمين على الأفراد الذين يحاولون الحفاظ على صحتهم من خلال الحفاظ على لياقة القلب والأوعية الدموية من خلال التمرين.
مقدمة
في مواجهة مهمة كتابة مراجعة عن "الميتفورمين والشيخوخة" ، تقرر استخراج المعلومات من أحدث المؤلفات ذات الصلة بالبشر ، مع التركيز على التجارب السريرية المخطط لها أو الجارية. آليات العمل تناقش بإيجاز. يتبع تحليل مفصل للأدلة على الميتفورمين لإطالة عمر الكائنات الحية النموذجية.سيستانشتعتبر أبحاث مكافحة الشيخوخة موضوعًا ساخنًا ولكنه ليس بلا إشكال ، كما سيتم توضيحه. يسرد استعراض عام 2017 [1] 16 شركة في مجال التكنولوجيا الحيوية تقوم بتطوير الأدوية لمحاربة الشيخوخة و / أو الأمراض المرتبطة بالعمر ، و 5 شركات "بيانات ضخمة" لمكافحة الشيخوخة ، و 7 شركات للخلايا الجذعية / تجديد. من بين شركات البيانات الضخمة الخمس ، شركة Calico Life Sciences LLC ، "أحد مشاريع Google المبتكرة". الميزات الفريدة لجرذ الخلد الذي يعيش على الأرض ، والذي يعيش حوالي 10 مرات أطول من الفأر ، لا يصاب بأي سرطان تقريبًا ، ويتحدى يبدو أن قانون Gompertz (انظر الملحق عبر الإنترنت ، الشكل S1 ؛ لجميع المواد الإضافية عبر الإنترنت ، راجع www.karger.com/doi/10.1159/000502257) ، يحظى باهتمام شركة Calico. روشيل بوفنشتاين هي الآن أحد كبار موظفي الشركة [2] (Box 1 [3-5).
الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد
طول العمر والعمر
إن إطالة العمر - كقراءة بسيطة لإبطاء الشيخوخة عن طريق التلاعب بنموذج الكائنات الحية إما بالأدوية أو ، على سبيل المثال ، القيود الغذائية - تتمتع بمكانة بارزة في أبحاث التصوير. تم تحفيز هذا النهج من خلال الملاحظات باستخدام مثبط mTORCl (الهدف الميكانيكي لمركب rapamycin 1) rapamycin في عام 2009 [6] عندما تم إعطاء الدواء بشكل أو بآخر عرضيًا [7] إلى 600- فئران عمرها يوم واحد. تم تمديد الحياة بنسبة 28 و 38 في المئة
مكرسة ل em.O.U.U.Univ.Prof. دكتور ميد.ما هو cistancheبمناسبة عيد ميلاد جورج ويكون الثمانين.
الشكل 1: الوعود الثلاثة لأبحاث مكافحة الشيخوخة. تُظهر لوحة "La Fontaine de Jouvence" للرسام Paul-Jean-Louis Gervais مثالاً على انطباع الفنان عن "ينبوع الشباب" بالوعود الثلاثة: "healthspan" و "rejuvenation" و "longevity". rapamycin و metformin) التي تم اختبارها في التجارب السريرية أو قيد التطوير للأمراض المرتبطة بالعمر ، والتي يتم نشرها للوفاء بواحد أو حتى جميع الوعود ، يتم عرضها لأغراض توضيحية. يتم عرض الآليات ذات الصلة بمكافحة الشيخوخة بواسطة أسهم صلبة مع علامة زائد أو ناقص. تشير الأسهم المتقطعة إلى الأنشطة التي تم الإبلاغ عنها في الأدبيات قبل السريرية دون تحديد مستقبل جزيئي أولي للعقار. الهدف الجزيئي "الكلاسيكي" للميتفورمين هو معقد I من سلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا (انظر النص الرئيسي). تؤدي زيادة نسبة ADP / ATP الخلوية عند إثراء الميتفورمين في مصفوفة الميتوكوندريا إلى تنشيط AMPK. يمنع AMPK النشط mTORC1 مباشرة عن طريق فسفرة RAPTOR