دوران الخلايا الدبقية الصغيرة في التنكس العصبي المرتبط بالشيخوخة: الطريق العلاجي للتدخل في تطور المرض ، الجزء 2

الخلايا الدبقية الصغيرة والأمراض العصبية التنكسية: العلاقة الوظيفية

مرض الزهايمر

مرض الزهايمر (AD) هو الاضطراب العصبي الأكثر انتشارًا ، وله خاصية مميزة تتمثل في تكوين لويحات تحتوي على A- وتشابكات ليفية عصبية (NFTs) تحتوي على بروتينات تاو مفرطة الفسفرة داخل الخلايا وتؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية [61] (الشكلان 1 و 3). تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا حاسمًا في تطور ومبالغة مرض الزهايمر ، أي أن تراكم الخلايا الدبقية الصغيرة يؤدي إلى تحفيز فرط فسفرة تاو التي تشكل في النهاية NFTs ، مما يؤدي إلى ضعف الإدراك. تتراكم الخلايا الدبقية الصغيرة حول لويحات الشيخوخة في حمة الدماغ بمرض الزهايمر مرتين إلى خمس مرات أكثر من العقول التي تعمل بشكل طبيعي [62].

الخلايا الدبقية الصغيرة لها علاقات مباشرة وغير مباشرة مع م. أظهرت الأدلة المستمدة من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GAWS) أن طفرات Trem2 المتغيرة تزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتأخر بمقدار 3-4.5 مرة ، وهو ما يعادل الارتباط الموجود مع ApoE-ε4 في AD [64]. الطفرات في الجينات الدبقية الصغيرة الأخرى ، مثل CR1 و HLA-DRB1 و CD33 و MS4A6A و BIN1 ، لها أيضًا دور معتدل في تطور مرض الزهايمر [64]. على الرغم من أن جميع مرضى الزهايمر ليس لديهم جينات (جينات) دبقية صغيرة متحولة ، لأن هذه الجينات منظم أساسي لوظائف الدبقية الدبقية ، فإن دراسة أدوارها في التسبب في مرض الزهايمر ستؤثر على جميع مرضى الزهايمر.

العامل الرئيسي في التسبب في مرض الزهايمر هو الترسب ، وهو توازن بين إنتاج أ والتصفية. التغييرات الصغيرة في هذا الإنتاج - نسبة التصفية تؤدي إلى تراكم غير طبيعي من الببتيد. لذلك ، فإن مستقبلات الزبال الدبقية الصغيرة (SRs) لها دور فعال في إزالة الخلايا A [65] عن طريق البلعمة والبطانة [66،67]. يمكن أن تتحلل الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا خارج الخلية أ باستخدام إنزيمات A التي تتحلل [34،65]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الخلايا الدبقية الصغيرة من نموذج الفأر المترسب انخفاضًا في التعبير عن كل من مستقبلات البلعمة A والإنزيمات A المتدهورة [34]. يشير هذا إلى دور نشط للخلايا الدبقية الصغيرة في التسبب في الإصابة بمرض الزهايمر والتراكم أ المتأخر.

ومع ذلك ، قد تؤدي تفاعلات الخلايا الدبقية الصغيرة - أ إلى فقدان نقاط الاشتباك العصبي [68] ، وزيادة إنتاج الأكسجين التفاعلي السام للأعصاب وأنواع النيتروجين (ROS و RNS) ، والتهاب NLRP3 المنشط ، وزيادة إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات بما في ذلك TNF [33،69،70] ]. بهذه الطريقة ، يتفاعل A مع مستقبلات التعرف على الأنماط الدبقية الصغيرة (PRRs) ، بما في ذلك المستقبلات الشبيهة بـ Toll (TLRs) و SRs والمستقبلات المكملة 3 (CR3) [24،71]. وبالتالي ، فإن الدور الدبقي الدبقي في ميلادي هو سيف ذو حدين. على سبيل المثال ، تستشعر الخلايا الدبقية الصغيرة الببتيدات A وتزيل هذه العوامل الضارة قبل تشكل اللويحات ، في حين أن التفاعل المزمن لـ A مع الخلايا الدبقية الصغيرة يقلل من هذه القدرة على الاستشعار ، مما يؤدي إلى مزيد من ترسب الأميلويد. هذا الانخفاض في قدرة المقاصة الدبقية الدبقية هو جزء من إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات ، والذي ينشط أيضًا NLRP3 ويطلق ASC ، الذي يربط A ويعزز المزيد من تراكم وانتشار أمراض الأميلويد [70]. لذلك ، في حين أن الخلايا الدبقية الصغيرة في التقدم المبكر لمرض الزهايمر لها دور مفيد ، فإن خللها سيكون ضارًا بالخلايا مع انتشار المرض. علاوة على ذلك ، قامت إحدى الدراسات بتحليل نسخة الخلايا الدبقية الصغيرة الطبيعية والمأهولة بالسكان والمُحددة المرتبطة بالأمراض الدبقية الدبقية (DAM) [30،72]. على الرغم من أن الاختلاف بين DAM و الخلايا الدبقية الصغيرة الداكنة غير واضح ، فإن كلاهما لهما ارتباط مباشر بترسيب A ويظهران تعبيرات عالية عن CD11b و Trem2 [54]. أشارت هذه النتائج إلى وجود علاقة مباشرة بين انتقال الخلايا الدبقية الصغيرة من التماثل الساكن إلى السد أثناء ميلادي.

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche

مرض الشلل الرعاش

يعد مرض باركنسون (PD) ثاني أكثر الأمراض العصبية انتشارًا ، ويتميز بأعراض حركية وغير حركية. تتضمن أحداث تقدم PD خلل في تشكيل البروتين - السينوكلين والتجمع في أجسام ليوي وعصاب ليوي ، مما يؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية الدوبامين في منطقة المادة السوداء من دماغ PD [73]. لقد أصبح واضحًا من المادة السوداء لمرضى PD أن الخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية HLA-DRexpressing متوفرة بكثرة [74]. بالإضافة إلى ذلك ، ينشط السينوكلين قليل القسيمات الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال مغاير TLR1 / 2 ويزيد من إطلاق السيتوكينات المنشطة للالتهابات [75]. ومع ذلك ، قد يتحقق الدور الضار للسينوكلين من خلال مستقبلات البلعمة Axl. لدعم هذه الفرضية ، أجريت دراسة على الفئران المتحولة (SNCAA53T) ، وكشفت عن مستوى عالٍ من تعبير مستقبلات Axl في تحليل الحبل الشوكي [26] ، في حين أن حذف Axl يؤخر ظهور المرض. علاوة على ذلك ، حددت التحقيقات الجينية للـ PD المتقطع والعائلي كيناز التكرار الغني بالليوسين (LRRK2) باعتباره الجين المتحور الأكثر شيوعًا في PD [76]. علاوة على ذلك ، لم تظهر الفئران التي تعاني من نقص LRRK 2- فقدًا كبيرًا للعصبونات الدوبامينية وتقليل تنشيط الخلايا النخاعية في المادة السوداء. ظهر هذا في الفئران التي تم حقنها بجزيئات فيروسية السينوكلين rAAV 2 - [77].

