تعديل الذاكرة البشرية عن طريق التحفيز العميق للدماغ للدوائر الأنفية الداخلية - الحصين

للمزيد من المعلومات:ali.ma@wecistanche.com

الملخص

الاضطرابات العصبية التي تصيب الإنسانذاكرةيمثل تحديًا علميًا وطبًا ومجتمعيًا كبيرًا. التحفيز المباشر أو غير المباشر للدماغ العميق (DBS) للجهاز الشمي الداخلي - الحصين ، الدماغ الرئيسيذاكرةhub ، تمت دراسته في الأشخاص المصابين بالصرع أو مرض الزهايمر ، بهدف تعزيزهذاكرةأداء أو بطيءذاكرةانخفاض. على الرغم من التقلبات في المعلمات الزمانية المكانية للتحفيز المستخدمة حتى الآن ، فمن المحتمل أن يستخدم DBS المستقبلي للذاكرة نهجًا مغلقًا ودقيقًا يتآزر مع العمليات الفسيولوجية الأصلية. إمكانية تحرير الإنسانذاكرةيشير "فك تشفير أو تعزيز أو قبول أو حذف ذكريات معينة" إلى إمكانيات علاجية مثيرة ، ولكنه يثير أيضًا مخاوف أخلاقية كبيرة.

الكلمات المفتاحية: التحفيز العميق للدماغ. تعديل عصبي.ذاكرة؛ قرن آمون؛ القشرة المخية الأنفية

إميلي مانكين 1 ، إسحاق مقلي 1 ، 2 ، 3 ، *

1 قسم جراحة الأعصاب ، جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، الولايات المتحدة ، 90024 ؛

2 قسم الطب النفسي وعلوم السلوك الحيوي ، جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، الولايات المتحدة ، 90024 ؛

3 مركز تل أبيب الطبي وجامعة تل أبيب ، تل أبيب ، إسرائيل

خلفية:

التحدي

أحد التحديات الحاسمة التي تواجه المجتمع في القرن الحادي والعشرين هو شبح حدوث كارثة معرفية تؤثر على ملايين الأشخاص في وسطنا ، والذين يواجهون خسارة تدريجية فيذاكرة. مع زيادة شيخوخة السكان وانتشار أنواع مختلفة من الخرف ، مثل مرض الزهايمر (AD) ، هناك حاجة متزايدة لإيجاد تدابير علاجية ؛ ومع ذلك ، لم يتم العثور على العوامل الدوائية الفعالة لتوفير الراحة للأعراض التي يمكن أن تعيد نوعية الحياة. الحفاظ على الإنسانذاكرة، وبالتالي ، فإن تعزيزه عندما يكون في حالة تدهور ، يمثل تحديًا كبيرًا للحالة البشرية. وبالتالي ، نحتاج إلى التفكير في زيادة ذاكرة الإنسان من خلال إدخال أجهزة تعويضية عصبية يمكنها التفاعل مع الدماغ البشري عبر الإشارات الكهربائية أو الكيميائية. لتحقيق مثل هذا المستقبل الإلكتروني حيث يتفاعل الدماغ والآلة بسلاسة ، نحتاج إلى التفكير في شبكات دماغية محددة حيث تم إنشاء دور سببي مباشر في عمليات الذاكرة. هنا نأخذ في الاعتبار التعديل الخارجي للدائرة الداخلية - الحصين ، العضو الرئيسي في الدماغ البشري للذاكرة التقريرية والعرضية.

انقر للحصول على Cistanche الفوائد الصحية للمسحوق للذاكرة

هناك نوعان من تيارات الاكتشاف الرئيسية والمتوازية التي تشير إلى تورط الفص الصدغي الإنسي (MTL) ، مع دوائره الحصينية الداخلية ، كمحور للذاكرة التقريرية (Buzsaki and Moser ، 2013). أولاً ، حققت أدبيات القوارض تقدمًا كبيرًا في تحديد موقع دوائر الذاكرة المكانية داخل الفص الصدغي الإنسي (Moser et al. ، 2008).