وبشكل غير مباشر عن طريق تنشيط TSC2 ، واحد الوحدة الفرعية من TSC. في حين أن العديد من أهداف الميتفورمين الأخرى بالإضافة إلى التعقيد الذي تمت مناقشته في الأدبيات ، فإن الراباميسين ، من خلال تكوين مركب باستخدام FKBP12 ، هو انتقائي بشكل رائع لـ mTORCl ؛ لا توجد مواقع ربط "غير مستهدفة". في المقابل ، فإن fisetin ، على غرار البوليفينولات النباتية الأخرى ، له تأثيرات خلوية متعددة (مضادات الأكسدة ، تثبيط كيناز ، إلخ ؛ انظر النص الرئيسي و Schubert et al. [21]). تستخدم فحوصات ما قبل السريرية مع الفئران المختبرية ، المعدلة وراثيًا في بعض الأحيان ، إطالة العمر والفترات الزمنية الطويلة من كونها خالية من الأعراض المرتبطة بالعمر كقراءات مهمة. انظر الملحق عبر الإنترنت. الشكل S1 للنتيجة النهائية من الناحية النظرية لأي بحث لمكافحة الشيخوخة ؛ إنه يمثل "نموذجًا استثنائيًا لعلم الشيخوخة البيولوجي" [101] ، فأر الخلد العاري.مكافحة الشيخوخةلا يتم علاج هذه القوارض الصغيرة بالعقاقير. الاستثناءات المحتملة هي المركبات ، التي تنتجها الميكروبيوم المعوي ، حيث تمارس الحيوانات التزاوج. تبقى فئران الخلد العارية "شابة وصحية إلى الأبد" وتعيش على نظيراتها من الجرذان والفئران التي عولجت بمضادات للشيخوخة أو أي دواء آخر بترتيب من حيث الحجم على الأقل. الرسم: Capitole Toulouse، Salle des Illus-tres، Paul Gervais، 1908 (المجال العام). الذكور والإناث على التوالي. إن نظائر الرابامايسين موجودة في الدراسات السريرية المبكرة للأمراض المرتبطة بالعمر [8] ، وقد تم اقتراح الدواء الوالد خارج براءة الاختراع مؤخرًا للوقاية من مرض الزهايمر [9].
التجديد عن طريق القضاء على الخلايا الشائخة تم استخدام مصطلح "التجديد" للتحليلات بواسطة Chang et al. [10]. ومن السمات المميزة للشيخوخة زيادة عدد الخلايا "الشائخة" [1]. هذه الخلايا التي توقف النمو بشكل لا رجعة فيه تقاوم موت الخلايا المبرمج ، ويُزعم أن العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر مرتبطة بالشيخوخة الخلوية [12 ، 13].فوائد القسطتفرز الخلايا الشائخة مجموعة متنوعة من العوامل النشطة بيولوجيًا (الشيخوخة المرتبطة بالشيخوخة الإفرازية phe-notype [SASP]). قد يكون SASP ضارًا بالخلايا المجاورة وقد يؤدي إلى الشيخوخة [14].
يمكن لمكافحة الشيخوخة
تُصنف المركبات التي تقضي بشكل انتقائي على الخلايا المتشيخة في زراعة الخلايا أو في القوارض على أنها مُحَلِّلة للشيخوخة ؛ المركبات التي تثبط SASP aretermedsenomor-phics [15]. الجزيئات الأولى ، التي يُزعم أنها اكتُشفت بواسطة "المعلوماتية الحيوية" [16] ولكن الأكثر احتمالًا عن طريق "الفحص الظاهري" [17] ، كانت dasatinib (مثبط كيناز معتمد من إدارة الأدوية الفيدرالية [FDA]) وكيرسيتين. عندما تم استيفاء معايير (ما يسمى) كوتش في الاختبارات قبل السريرية [18] ، دخل dasatinib و quercetin ، كمجموعة جرعة ثابتة ، في أول تجربة إكلينيكية في دراسة تجريبية مفتوحة التسمية (NCT02874989) للمرضى الذين يعانون من مجهول السبب التليف الرئوي [19].