على الرغم من أن الآلية الدقيقة التي يمكن أن تربط الخلايا الدبقية الصغيرة بإحداث مرض PD غير معروفة حتى الآن ، يُقترح أن تكون هذه المشاركة مشابهة لتلك الموجودة في الزهايمر. كما هو الحال مع الإزالة A ، الخلايا الدبقية الصغيرة تستوعب وتحلل السينوكلين لتنظيفها. وبالتالي ، فإن أي شذوذ في هذه العملية قد يؤدي إلى تراكم السينوكلين خارج الخلية [78]. هذه النتائج ، على الرغم من أنها لا تزال تتطلب التحقق من صحة النماذج الحيوانية من PD ، مما يشير إلى أن كلا من AD و PD يشتركان في مسارات مسببة للأمراض مماثلة. يثير هذا احتمال أن يؤدي استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا إلى استعارة السيف ذي الحدين من وقت سابق ، اعتمادًا على تطور المرض.

مستخلص سيستانش

التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو مرض تنكسي عصبي يسبب سمات مميزة للضرر التدريجي في الخلايا العصبية الحركية في القشرة الدماغية وجذع الدماغ والحبل الشوكي ، مما قد يؤدي إلى الشلل والموت. على الرغم من الإبلاغ عن إصابة معظم المرضى بالتصلب الجانبي الضموري المتقطع ، فإن ما يقرب من 10 بالمائة من مرضى التصلب الجانبي الضموري لديهم طفرات في جينات معينة ، بما في ذلك SOD1 و C9orf72 و TDP43 و FUS74 [8]. كشف التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) عن زيادة تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة ALS [79] ، وأظهر تشريح جثث الدماغ ALS أن الخلايا الدبقية الصغيرة مرتبطة بالتعبير عن إطلاق السيتوكينات الالتهابية [80].

علاوة على ذلك ، فإن الفئران المعدلة وراثيا تفرط في التعبير عن G93A متحولة SOD1 (mSOD1^G93A) ظهرت أعراض شبيهة بمرض التصلب الجانبي الضموري لفقدان الخلايا العصبية الحركية التدريجي [81-83]. في البداية المبكرة لتطور المرض ، لا تتأثر وظائف الخلايا الدبقية الصغيرة بـ mSOD1. في النهاية ، ومع تقدم المرض ، تؤدي الخلايا الدبقية الصغيرة إلى تفاقم إصابة الخلايا العصبية من خلال التفاعل مع الخلايا العصبية الحركية. في ALS ، تنشط الخلايا الدبقية الصغيرة في الغالب من خلال اختلال التشكيل وتراكم mSOD1. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل عوامل الضغط الأخرى وآليات إطلاق ROS أيضًا على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتعزيز إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهاب الناجم عن الخلايا الدبقية الصغيرة. في إحدى الدراسات ، أدى تقييد تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق تثبيط إشارات NF-B إلى تقليل فقدان الخلايا العصبية الحركية بشكل كبير وتمديد بقاء mSOD1^G93A الحيوانات [84].

تغير الخلايا الدبقية الصغيرة نمطها الظاهري مع تطور المرض ، وتسريع ظهور المرض [85] وتفاقم موت الخلايا العصبية الحركية [86]. ومع ذلك ، في البداية المبكرة ، أظهرت الخلايا الدبقية الصغيرة ميولًا وقائية للأعصاب في الفئران mSOD1 ، والتي زادت خلال المرحلة المتأخرة من المرض [87]. التنشيط الدبقي الصغير والسمية العصبية في ALS هما عمليتان مستقلتان عن الخلية ولا يشتملان فقط على الإشارات المعتمدة على NF-κB [84] ولكن أيضًا يشتملان جزئيًا على IL -1 [88]. يتم استشعار كل من mSOD1 داخل الخلايا العصبية وخارج الخلية بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة ، وفي النهاية ، تعزز الخلايا الدبقية الصغيرة إنتاج الأكسيد الفائق عن طريق تحرير NADPH أوكسيديز [89] وتصبح مؤيدة للالتهابات [90]. لذلك ، يشير هذا إلى العلاقة المتبادلة بين مسارات التنكس العصبي بين ALS و AD و PD ، لأنه في جميع الحالات التي تستشعر فيها الخلايا الدبقية الصغيرة المحفزات الخارجية ، فإنها تستجيب للخطر في المضيف وتغير في النهاية النمط الظاهري مع تطور المرض [8].

أظهر توسع سداسي النوكليوتيد المتكرر في المناطق غير المشفرة للجين C9orf72 سمات مرضية لـ ALS في الفئران ولكنه لم يُظهر تشوهات سلوكية أو تنكسًا عصبيًا [91،92]. من ناحية أخرى ، يؤدي نقص C9orf72 إلى تراكم الليزوزومات ويزيد من الاستجابة المناعية الدبقية الصغيرة والنشاط الالتهابي في المضيف [91]. علاوة على ذلك ، فإن C9orf72 مطلوب للحفاظ على الأداء الطبيعي للخلايا النخاعية. على الرغم من أن هذه النتائج تبدو متناقضة مع بعضها البعض ، فقد تم الكشف عن لغز C9orf72 في الوظيفة الدبقية الدبقية الطبيعية ، جزئيًا على الأقل. يؤدي تغيير C9orf72 أيضًا إلى تغيير تخليص البروتين الخاطئ بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق تعديل نضج البلعم والليزوزوم ، مما يشير إلى أن هذه المجموعة الفرعية قد يكون لها دور محتمل في ALS. لذلك ، قد توضح الدراسات الوظيفية المستقبلية مع الخلايا الدبقية الصغيرة من مرضى C9orf72 ALS مدى التعقيد.