ثانيًا ، الفص الصدغي الإنسي هو أيضًا الدائرة الرئيسية للدماغ لتحويل تجربة الرئيسيات البشرية وغير البشرية إلى تمثيلات دائمة يمكن استرجاعها لاحقًا بوعي. ويدعم ذلك مجموعة كبيرة من الاكتشافات العلمية والطبية الأساسية التي تتراوح بين الفسيولوجيا العصبية الرئيسية ودراسات الآفات إلى الفيزيولوجيا الكهربية البشرية ودراسات التصوير العصبي ، بالإضافة إلى آفات الدماغ التي تؤدي إلى عجز معين في الذاكرة (سكوير ، 2004). تدعم هذه الأدبيات معًا نموذجًا موحدًا لدور الدوائر الأنفية الداخلية والحصينية التي تتطور عبر الأنواع لدعم كل من الذاكرة المكانية وغير المكانية ، وتبلغ ذروتها في الذاكرة الدلالية والعرضية البشرية.

التحفيز الكهربائي في دماغ الإنسان

الوسائل الرئيسية لتعديل وظائف المخ هي الكيميائية (الدوائية) والكهربائية. وهكذا تم استخدام التحفيز الكهربائي لعلاج اختلال وظائف الدماغ البشري في المرض. على وجه الخصوص ، يعد التحفيز العميق للدماغ (DBS) أحد أشكال التحفيز الكهربائي الغازية ، حيث يتم زرع أقطاب كهربائية محفزة مباشرة في الدماغ ويمكنها تطبيق تيار كهربائي على أنسجة المخ المحيطة.

تم اعتماد هذا النهج لتعديل الدوائر العصبية للنهاية العلاجية. كان استخدامه ناجحًا بشكل خاص في مرض باركنسون واضطرابات الحركة الأخرى (Gross and Lozano ، 2000). يتم أيضًا استكشاف استخدام DBS في العديد من الاضطرابات العصبية والنفسية العصبية مثل الاكتئاب والوسواس القهري وغيرها ، مع نتائج واعدة (McLaughlin et al. ، 2016). في الآونة الأخيرة ، تناولت العديد من الدراسات التحدي المتمثل في تطبيق التحفيز العميق للدماغ على مجال الذاكرة على أمل التخفيف من ضعف الذاكرة المصاحب للعديد من الاضطرابات ، مثل مرض الزهايمر وإصابات الدماغ الرضحية والصرع.

قبل التطبيق العلاجي لـ DBS ، كان التحفيز الكهربائي يستخدم عادة لرسم خريطة للوظيفة القشرية. كان وايلدر بنفيلد رائدًا أثناء العمليات التي أجريت على المرضى المستيقظين تحت التخدير الموضعي ، وأثار التحفيز الكهربائي في المحرك الأساسي والمناطق الحسية حركات أو أحاسيس منفصلة ، ولكن عند تطبيقها في مكان آخر ، مثل مناطق بروكا وفيرنيك أو التلفيف الزاوي ، فقد عطل الأداء على الكلام واللغة المهام (Penfield and Jasper ، 1954 ، Penfield and Perot ، 1963 ، Penfield and Roberts ، 1959). يشير هذا الاضطراب في الوظائف المعرفية المعقدة إلى أن المواقع المحفزة كانت متورطة في الوظيفة المختبرة. بالإضافة إلى توضيح مناطق الدماغ التي تشارك بشكل عام في وظائف مختلفة ، كان لهذا تطبيقات عملية فورية ، مما يسمح لجراحي الأعصاب بتحديد القشرة الوظيفية التي يجب تجنبها أثناء الجراحة (Szelényi et al. ، 2010 ، Ojemann et al. ، 1989).