Fisetin هو دواء آخر للشيخوخة ، تم اختباره في تجربة سريرية للاضطرابات المرتبطة بالعمر (NCT03675724 ؛ AFFIRM-LITE). استوفى Fisetin أيضًا معايير شبيهة بـ Koch [20] وحصل على "Viviremos 135 anos!" ("سنعيش لمدة 135 عامًا") على صفحة العنوان لصحيفة "El Mundo" الإسبانية في 15 أكتوبر 2015. تم الإشادة بالعلماء الإسبان الذين نشروا ورقة بحثية في Nature Cell Biology [3]. هنا ، دور العامل النووي kappa-light-chain-مُحسِّن للخلايا B المنشطة (NF-KB) وأهدافه النهائية ، مثل معطل إسكات التيلومير 1- مثل (DOT1L) ، وهو هيستون H3 ( تم نشر H3K79) ميثيل ترانسفيراز كأهداف "للتجديد". قبل ثلاث سنوات ، ذكر المؤلفون أن ساليسيلات الصوديوم (200 مجم / كجم عن طريق الحقن اليومي في بروتوكول الإنترنت) يطيل بشكل كبير الحياة في نماذج الفئران الشياخية [4]. استغرق الأمر 4 سنوات حتى تم سحب ورقة عام 2015 [3] من قبل Nature Cell Biology في مارس 2019 [5]. في يناير 2019 ، تم سحب 8 منشورات أخرى من نفس المجموعة من مجلة الكيمياء البيولوجية. يوضح هذا أنه في النظام العلمي الشاب إلى حد ما لأبحاث مكافحة الشيخوخة ، تكون المنافسة شرسة وقابلية التكاثر من قبل مجموعات بحثية مستقلة أخرى هي الأكثر أهمية. حدثت عمليات التراجع أخيرًا بسبب التعليقات والشكاوى العديدة ، خاصةً حول "التصوير الفوتوغرافي" (انظرhttps://pubpeer.com/).
انتد لتحسين الذاكرة (US7897637B2). Fisetin هو واحد من عدة مركبات أخرى تم افتراضها لتكون بمثابة "واقيات geroneuro" [21]. يبدو أن Fisetin ومستقلبه الرئيسي Geraldo يعبران الحاجز الدموي الدماغي عندما يُعطى عن طريق الفم للفئران [22]. نموذجي للأجانب الحيوية النباتية ومشابه للكيرسيتين ، يخضع fisetin لتحولات حيوية متعددة. تم تحديد أكثر من 50 مستقلبًا في القوارض [23]. يتم تسويق Fisetin على أنه مغذٍ (على سبيل المثال ، تحت الاسم التجاري Novusetin).
يبدو أن الجمهور المهتم يراجع ClinicalTri-als.gov للدراسات المستمرة لمكافحة الشيخوخة وبدأوا على الفور في استهلاك fisetin ، غالبًا مع كيرسيتين ومُعززات النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) ، إما يوميًا أو مرتين في الأسبوع (كما في التجربة السريرية) ، والإبلاغ عن نتائج تجاربهم الذاتية على موقع ويب [24].
تمتد الصحة
اقترح مات كايبرلين مؤخرًا الامتناع عن استخدام مصطلح healthspan في الأدبيات العلمية لأن الصحة ليست سمة ثنائية مع حالتين فقط (جيدة أو سيئة) [25]. ومع ذلك ، يتم استخدامه في العديد من المنشورات قبل السريرية للتأكيد على أن التدخل (مع دواء أو غير ذلك) يطيل ليس فقط العمر ولكن أيضًا النسبة المئوية للوقت دون أي عجز صحي ، على النحو الذي حدده المؤلفون.
على النقيض من الراباميسين ، حيث تثبت البيانات من جميع التجارب قبل السريرية على نماذج الفئران وغيرها من الكائنات الحية ذات الترتيب الأدنى أن الدواء يزيد من عمر ("طول العمر") ، هناك القليل من هذه الأدلة على الميتفورمين (انظر أدناه). يزيد Rapamycin أيضًا من الفترة الصحية أو حتى يعكس الأمراض المرتبطة بالعمر ("التجديد") في الديدان والذباب والفئران والجرذان والكلاب [9].
آلية عمل الميتفورمين
الميتفورمين يحفز إفراز الهرمونات من القناة الهضمية.الميتفورمين نشط فقط في مرض السكري من النوع 2 (T2D) / مرض السكري عند استخدامه عن طريق الفم. تبلغ الجرعة المعتادة من تركيبة الإفراج الفوري حوالي 2 في اليوم (12 ملمول). يفرز حوالي 6 ملي مول يومياً عن طريق الكلى (إفراز نشط). تتعرض خلايا الكلى وكذلك الظهارة في المسالك البولية لتركيزات أعلى من 4 ملي مولار. النصف الآخر من الدواء يضيع في البراز [26]. يتعرض القولون لتركيزات تصل إلى 40 مم. تركيزات الميتفورمين في الخزعات الصائمية بعد الجرعات البشرية هي 4 ، 000 ميكرولتر لكل كيلوغرام 27】 ، وفي خزعات القولون الحالة المستقرة تتراوح بين 26 و 1820 ميكرولبر كجم [28].