أظهرت الفئران التي تعبر عن TDP بشري محرض -43 (hTDP -43) فقدانًا متقدمًا للخلايا العصبية الحركية ، لكن قمع hTDP -43 سمح للخلايا الدبقية الصغيرة بمسح hTDP الموجود -43 [93]. ومن المثير للاهتمام ، أن منع داء microgliosis في مرحلة التعافي المبكرة باستخدام مثبطات CSF1R و c-Kit قلل من قدرة الفئران على الاحتفاظ بالوظائف الحركية تمامًا ، مما يشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا وقائيًا للأعصاب [93]. في المقابل ، الحذف الشرطي لـ TDP -43 في الخلايا الدبقية الصغيرة زاد من وظائفها البلعمية وعزز فقدان التشابك [94]. وبالتالي ، يجب أن تحقق الدراسات المستقبلية بشكل أكبر في الصلة بين TDP -43 ، والدبق الدبقي ، والتسبب في الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري ، والذي من شأنه أن يساعد مرضى ALS الذين يعانون من طفرات TDP -43 عن طريق تقليل خلل تنظيم وظيفة البلعمة الدبقية الصغيرة. تقترح هذه الورقة أن استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة للتدخل ALS يجب أن يستهدف العديد من الطفرات المرتبطة بوظائف الدفاع عن المضيف الدبقي بما في ذلك mSOD1 (إنتاج ROS) ، C9orf72 (السيتوكينات) ، و C9orf72 و TDP43 (البلعمة). وبالتالي ، فإن استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل عشوائي في ALS لتجديد وظائف دفاع المضيف المرتبطة قد لا يكون إستراتيجية علاجية مفيدة ولكن تكييفها لمسار (مسارات) محددة قد يؤثر عليها بشكل محتمل.

حبوب Cistanche

تصلب متعدد

يعد التصلب المتعدد (MS) عند الشباب أكثر اضطرابات المناعة العصبية شيوعًا ويرتبط بإعاقة جسدية غير رضحية شديدة. تعد الآفات المزيل للميالين الالتهابية العصبية المحددة جيدًا وفقدان الخلايا العصبية من السمات المميزة لمرض التصلب العصبي المتعدد. يبدأ مرضى هذا الاضطراب بتطوير لويحات منزوعة الميالين في كل من المادة البيضاء والرمادية ، ويؤدي تطور المرض المستمر إلى ضمور الدماغ وتنكس عصبي. نظرًا لأن الالتهاب العصبي كان واضحًا في جميع مراحل مرض التصلب العصبي المتعدد ، فمن المقترح أن وجود أو عدم وجود الخلايا الدبقية الصغيرة يلعب دورًا على الأقل في الجهاز العصبي المركزي الالتهابي لمرضى التصلب المتعدد [95،96]. ومع ذلك ، فإن التحدي يكمن في التمييز الصحيح بين الخلايا الدبقية الصغيرة المقيمة والضامة الأخرى للجهاز العصبي المركزي ، جنبًا إلى جنب مع تسلل الخلايا الضامة المشتقة من الخلية الواحدة أثناء التصلب المتعدد التدريجي لأن جميعها تشترك في نفس العلامات والوظائف السطحية.

دور الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض التصلب العصبي المتعدد غير واضح. قد تكون ضارة أو مفيدة. في البداية المبكرة لهذا المرض ، تعزز الخلايا الدبقية الصغيرة تجديد محور عصبي ، وإزالة حطام المايلين ، وإطلاق عوامل التغذية العصبية ، مما يشير إلى دورها الوقائي في مرض التصلب العصبي المتعدد [97]. ومع ذلك ، أظهرت دراسة أجريت على الفئران المصابة بالتهاب الدماغ المناعي الذاتي التجريبي (EAE) ، وهو نموذج لمرض التصلب العصبي المتعدد الحيواني ، إطلاقًا معززًا للبروتياز ، والسيتوكينات المسببة للالتهابات ، و ROS ، و RNS من الخلايا الدبقية الصغيرة وتجنيد الخلايا اللمفاوية التائية التفاعلية. بعد ذلك ، يؤدي هذا إلى سمية عصبية ، في حين أن حذف عامل النمو المحول (TGF) - - تنشيط كيناز 1 في الخلايا الدبقية الصغيرة لنموذج الفأر EAE أظهر انخفاضًا في التهاب الجهاز العصبي المركزي. في الوقت نفسه ، تم تقليل الضرر المحوري والمايلين عن طريق تثبيط مستقل للخلايا لمسارات NF-B و JNK و ERK1 / 2 [21] ، مما يشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة قد تؤدي إلى تفاقم إصابة الأنسجة في EAE. تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تشارك بنشاط في مراحل مختلفة من تطور مرض التصلب العصبي المتعدد ، ويتغير دورها في النهاية مع تقدم المرض. علاوة على ذلك ، قد يرتبط تغيير وظيفة الدبقية الدبقية بآفات معينة في مرض التصلب العصبي المتعدد ، بما في ذلك التغيرات في إزالة الحطام والاستجابة الوقائية العصبية.

مرض هنتنغتون

داء هنتنغتون (HD) هو مرض وراثي سائد يتميز بضمور تدريجي للمخطط والقشرة [98،99]. أظهر التحليل الكيميائي الهيستولوجي المناعي لدماغ بشري عالي الدقة أن الخلايا الدبقية المكروية التفاعلية موجودة في القشرة المخية والعصبية والشاحبة [100101]. كما وجد أن الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة في المخطط والقشرة مرتبطة ببداية فقدان الخلايا العصبية [101]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر التحليل المجهري لنموذج HD شوائب داخل النواة تحتوي على بروتين هنتنغتين (HTT) وتنكس عصبي لشوك متوسط ​​الحجم ، وخلايا عصبية مثبطة تحتوي على encephalin [99]. في هذه الحالة ، الطفرة في بروتين HTT (mHTT) تمدد ثلاثي النوكليوتيد CAG ويترجم إلى بولي جلوتامين في تسلسل بروتين HTT ، مما يؤدي إلى HD [99].