استخدم Ojemann وزملاؤه التحفيز الكهربائي (2-10 مللي أمبير ، ثنائي القطب عند 50 هرتز) في القشرة أثناء المهام المنظمة لرسم خرائط لعمليات الذاكرة. وجدوا أن تحفيز المواقع في القشرة الصدغية والجبهة ، عند تطبيقها في مراحل مختلفة من معالجة الذاكرة ، يعطل أداء الذاكرة (التعرف على المواد اللفظية أو البصرية المكانية أو الاسترجاع الحر) (Ojemann ، 1978 ، Ojemann ، 2003 ، Fried et al. ، 1982). كان الأساس المنطقي لهذه الدراسات مشابهًا لرسم خرائط اللغة: يجب تعطيل الوظائف المعقدة مثل الذاكرة من خلال التحفيز الإجمالي للمادة الرمادية المعنية. كان الموقع الوحيد الذي يحتوي على التحفيز الناتج عن تحسين الذاكرة ، في الواقع ، في المهاد ، حيث أدى تحفيز النواة البطنية الجانبية أثناء التشفير إلى تحسين الأداء في الاسترجاع اللاحق (Ojemann ، 1975).

على الرغم من أن التحفيز القشري لم يؤد إلى تحسين الذاكرة ، إلا أنه عند تحفيز المواقع في الفص الصدغي ، أبلغ المرضى أحيانًا عن تجارب حقيقية أو ذكريات مميزة أو تصورات. (بنفيلد وبيرو ، 1963). اتسمت هذه التجارب بالحيوية والأصالة ("أكثر واقعية من التذكر") ، ومع ذلك لم يتم تنشيط تجربتين في نفس الوقت ، وكان المرضى يدركون أنهم في غرفة العمليات. تم الشعور بهذه التجارب لإثبات تمثيلات دائمة في الفص الصدغي الذي أصبح في متناول الوعي البشري بواسطة المسبار المحفز. ثم افترض بنفيلد: "هناك تيار من الوعي داخل الدماغ ... مخفي في المناطق التفسيرية للفص الصدغي هناك آلية رئيسية تفتح الماضي" (Penfield ، 1958).

تم وصف الاستجابات التجريبية التي يثيرها التحفيز الكهربائي القشري للفص الصدغي في منشورات مختلفة منذ Penfield (تمت مراجعته في Lee et al. (2013b)) ، العديد منها يعطي انطباعًا بظهور الذكريات المسترجعة على منصة الوعي. ومع ذلك ، كانت هذه الاستجابات متقطعة ، وكان من الصعب تشريح علاقتها بدارات عصبية معينة ، خاصة وأن التحفيز يُفترض أنه يؤثر على حجم كبير نسبيًا من الأنسجة والخيوط العصبية. ومع ذلك ، أظهر تقرير حديث القدرة على توليد ذكريات للذاكرة في 48 في المائة من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر من خلال التحفيز القوي (7-10 فولت) لمنطقة fornix ومنطقة subcallosal (Deeb et al. ، 2019). تضمنت هذه التجارب كلاً من السيرة الذاتية والذكريات العرضية والذكريات الدلالية في شكل مفاهيم (على سبيل المثال ، صبور "التفكير في ابنتها"). اكتسبت بعض هذه الذكريات مزيدًا من التفاصيل مع زيادة مستويات التحفيز. لقد ألهمت هذه الحكايات عن التحفيز التي تستحضر ذكريات قوية خطوطًا جديدة من البحث تركز على تعديل الوظيفة العصبية عن قصد لفهم العمليات العصبية التي تنطوي عليها الذاكرة بشكل أفضل واستكشاف ما إذا كان يمكن استخدام هذا التعديل علاجيًا.