من غير المعروف في أي حجرة خلوية (العصارة الخلوية ، الميتوكوندريا ، الشبكة الإندوبلازمية ، أو الليزوزومات الداخلية / الليزوزومية) يتم عزل الدواء. في السابق ، كان من المفترض أن الكبد هو العضو الأساسي المستهدف للدواء. لقد تغير هذا الرأي ، حيث أن الأمعاء (امتصاص الخلايا المعوية وخلايا الغدد الصماء المعوية يتم توسطه بواسطة ناقلات معينة) أصبح معروفًا الآن أنه مسؤول عن معظم النشاط المضاد لمرض السكر (والوقائي) [29]. يعتمد الدليل على فعالية تركيبة الإفراز المتأخر التي تحمي الجزء العلوي من الأمعاء (الاثني عشر والصائم) مع توافر نظامي أقل بالإضافة إلى التعرض للكبد [30] ، وعلى دراسات إكلينيكية مع مضادات تمنع إفراز هرمون الأمعاء الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP -1) [31]. بالإضافة إلى GLP -1 ، فإن مستويات البلازما لاثنين من الهرمونات الأخرى ، الببتيد YY (PYY) وعامل النمو / التمايز 15 (GDF15) ، تزداد بشكل ملحوظ تحت العلاج بالميتفورمين. هذا الأخير ، الذي ينتج بشكل رئيسي في الأمعاء عن طريق "الاستجابة المتكاملة للضغط" [32] ، يعمل بشكل حصري على الخلايا العصبية للدماغ المؤخر (وضعية المنطقة أماه) للتحكم في الشهية ، وتناول الطعام ، ووزن الجسم ، ومستويات البلازما المرتبطة بفوائد مرض السكري [ 33].
يزيد الميتفورمين من نشاط بروتين كيناز المنشط بالأدينوسين أحادي الفوسفات
يزداد نشاط كيناز البروتين المنشط أحادي الفوسفات (AMPK) عند تناول جرعات الميتفورمين المزمنة في العضلات الهيكلية البشرية [34] والأنسجة الدهنية [35]. يُقترح أيضًا تنشيط AMPK للمشاركة في الإطلاق الحاد لهرمونات الأمعاء GLP -1 و PYY من مستحضرات الغشاء المخاطي البشري ، حيث يتم حظر تحفيز الميتفورمين بواسطة مثبط للكيناز [36]. يمكن تنشيط AMPK بواسطة المسار "الكنسي" (زيادة في نسبة ثنائي فوسفات الأدينوزين / ثلاثي فوسفات الأدينوسين [ADP / ATP] والفسفرة بواسطة المنبع كيناز الكبد B1 [LKB1]) أو بواسطة آليات مستقلة عن AMP [37] بما في ذلك المسار الليزوزومي الناتج عن انخفاض الفركتوز 1 ، 6- ثنائي الفوسفات [38].
مجمع الميتوكوندريا I تثبيط أو فك اقتران أو منع من الليزوزومات الفراغية ATPase؟
"المستقبل" الكلاسيكي للبيغوانيدات "المضادة لمرض السكر" (ميتفورمين<>
كبديل لمسار الميتوكوندريا (com-plex I "تثبيط" و / أو "فك اقتران") ، تم افتراض التنشيط المباشر لـ AMPK وتثبيط mTORCl عن طريق انسداد الفراغ الليزوزومي ATPase (V-ATPase) [43]. اعتبارًا من أبريل 2019 ، لم يتم الإبلاغ عن علاقة هيكل - نشاط للجوانيدين ، كما هو الحال بالنسبة للميتوكوندريا والمعقد I ، ولا استجابات للجرعة. وبالمثل ، لم يتم نشر الوحدة الفرعية لـ V-ATPase المفترضة لربط الدواء.
تم استخراج هذه المقالة من علم الشيخوخة 2019 ؛ 65: 581 - 590 582 DOI: 10.1159 / 000502257