ومع ذلك ، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة تعبر عن HTT mRNA على مستوى مرتفع نسبيًا [24] ، ويرتبط وجود الخلايا الدبقية الصغيرة المسببة للالتهابات باحتمال أعلى لتطوير HD في غضون خمس سنوات [102]. لذلك ، تعتمد شدة HD على ظهور الدبقية الدبقية المسببة للالتهابات في مرضى HD [101،103]. علاوة على ذلك ، يغير HD التدريجي وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة والمظهر الجيني. يرتبط زيادة تعبير mHTT بزيادة الجينات المسببة للالتهابات في مرضى HD ونموذج الفئران [104] ، مما يعزز عوامل تحديد النسب النخاعي PU.1 و CCAAT / بروتين ربط المحسن (C / EBP) - ،. ترتبط هذه الزيادة في عوامل النسخ بالتعبير الأعلى لـ IL -6 و TNF ، ويحدث هذا التغيير فقط في الخلايا الدبقية الصغيرة [104]. نظرًا لأن الخلايا الدبقية الصغيرة لها دور كوحدات دفاعية فطرية في مضيفها ، فقد زادت الخلايا الدبقية الصغيرة mHTT من العديد من الجينات التي تستشعر محيطها ، بما في ذلك Tlr2 و Cd14 و Fcgr1 و Clec4d و Adora3 و Tlr9 و Tnfrsf1b [24104] ، مما يشير إلى زيادة القدرة على استشعار المنبهات خارج الخلية . استجابةً لذلك ، يقوم النظام بتنظيم IL -6 و TNF mRNA [104] ، مما يشير إلى أن الاستجابات الدبقية الدبقية لها وظيفة دفاع مضيف ضد غزو mHTT ، مما يؤدي إلى تفاقم التنكس العصبي.

مكملات Cistanche

الخرف الجبهي الصدغي

الخرف الجبهي الصدغي (FTD) هو ضمور عصبي تدريجي يتميز بفقدان عصبي سريع في القشرة الأمامية والصدغية [105]. أظهر التحليل الكيميائي الهيستولوجي المناعي لمرضى FTD وجود TDP المتجمع -43 في شوائب السيتوبلازم [94]. ومع ذلك ، فقد أفاد التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لمرضى FTD أن الخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية مرتبطة بزيادة التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات TNF و IL -1 في CSF [94]. علاوة على ذلك ، وثقت الأبحاث الحديثة أن الطفرات في جين Grn ، المشفرة لبروجرانولين البروتين السكري ، تؤدي إلى FTD. بالإضافة إلى ذلك ، يتم التعبير عن البروجرانولين بشكل رئيسي بواسطة الخلايا العصبية والدبقية الدبقية في الجهاز العصبي المركزي [106]. في الحالات المرضية ، تضخم الخلايا الدبقية الصغيرة البروجرانولين ؛ ومع ذلك ، فمن المفترض أن نقص البروجرانولين قد يضعف الالتهام الذاتي ويؤدي إلى تقدم FTD [106]. لدعم ذلك ، أظهر حذف البروجرانولين في الفئران زيادة داء microgliosis [107]. بناءً على هذه النتائج ، اقترحت هذه الدراسة أن الخلايا الدبقية الصغيرة لها دور محتمل في FTD ، وكما هو الحال في أمراض التنكس العصبي الأخرى ، يجب تقييمها من خلال دراسة الجينوم في المستقبل.

مرض البريون

تشمل أمراض البريون الاعتلالات الدماغية الإسفنجية وهي ناتجة عن التراكم التدريجي لبروتين البريون PrPSc [7]. في هذا السياق ، يمكن لـ PrPSc أن ينقل نفسه إلى مضيفات جديدة كبذرة خارجية يمكن أن تسبب اختلالًا للبروتين وتجمعه ، بالإضافة إلى تفاقم المرض في حالة عدم وجود عوامل جرثومية أو فيروسات أو التهاب. يشار إلى هذه الميزة باسم نموذج البريون وقد ظهرت في حالات الأمراض التنكسية العصبية الأخرى ، بما في ذلك AD و PD و ALS و FTD [7،108]. يشمل التنكس العصبي المرتبط بالبريون زيادة في فقدان الخلايا العصبية والدباريات الدبقية المسببة للالتهابات. الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا البلعمية الأخرى في الجهاز العصبي المركزي PrPSc قبل 60 يومًا تقريبًا من استشعار العدوى [109] ، ولكن نضوبها يزيد من قابلية الإصابة بالبريون [110] ، مما يشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا رئيسيًا في السيطرة على مرض البريون. ينطبق استعارة السيف ذو الحدين هنا أيضًا على الخلايا الدبقية الصغيرة لأنها تنتج ROS استجابة لجزء PrP 106-126 وتعزز السمية العصبية التي يسببها PrP. أدى قمع الإنزيمات المنتجة للأكسدة الفائقة إلى إنتاج نتائج وقائية من السمية التي يسببها PrP في الفئران ، مما يشير أيضًا إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تتوسط التنكس العصبي البريوني [111].

على الرغم من أنه من غير الواضح ما إذا كانت الإطلاقات المسببة للالتهابات الدبقية الصغيرة تؤثر على تطور مرض البريون أم لا ، فإن العديد من السيتوكينات المسببة للالتهابات - IL -1 ، IL -6 ، سينثيز أكسيد النيتريك المستحث (iNOS) ، NF-κB ، السيكلوفيلين A ، البروتينات المعدنية المصفوفة ومكونات NLRP3 الالتهابية - تم تنظيمها في الخلايا الدبقية الصغيرة لمرض البريون [112،113]. وقد ثبت أيضًا أن عدوى البريون تؤثر على الاستشعار الدبقي وقدرة التدبير المنزلي من خلال تعطيل مسار Cx3cr1 - fractalkine [114]. يضعف بروتين البريون PrPSc قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على البروتينات الشاذة البلعمة ، بما في ذلك PrPSc والحطام أو الخلايا المبرمجية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذا الضعف يعزز إنتاج الوسيط المحفز للالتهابات الدبقية الصغيرة ، والذي يخلط دفاع المضيف [115]. وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة المتعلقة بـ PrPSc تتم بوساطة SR- و TLR بطريقة تعتمد على Src-kinase [116،117] ، مما يشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة قد تشارك في البداية في تصفية PrPSc ، لكن أعطالها المتسقة وتنشيطها في مثال آخر يضعف الاستجابة الدفاعية للمضيف. وبالتالي ، تؤدي الوظائف الدبقية الدبقية الطبيعية إلى عمل سام للأعصاب وبالتالي تساعد في تطور المرض.