الاعتبارات الزمانية المكانية للتحفيز

التعديل العصبي هو تدخل زماني مكاني في وظيفة الدماغ الذي يُدخل تغييرات كهروكيميائية ذات شكل زمني مميز في دائرة دماغية معينة. القوة الكبيرة للكهرباء ، بالمقارنة مع التعديل العصبي الدوائي ، هي دقتها النسبية في كل من المجالين المكاني والزماني. نظرًا لأن نظام الحصين الداخلي والحصين ، بأليافه الواردة والصادرة المعقدة ، متورط بشكل حاسم في الذاكرة العرضية ، فقد استهدف الكثير من الأعمال الحديثة التحفيز داخل هذه الدائرة (الشكل 1). يمكن أن يقتصر التدخل على مراحل معينة من معالجة المعلومات - بما في ذلك الترميز والدمج والاسترجاع. بدلاً من ذلك ، يمكن تسليمه بطريقة مزمنة ، إما بشكل مستمر أو دوري أو على فترات زمنية ثابتة ، بغض النظر عن الأحداث الخارجية. علاوة على ذلك ، يمكن تقديم التحفيز بشكل مستقل عن نشاط الدماغ الداخلي أو استجابة له.

تشتمل دائرة بابيز على الحُصين (أ) ، الذي يبرز عبر الفيمبريا والفورنيكس (ب) إلى الأجسام الثديية (ج) ، والتي تبرز بعد ذلك عبر القناة الثديية (د) إلى النواة الأمامية للمهاد (هـ). تستمر الألياف القشرية المثلثية حتى التلفيف الحزامي ، والذي منه تقوم ألياف الحزام (f) بتعصب التلفيف المجاور للحصين (g) - والذي يتضمن القشرة المخية الشوكية الداخلية (h) - بالإضافة إلى العديد من المناطق القشرية. تم الانتهاء من الدائرة حيث أن القشرة المخية الداخلية تصل إلى الحُصين من خلال عدة مسارات ، بما في ذلك المسار المثقوب. تشمل المكونات الأخرى للجهاز الحوفي منطقة ما تحت المهاد واللوزة (i) والنواة المتكئة ونواة الحاجز (j). على الرغم من أن Nucleus Basalis of Meynert (k) لا يعتبر جزءًا من الجهاز الحوفي ، فقد تم استهدافه أيضًا من أجل DBS المزمن لعلاج مرض الزهايمر ، نظرًا لعدد كبير من الإسقاطات الكولينية في جميع أنحاء الدماغ. المناطق التي تم استهدافها لـ DBS والتي تمت مراجعتها هنا مظللة بالألوان. رسم تخطيطي للدماغ من تأليف ناتالي شيري ، مستوحى من التشريح في (شاه وآخرون ، 2012).

إلى اليسار: شريحة إكليلية مأخوذة من التصوير بالرنين المغناطيسي T1 الموزون لمشارك لديه أقطاب كهربائية عميقة في الدماغ. الدوائر الحمراء: مواقع الأقطاب الكهربائية الكبيرة المجاورة (تباعد 3.5 مم) ؛ علامة متصالبة حمراء: موضع قطب كهربائي بقطر 100- تم استخدامه للتحفيز الدقيق. اليمين: توسيع الفص الصدغي الإنسي. في الأعلى: ممرات المادة البيضاء بين القشرة المخية الداخلية والحصين. القاع: مناطق تشريحية متميزة من MTL. مقتبس بإذن من (Titiz et al. ، 2017).

لكل دراسة DBS ، إذن ، من المهم النظر في الموقع ، والمقياس المكاني والزماني ، ومرحلة الذاكرة ، وحالة الدماغ ، وإعدادات التحفيز. على الرغم من أننا نأخذ في الاعتبار كل من هذه المتغيرات بشكل منفصل أدناه ، إلا أنه يجب التأكيد على أن هذه المتغيرات ليست مستقلة ، ويمكن أن يؤثر تفاعلها بشكل كبير على نتائج الدراسة. وبالتالي ، يمكن أن تحفز دراستان نفس منطقة الدماغ وتجدان تأثيرات مختلفة على الذاكرة إذا اختلفت العوامل الأخرى.