حتى الآن ، ظهر موضوعان شائعان لمشاركة الخلايا الدبقية الصغيرة في أمراض التنكس العصبي المختلفة. أولاً ، تؤدي الخلايا الدبقية الصغيرة وظيفتها الحارس العادية بعد استشعار البروتينات الشاذة أو غير المطوية مثل A ، أو السينوكلين المتجمع ، أو المؤكسد أو المتحولة SOD1 ، أو PrPSc (الشكل 1). بعد ذلك ، يحاولون إزالة تلك المحفزات السامة عبر SRs و / أو PRRs الأخرى كوظيفة دفاع المضيف. ومع ذلك ، فإن الإنتاج المستمر للبروتينات الشاذة يقلل من الوظائف التنظيمية للدفاع الدبقي الدبقي ويعطل نقاط التفتيش المناعية الدبقية الصغيرة التي تحافظ على السيطرة على الالتهاب الناجم عن الخلايا الدبقية الصغيرة ، مثل Cx3cr1 أو مسارات البروجرانولين. وبالتالي ، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة الطبيعية تُقاد إلى حالة مؤيدة للالتهابات واستجابة أخرى في دفاع المضيف من خلال التهاب الأعصاب المبالغ فيه وتنكس الأعصاب. ثانيًا ، تسبب بعض الأمراض العصبية التنكسية أفعالًا ذاتية الاستقلالية ؛ الطفرات في جينات معينة ، مثل Trem2 و HTT و TDP43 ، وتؤدي إلى خلل في قدرات العوائل على الاستشعار والتدبير المنزلي والدفاع. وبهذه الطريقة ، فإن الإجراءات الدبقية الصغيرة تبدأ أو تزيد من السمية العصبية والتنكس العصبي.

سيستانش توبولوسا

الاستنتاجات

اكتسب البيولوجيا الدبقية الصغيرة اهتمامًا كبيرًا في العقود الأخيرة. تم إدخال العديد من التطورات ، بما في ذلك فحوصات التعبير الجيني الدبقية الصغيرة ، وتحليل طول العمر في خلية واحدة في نموذج مرض التنكس العصبي ، والمسارات التي تنظم استجاباتها لإصابة الخلايا العصبية ، والمسارات التي تتحقق من الاستجابات الالتهابية الدبقية الصغيرة ، والمسارات التي تعزز إزالة المنبهات الضارة. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الأبحاث المتقدمة كيف يمكن للتأثيرات المحيطية من ميكروبيوم الأمعاء أن تغير مثل هذه الإصابات. ومع ذلك ، توجد فجوات معرفية كبيرة تعمل على إبطاء عملية اكتشاف العلاج من خلال المسار المنظم للدب الصغير. أحد القيود الرئيسية في هذه العملية هو نموذج مرض موثوق. يمكن أن تعزز نماذج الأمراض الخلوية في المختبر الأكثر موثوقية وإضافة تقنيات جديدة للنمذجة في الجسم الحي لتحسين التصوير والتحليل فهم مشاركة الخلايا الدبقية الصغيرة في التنكس العصبي. علاوة على ذلك ، يُظهر تحليل النسخ والملفات اللاجينية في الأمراض المختلفة أنه من الضروري فهم أهمية الشيخوخة وتطور المرض حول التغيير في هذه الملامح على مستوى الخلية المفردة وبعد ذلك ربط هذه التغييرات بالسلوك الدبقي الدبقي. أخيرًا ، يمكن أن تؤدي هذه الخطوات إلى اختراق حاسم في التدخل العلاجي بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة في الأمراض التنكسية العصبية.

مراجع

61. Selkoe، DJ؛ هاردي ، ج. فرضية الأميلويد لمرض الزهايمر في سن 25. إمبو مول. ميد. 2016 ، 8 ، 595-608.

62. Frautschy، SA ؛ يانغ ، ف. إيريزاري ، م. هيمان ، ب. سايدو ، TC ؛ هسياو ، ك. كول ، استجابة Microglial GM لصفائح الأميلويد في الفئران المعدلة وراثيا APPsw. أكون. J. باتول. 1998 ، 152 ، 307-317.

63. Jonsson، T. ستيفانسون ، هـ. شتاينبرغ ، إس. Jonsdottir، I.؛ جونسون ، PV ؛ سنايدال ، ياء ؛ بيورنسون ، إس. Huttenlocher ، J. ؛ ليفي ، منظمة العفو الدولية ؛ لاه ، جي. وآخرون. نوع من TREM2 يرتبط بخطر الإصابة بمرض الزهايمر. نيو إنجل. جيه ميد. 2013، 368، 107-116.

64. Lambert، JC؛ إبراهيم فيرباس ، كاليفورنيا ؛ هارولد ، د. ناج ، AC ؛ سيمز ، ر. بيلنغيز ، سي. ديستافانو ، أل ؛ مكرر ، جي سي ؛ بيتشام ، غيغاواط ؛ جرينير بولي ، ب. وآخرون. يحدد التحليل التلوي لـ 74046 فردًا 11 موقعًا جديدًا للإصابة بمرض الزهايمر. نات. جينيه. 2013 ، 45 ، 1452–1458.

65. Yoon، SS؛ آليات إزالة الأميلويد- الببتيد: الأهداف العلاجية المحتملة لمرض الزهايمر. بيومول. هناك. 2012 ، 20 ، 245-255.

66. فرنكل ، د. ويلكنسون ، ك. تشاو ، إل. هيكمان ، SE ؛ الوسائل ، المعارف التقليدية ؛ بوكيت ، إل. فارفارا ، د. Kingery ، ND ؛ وينر ، HL ؛ الخوري ، ج. سكارا 1 يعيق إزالة الأميلويد القابل للذوبان عن طريق البلعمات وحيدة النواة ويسرع من تطور مرض شبيه بمرض الزهايمر. نات. كومون. 2013 ، 4 ، 2030.

67. الخوري ج. هيكمان ، SE ؛ توماس ، كاليفورنيا ؛ تساو ، إل. سيلفرشتاين ، SC ؛ Loike ، JD Scavenger التصاق بوساطة مستقبلات الخلايا الدبقية الصغيرة بألياف بيتا أميلويد. طبيعة 1996 ، 382 ، 716-719.

68. Hong، S. بيجا جلاسر ، VF ؛ نفونوييم ، بي إم ؛ فروين ، أ. لي ، س. راماكريشنان ، إس. ميري ، KM ؛ شي ، س. روزنتال ، أ. باريز ، بكالوريوس ؛ وآخرون. تتوسط المكملة والخلايا الدبقية الصغيرة فقدان التشابك المبكر في نماذج الفئران المصابة بداء الزهايمر. علم 2016 ، 352 ، 712-716.

69. Mishra، VK؛ شيه ، ح. بارفين ، ف. لينزن ، د. إيتو ، إي. تشان ، TF ؛ Ke ، LY تحديد الأهمية العلاجية للخلايا الجذعية الوسيطة. خلايا 2020 ، 9 ، 1145.

70. Venegas، C.؛ كومار ، س. فرانكلين ، ب. ديركيس ، تي ؛ برينشولت ، ر. تيجيرا ، د. Vieira-Saecker ، A. ؛ شوارتز ، إس. سانتاريلي ، ف. كومر ، عضو البرلمان ؛ وآخرون. بقع ASC المشتقة من الخلايا الدبقية الصغيرة النشواني عبر البذور في مرض الزهايمر. Nature 2017، 552، 355–361.

71. هيكمان، SE؛ الخوري ج. الجهاز المناعي العصبي في مرض الزهايمر: الكوب نصف ممتلئ. J. مرض الزهايمر. جاد 2013، 33 (ملحق S1)، S295 – S302.

72. Keren-Shaul، H.؛ سبينراد ، أ. وينر ، أ. ماتكوفيتش-ناتان ، أو. دفير ستيرنفيلد ، ر. أولاند ، المعارف التقليدية ؛ ديفيد ، إي. باروخ ، ك. لارا أستايسو ، د. توث ، ب. وآخرون. نوع فريد من الخلايا الدبقية الصغيرة يرتبط بتقييد تطور مرض الزهايمر. الخلية 2017 ، 169 ، 1276-1290 ، 1217.

73. ديكسون ، دويتشه في علم الأمراض العصبية لمرض باركنسون. باركنسونيزم ريلات. ديسورد. 2018، 46 (ملحق S1)، S30 – S33.

74. McGeer، PL؛ إيتاجاكي ، إس. بويز ، BE ؛ McGeer ، EG الخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية إيجابية لـ HLA-DR في المادة السوداء لأدمغة باركنسون ومرض الزهايمر. علم الأعصاب 1988 ، 38 ، 1285-1291.

75. Daniele، SG؛ بيرود ، د. دافنبورت ، سي. تشنغ ، ك. يين ، ح. Maguire-Zeiss، KA Activation of MyD 88- المعتمد على TLR1 / 2 للإشارات بواسطة السينوكلين الخاطئ ، وهو بروتين مرتبط بالاضطرابات التنكسية العصبية. علوم. الإشارة. 2015 ، 8 ، ra45.

76. كوماران ر. Cookson ، MR Pathways to Barinsonism Redux: الآليات المرضية المرضية المتقاربة في علم الوراثة لمرض باركنسون. همم. مول. جينيه. 2015 ، 24 ، R32-R44.

77- ضاهر ، ج. فولبيشيلي دالي ، لوس أنجلوس ؛ بلاكبيرن ، جي بي ؛ مويل ، MS ؛ الغرب ، AB إلغاء التنكس العصبي الدوباميني بوساطة السينوكلين في الفئران التي تعاني من نقص LRRK 2-. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2014 ، 111 ، 9289-9294.

78. Halliday، GM؛ Stevens ، CH Glia: المبادرون والمتقدمون في علم الأمراض في مرض باركنسون. الاثنين. ديسورد. عن. موف. ديسورد. شركة 2011، 26، 6–17.

79. Turner، MR؛ كاغنين ، أ. تركهايمر ، FE ؛ ميلر ، سي سي ؛ شو ، سي ؛ بروكس ، دي جي ؛ لي ، بي إن ؛ بناتي ، RB دليل على التنشيط الدماغي الدبقي واسع النطاق في التصلب الجانبي الضموري: دراسة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني [11C] (R) -PK11195. نيوروبيول. ديس. 2004 ، 15 ، 601-609.

80. Henkel، JS؛ إنجلهاردت ، جي آي ؛ سيكلوس ، إل. سيمبسون ، إب ؛ كيم ، SH ؛ يلهث.؛ جودمان ، جي سي ؛ صديق ، ت. بيرز ، د. Appel ، SH وجود الخلايا التغصنية ، MCP -1 ، الخلايا الدبقية الصغيرة / الضامة المنشطة في التصلب الجانبي الضموري في أنسجة الحبل الشوكي. آن. نيورول. 2004 ، 55 ، 221-235.

81. بيرز ، د. هنكل ، شبيبة ؛ شياو ، س. تشاو ، دبليو. وانغ ، ياء ؛ ين ، AA ؛ سيكلوس ، إل. مكيرشر ، ريال ؛ أبيل ، SH ، الخلايا الدبقية الصغيرة من النوع البري تمدد البقاء على قيد الحياة في الفئران المصابة بالضربة القاضية PU.1 المصابة بالتصلب الجانبي الضموري العائلي. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2006 ، 103 ، 16021-16026.

82. Boillée، S. ياماناكا ، ك. Lobsiger ، CS ؛ كوبلاند ، إن جي ؛ جينكينز ، NA ؛ كاسيوتيس ، ج. كولياس ، ج. كليفلاند ، دويتشه فيله بداية والتقدم في ALS الموروثة التي تحددها الخلايا العصبية الحركية والخلايا الدبقية الصغيرة. العلوم 2006 ، 312 ، 1389-1392.

83. Gurney، ME؛ بو ، ح. تشيو ، AY ؛ دال كانتو ، مولودية ؛ بولشو ، قبرصي ؛ الكسندر ، د. كاليندو ، ياء ؛ حنتاتي ، أ. كوون ، واي دبليو ؛ دنغ ، HX ؛ وآخرون. تنكس الخلايا العصبية الحركية في الفئران التي تعبر عن طفرة ديسموتاز النحاس والزنك الفائق. العلوم 1994، 264، 1772–1775.

84. Frakes، AE؛ فيرايولو ، إل. هايديت فيليبس ، AM ؛ شميلزر ، إل. براون ، إل. ميراندا ، سي جيه ؛ لادنر ، KJ ؛ بيفان ، أ. فوست ، دينار كويتي ؛ Godbout ، JP ؛ وآخرون. تحفز الخلايا الدبقية الصغيرة موت الخلايا العصبية الحركية عبر مسار NF-B الكلاسيكي في التصلب الجانبي الضموري. نيورون 2014 ، 81 ، 1009-1023.