نظام التحفيز العصبي المستجيب ذو الحلقة المغلقة (RNS) (NeuroPace Inc) المستخدم في علاج الصرع. يشتمل النظام على محفز عصبي مضمن في الجمجمة ومتصل بسلكين من أربعة تلامس ، وسلك عميق يوضع في هياكل دماغية عميقة ، و / أو شريط تحت الجافية يوضع فوق القشرة. يستشعر النظام نشاط الدماغ (تخطيط كهربية الدماغ داخل الجمجمة) ويمكنه تطبيق التحفيز في المواقع المحددة. عند استشعار نشاط الصرع ، يمكن أن يوفر تحفيزًا لتجنب النوبات (الشكل © 2015 ، NeuroPace. يستخدم بإذن.). ب. تصميم مقترح لجراحة عصبية حصينية مغلقة الحلقة لتعديل الذاكرة البشرية. تشتمل هذه الوحدة على خيوط عميقة موضوعة في الدائرة الداخلية للحصين والتي توفر قدرات الاستشعار والتحفيز. يوسع الجهاز القدرات إلى ما وراء DBS و RNS الحاليين من خلال تضمين تسجيل وحدات مفردة بالإضافة إلى إمكانات المجال المحلية ، والاستشعار والتحفيز المتزامنين ، وزيادة عدد القنوات (32-64) ، ونقل البيانات اللاسلكية والطاقة ، وصغر حجم الزرع وحدة. يتضمن التصميم بالإضافة إلى ذلك سماعة أذن خارجية مع وحدات لمعالجة البيانات بشكل آمن ، ورفض القطع الأثرية ، ونماذج الحلقة المغلقة ، وبطارية للطاقة. يتم نقل البيانات بين الأجزاء داخل الجمجمة وخارجها لاسلكيًا عن طريق ملفات RF مصغرة. (بناءً على تصميم مشروع UCLA DARPA RAM (استعادة الذاكرة النشطة) (I. Fried ، PI) ؛ رسم توضيحي من Dejan Markovic).

هناك مؤلفات كبيرة حول التعديل العصبي غير الباضع في شكل تحفيز مغناطيسي أو كهربائي عبر الجمجمة. هذه الأساليب محدودة في قدرتها على استهداف بؤري لبنية دماغية معينة. باستثناء الإشارة العرضية إلى هذه الأساليب ، سنقتصر المناقشة هنا على التطبيق الغازي والمباشر للتحفيز الكهربائي. وبالمثل ، نشير إلى بعض الدراسات التي أجريت على الحيوانات والتي كانت تضيء فيما يتعلق بالآليات التي قد يعمل بها التحفيز العميق للدماغ في دوائر الذاكرة ، ولكن المراجعة الشاملة للأدب الحيواني خارج نطاق هذه المراجعة.

الإعدادات السريرية للتحفيز داخل الجمجمة

كما هو الحال مع جميع الدراسات التي تنطوي على أقطاب كهربائية داخل الجمجمة في البشر ، فإن القضايا الأخلاقية تقصر السكان الخاضعين لها على أولئك الذين توجد لديهم حاجة طبية ملحة لوضع أقطاب كهربائية. وبالتالي ، تم إجراء عدد كبير من هذه الدراسات في الأشخاص الذين يعانون من صرع دوائي حراري يخضعون لمراقبة النوبات السريرية لتحديد مناطق الصرع للعلاج الجراحي المحتمل (مثل Suthana and Fried ، 2012). نظرًا لأن هؤلاء المرضى غالبًا ما يكون لديهم أقطاب كهربائية موضوعة في الفص الصدغي الإنسي ، فهم مرشحون جيدًا لدراسات التحفيز. وتجدر الإشارة إلى أن الدائرة الحُصَينية - الأنفية الداخلية قد تتعطل في بعض مرضى الصرع ، لذلك قد لا يتم تعميم بعض النتائج على السكان غير المصابين بالصرع. من ناحية أخرى ، تم اشتقاق العديد من الأفكار القيمة حول وظيفة الفص الصدغي الإنسي من الدراسات التي أجريت في هذه الفئة من السكان ، كما أن تحسين الذاكرة للأشخاص المصابين بالصرع هو ، في حد ذاته ، هدف علاجي.