85. Yamanaka، K. بويلي ، إس. روبرتس ، إي. جارسيا ، مل ؛ McAlonis-Downes، M.؛ ميكسي ، أو ؛ كليفلاند ، دويتشه فيله ؛ يعمل Goldstein ، LS Mutant SOD1 في أنواع الخلايا بخلاف الخلايا العصبية الحركية والخلايا قليلة التغصن على تسريع ظهور المرض في فئران ALS. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2008، 105، 7594–7599.

86. أبولوني ، إس. أماديو ، إس. مونتيلي ، سي ؛ فولونتي ، سي. يؤدي استئصال مستقبلات P2 × 7 إلى تفاقم الإصابة بالدبق وموت العصب الحركي في نموذج الفئران SOD 1- G93A للتصلب الجانبي الضموري. همم. مول. جينيه. 2013 ، 22 ، 4102-4116.

87. لياو ب. تشاو ، دبليو. بيرز ، د. هنكل ، شبيبة ؛ Appel ، SH التحول من النمط الظاهري العصبي إلى النمط الظاهري الدبقية الدبقية السامة العصبية في نموذج الماوس من ALS. إكسب. نيورول. 2012 ، 237 ، 147-152.

88. ميسنر ف. ملوي ، ك. Zychlinsky، A. mutant superoxide disutase 1- الناجم عن IL -1 بيتا يسرع التسبب في مرض التصلب الجانبي الضموري. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2010 ، 107 ، 13046-13050.

89. حراز ، م. ماردن ، جي. تشو ، دبليو. تشانغ ، واي. ويليامز ، أ. شاروف ، فس. نيلسون ، ك. لو ، م. بولسون ، هـ. شونيش ، سي ؛ وآخرون. تعطل طفرات SOD1 تنظيم Rac الحساس للاختزال لـ NADPH أوكسيديز في نموذج ALS العائلي. J. كلين. التحقيق. 2008 ، 118 ، 659-670. [CrossRef]

90. Zhao، W. بيرز ، د. هنكل ، شبيبة ؛ تشانغ ، دبليو. أوروشيتاني ، م. جوليان ، جيه بي ؛ Appel ، SH متحولة SOD1 خارج الخلية تؤدي إلى إصابة العصب الحركي بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة. غليا 2010 ، 58 ، 231-243.

91. O'Rourke، JG؛ بوجدانيك ، إل. يانيز ، أ. لال ، د. الذئب ، AJ ؛ محمد ، أ. حور.؛ كارمونا ، إس. فيت ، جي بي ؛ زارو ، ياء ؛ وآخرون. C9orf72 مطلوب للوظيفة الضامة والدبقية الدبقية المناسبة في الفئران. علم 2016 ، 351 ، 1324-1329.

92. O'Rourke، JG؛ بوجدانيك ، إل. محمد ، أ. جيندرون ، تي إف ؛ كيم ، KJ ؛ أوستن ، أ. كادي ، ياء ؛ ليو ، إي. زارو ، ياء ؛ منح.؛ وآخرون. تعرض الفئران المعدلة وراثيًا C9orf72 BAC ميزات مرضية نموذجية لـ ALS / FTD. نيورون 2015 ، 88 ، 892-901.

93. Spiller، KJ؛ ريستريبو ، كر ؛ خان ، ت. دومينيك ، ماساتشوستس ؛ فانغ ، TC ؛ كانتر ، RG ؛ روبرتس ، سي جيه ؛ ميلر ، ك. رانشوف ، جمهورية مقدونيا ؛ تروجانوفسكي ، جي كيو ؛ وآخرون. الشفاء بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة من تنكس الخلايا العصبية الحركية المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري في نموذج فأر لاعتلال بروتيني TDP -43. نات. نيوروسسي. 2018 ، 21 ، 329-340.

94. Paolicelli، RC؛ جويد أ. Henstridge ، سم ؛ فاليري ، أ. ميرليني ، م. روبنسون ، جيه إل ؛ لي ، إيب ؛ روز ، ياء ؛ أبيل ، إس. لي ، VM ؛ وآخرون. TDP -43 النضوب في الخلايا الدبقية الصغيرة يعزز إزالة الأميلويد ولكنه يؤدي أيضًا إلى فقدان المشبك. نيورون 2017 ، 95 ، 297-308.

95. Voet، S. برينز ، م. فان لو ، جي الخلايا الدبقية الصغيرة في التهاب الجهاز العصبي المركزي وأمراض التصلب المتعدد. اتجاهات مول. ميد. 2019 ، 25 ، 112-123.

96. Kuhlmann، T .؛ لودوين ، إس. برات ، أ. أنتل ، ياء ؛ بروك ، دبليو. Lassmann، H. نظام تصنيف نسيجي محدث لآفات التصلب المتعدد. اكتا نيوروباتول. 2017 ، 133 ، 13-24.

97. Yamasaki، R .؛ لو ، ح. بوتوفسكي ، أو. أونو ، إن. ريتش ، صباحا ؛ سياليك ، ر. وو ، بيإم ؛ دويكان ، م ؛ لين ، ياء ؛ كوتليور ، أس ؛ وآخرون. الأدوار التفاضلية للخلايا الدبقية الصغيرة والوحيدات في الجهاز العصبي المركزي الملتهب. J. إكسب. ميد. 2014 ، 211 ، 1533-1549.

98. Palpagama، TH؛ والدفوجيل ، هج. فول ، RLM ؛ كواكوفسكي ، أ. دور الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في مرض هنتنغتون. أمام. مول. نيوروسسي. 2019 ، 12 ، 258.

99. Ghosh، R. التبريزي ، مرض إس جيه هنتنغتون. يد. كلين. نيورول. 2018 ، 147 ، 255-278.

100. Vonsattel، JP؛ كيلر ، سي ؛ Cortes Ramirez، EP Huntington's disease - علم الأعصاب. يد. كلين. نيورول. 2011 ، 100 ، 83-100.

101- ساب ، إي. كيجل ، كيلوبايت ؛ أرونين ، ن. هاشيكاوا ، ت. أوشياما ، واي. توهياما ، ك. بهايد ، بغ ؛ فونساتيل ، جي بي ؛ ديفيجليا ، م.التراكم المبكر والتدريجي للخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية في دماغ مرض هنتنغتون. J. نيوروباتول. إكسب. نيورول. 2001 ، 60 ، 161 - 172.

102- Tai، YF؛ بافيزي ، ن. جيرهارد ، أ. التبريزي ، SJ ؛ باركر ، را. بروكس ، دي جي ؛ تنشيط Piccini ، P. Microglial في ناقلات الجينات المسببة لأعراض مرض هنتنغتون. الدماغ A J. Neurol. 2007 ، 130 ، 1759-1766.