بالإضافة إلى ذلك ، تم استكشاف التحفيز العميق للدماغ كعلاج محتمل لمجموعة واسعة من الأمراض العصبية والنفسية ، بما في ذلك الأمراض التي تتميز بضعف الإدراك وفقدان الذاكرة - وخاصة مرض الزهايمر (Lv et al.، 2018، Posporelis et al.، 2018) ، على الرغم من وجود عدد قليل منها تم إجراء تجارب في مرض باركنسون الخرف (Lv et al. ، 2018) وإصابات الدماغ (TBI) (Kundu et al. ، 2018) أيضًا. ركز بحث DBS في مرضى الزهايمر إلى حد كبير على التحفيز المستمر على المدى الطويل (من أشهر إلى سنوات) على أمل أنه يمكن عكس أو على الأقل إبطاء تقدم المرض (الجدول 1) ، في حين أن البحث مع مرضى الصرع لديه درس في المقام الأول ما إذا كانت التحفيزات الموجزة ضمن نماذج ذاكرة محددة جيدًا لها تأثير إيجابي أو سلبي شامل على أداء الذاكرة اللاحق لتلك المهمة (الجدول 2).

أين؟ موقع التحفيز

تحفيز الحصين السليم

تم العثور على التحفيز الكهربائي المباشر للحصين السليم بشكل عام يعطل الذاكرة وبالتالي أكد دور الحُصين في وظيفة الذاكرة بنفس الطريقة التي أظهر بها التحفيز الكهربائي لمناطق اللغة دورها في اللغة (Bickford et al. ، 1958 ، Chapman وآخرون ، 1967 ، Ommaya and Fedio ، 1972 ، Halgren and Wilson ، 1985 ، Halgren et al. ، 1985). استخدمت أقدم هذه الدراسات سعة تحفيز عالية ، غالبًا ما تسبب في حدوث تفريغ لاحق ، والذي من المحتمل أن يكون مصدر فقدان الذاكرة الناجم عن التحفيز (Halgren and Wilson ، 1985). حفزت دراسات مبكرة أخرى مواقع متعددة في وقت واحد ، لذلك لا يمكن أن يُعزى ضعف الذاكرة بشكل مباشر إلى تحفيز الحصين (Halgren et al. ، 1985).

تتضمن الفرص السريرية الأكثر حداثة للتحفيز الكهربائي في قرن آمون عادةً تطبيق عدة ميلي أمبير بطريقة ثنائية القطب من خلال ملامسات 2 مم مفصولة ببضعة مم. يؤثر هذا التحفيز الكلي على طبقات عصبية متعددة ومناطق فرعية من الحُصين ومن الصعب رؤية كيف يمكن أن يتفاعل فسيولوجيًا بقدرة إيجابية مع العصب العصبي الحساس للحصين. في الواقع ، أدى التحفيز المباشر للحصين إلى محايدة (Suthana et al. ، 2012 ، Coleshill et al. ، 2004 ، Lacruz et al. ، 2010 ، Fernandez et al. ، 1996 ، Kucewicz et al. ، 2018b) أو سلبية (Jacobs et al. ، 2018b). al.، 2016، Coleshill et al.، 2004، Lacruz et al.، 2010) للذاكرة عند تسليمها أثناء التشفير واختبارها بعد ذلك بوقت قصير. ومع ذلك ، في إحدى الدراسات الحديثة ، عزز التحفيز الحُصَين التذكر في مهمة ارتباط زوج من الكلمات بعد تأخير طويل في الاختبار (10 دقائق) (Jun et al. ، 2019). تناول عدد صغير من الدراسات أيضًا العواقب طويلة المدى للتحفيز المستمر للحصين لدى الأشخاص الذين تلقوا تحفيزًا مزمنًا لمدة تتراوح من شهور إلى سنوات. بشكل عام ، عندما تم تطبيق التحفيز بشكل مستمر ، على مدار الساعة ، لم يلاحظ أي تغيير طويل المدى في أداء الذاكرة (Velasco et al. ، 2007 ، McLachlan et al. ، 2010 ، Boex et al. ، 2011 ، Miatton et al. ، 2011).