103- بافيزي ، ن. جيرهارد ، أ. تاي ، YF ؛ هو ، أ. تركهايمر ، ف. باركر ، را. بروكس ، دي جي ؛ يرتبط تنشيط Piccini و P. Microglial مع شدة مرض هنتنغتون: دراسة إكلينيكية ودراسة PET. علم الأعصاب 2006 ، 66 ، 1638-1643.

104. كروتي أ. بينر ، سي. كرمان ، BE ؛ جوسلين ، د. لاجير تورين ، سي ؛ زوكاتو ، سي ؛ كاتانيو ، إي. غيج ، FH ؛ كليفلاند ، دويتشه فيله ؛ يشجع Glass ، CK Mutant Huntingtin على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المستقلة عبر عوامل تحديد النسب النخاعية. نات. نيوروسسي. 2014 ، 17 ، 513-521.

105. Mackenzie، IR؛ نيومان ، م. Bigio ، EH ؛ كيرنز ، نيوجيرسي ؛ Alafuzoff، I.؛ كريل ، ياء ؛ كوفاكس ، جي جي ؛ غيتي ، ب. هاليداي ، جي ؛ هولم ، آي إي ؛ وآخرون. التسمية وعلم تصنيف الأنواع الفرعية المرضية العصبية من التنكس الفصي الجبهي الصدغي: تحديث. اكتا نيوروباتول. 2010 ، 119 ، 1-4.

106. Chang، MC؛ سرينيفاسان ، ك. فريدمان ، بكالوريوس ؛ سوتو ، إي. مودروسان ، ز. لي ، الفسفور الابيض ؛ كامينكر ، شبيبة ؛ هانسن ، د. يتسبب عوز Sheng، M. Progranulin في ضعف الالتهام الذاتي وتراكم TDP -43. J. إكسب. ميد. 2017 ، 214 ، 2611-2628.

107. Arrant، AE؛ Onyilo ، VC ؛ أنغر ، دي ؛ Roberson ، ED العلاج بالبروجرانولين الجيني يحسن الخلل الوظيفي الليزوزومي وعلم الأمراض الدبقية الصغيرة المرتبط بالخرف الجبهي الصدغي وداء الليفوفوسينيس العصبي. J. نيوروسسي. عن. J. Soc. نيوروسسي. 2018 ، 38 ، 2341-2358.

108. ووكر ، ل. Jucker، M. الأمراض العصبية التنكسية: توسيع مفهوم البريون. Annu. القس نيوروسسي. 2015 ، 38 ، 87-103.

109. Yamasaki، T .؛ سوزوكي ، أ. هاسيبي ، ر. Horiuchi ، M. كشف التدفق الخلوي لـ PrP (Sc) في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية من أدمغة الفئران المصابة بالبريون. J. فيرول. 2018 ، 92.

110- Falsig، J.؛ يوليوس ، سي. مارغاليث ، أنا. شوارز ، ب. هيبنر ، فلوريدا ؛ Aguzzi ، A. مقايسة تكرار بريون متعدد الاستخدامات في شرائح الدماغ ذات النمط العضوي. نات. نيوروسسي. 2008 ، 11 ، 109-117.

111. Sorce، S. نوفولون ، م. كيلر ، أ. Falsig ، J. ؛ فارول ، أ. شوارز ، ب. بيري ، م. بودكا ، H. Aguzzi ، A. دور NADPH أوكسيديز NOX2 في التسبب في بريون. بلوس باثوج. 2014 ، 10 ، e1004531.

112- أغوتسي أ. تشو ، جيم الخلايا الدبقية الصغيرة في أمراض البريون. J. كلين. التحقيق. 2017 ، 127 ، 3230–3239.

113- هافنر - براتكوفيتش إ. بنوسينا ، م. فيتزجيرالد ، كا ؛ غولنبوك ، د. تنشيط الجسيم الملتهب في سلالات خلايا البلاعم بواسطة ألياف بروتين البريون كمصدر لـ IL -1 وسمية الخلايا العصبية. خلية. مول. علوم الحياة. Cmls 2012 ، 69 ، 4215-4228.

114- شي ، WL ؛ شي ، س. تشانغ ، ياء ؛ تشانغ ، ب. جونج ، HS ؛ قوه ، واي. وانغ ، س. شو ، واي. وانغ ، ك. تشين ، سي ؛ وآخرون. تنشيط غير طبيعي للخلايا الدبقية الصغيرة مصحوبًا بمسار CX3CR1 / CX3CL1 المعطل في أدمغة الهامستر المصابة بعامل سكرابي 263 ك. J. مول. نيوروسسي. مينيسوتا 2013 ، 51 ، 919-932.

115. Hughes، MM؛ المجال ، RH ؛ بيري ، VH ؛ موراي ، سي إل ؛ كننغهام ، جيم الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ المتحلل قادرة على البلعمة للخرز وخلايا موت الخلايا المبرمج ، ولكنها لا تزيل PrPSc بكفاءة ، حتى عند تحفيز LPS. غليا 2010 ، 58 ، 2017-2030.

116- ساكاي ك. هاسيبي ، ر. تاكاهاشي ، واي. سونغ ، سي إتش ؛ سوزوكي ، أ. ياماساكي ، ت. هوريوتشي ، م.غياب CD14 يؤخر تطور أمراض البريون مصحوبًا بتنشيط دبقي صغير. J. فيرول. 2013، 87، 13433–13445.

117. Kouadir، M.؛ يانغ ، إل. تان ، ر. شي ، ف. لو ، واي. تشانغ ، س. ين ، العاشر ؛ تشو ، العاشر ؛ يشارك Zhao، D. CD36 في تنشيط PrP (106-126) الناجم عن الخلايا الدبقية الصغيرة. بلوس وان 2012 ، 7 ، e30756.

شفيول عزام 1 ، إم.عزازول حق 1 ، إن-سو كيم 2 ودونغ-كوغ تشوي 1،2 ، *

1 قسم علوم الحياة التطبيقية والعلوم البيولوجية المتكاملة ، كلية الدراسات العليا ، برنامج BK21 ، جامعة كونكوك ، تشونغجو 27478 ، كوريا ؛ shofiul _ azam@hotmail.com (SA) ، mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* المراسلات: choidk@kku.ac.kr ؛ هاتف: بالإضافة إلى 82-43-840-3610 ؛ الفاكس: بالإضافة إلى 82-43-840-3872