استخدمت دراسة حديثة المزيد من المستويات الفسيولوجية للتحفيز ، مما يوفر تحفيزًا دقيقًا عبر العديد من الأقطاب داخل الحُصين بطريقة الحلقة المغلقة (Hampson et al. ، 2018). تم استخدام التسجيلات من الحقول الفرعية للحصين CA3 و CA1 لنمذجة أنماط إطلاق النار CA1 بناءً على نشاط CA3. في وقت لاحق ، أثناء تطابق متأخر مع عينة مهمة ، تم تسجيل النشاط في CA3 ، واستنادًا إلى النموذج ، تم تطبيق التحفيز في CA1 لتقليد ناتجها المتوقع. أدى ذلك إلى تحسن كبير في الأداء لدى 6 من 7 مرضى ، مقارنةً بحالة غير محفزة أو حالة تحفيز عشوائي ، والتي في الواقع أضعفت الذاكرة لدى بعض الأشخاص.

تحفيز المنطقة الداخلية

سوثانا وآخرون. وجد (2012) أن التحفيز المطبق في المنطقة الداخلية أثناء مهمة الملاحة المكانية يحسن أداء الذاكرة في وقت لاحق ، حتى عندما لا يقدم التحفيز المتطابق في الحُصين أي فائدة. كان هذا أول دليل على أن تحفيز منطقة الدماغ التي تتجه مباشرة إلى الحُصين قد يكون أكثر فعالية في تقوية الذاكرة من تحفيز الحُصين بشكل صحيح. ومع ذلك ، وجدت دراسة لاحقة باستخدام مهمة مماثلة ضعفًا في المقام الأول في المرضى الخمسة الذين تلقوا تحفيزًا داخليًا داخليًا (جاكوبس وآخرون ، 2016). وجدت نفس المجموعة أيضًا اتجاهًا نحو ضعف في ثمانية مرضى تلقوا تحفيزًا في القشرة المخية الأنفية أثناء مهمة الذاكرة اللفظية (جاكوبس وآخرون ، 2016). ومع ذلك ، وجدت مجموعة ثالثة تعزيزًا للإمكانيات المرتبطة بالحدث في الحصين بعد تحفيز المنطقة الداخلية الداخلية أثناء مهمة ذاكرة ارتباط لون العنصر ولكن لا يوجد تأثير سلوكي (Hansen et al. ، 2018). الاختلاف المحتمل بين هذه الدراسات هو موقع التحفيز داخل المنطقة الشوكية الداخلية ، مما قد يؤدي إلى تأثيرات فسيولوجية مختلفة على الحُصين. قد يكون الدقة المكانية للتحفيز الكلي كبيرة جدًا لتحديد المدى التشريحي للتحفيز ، أو ما إذا كان يتضمن مسالك المادة البيضاء أو المادة الرمادية أو كليهما (الشكل 2). بالإضافة إلى ذلك ، تم في بعض الأحيان تحفيز المناطق الخارجية الداخلية بشكل متزامن مع التحفيز الشمي الداخلي (مثل الحُصين أو التلفيف المجاور للحصين (جاكوبس وآخرون ، 2016) أو القشرة المحيطة بالحيوان (Suthana et al. ، 2012)).

للتخفيف من هذه العوامل المربكة ، قام تيتيز وزملاؤه بتطبيق التحفيز الدقيق (150 ميكرومتر) من خلال أسلاك مفردة صغيرة صغيرة (100 ميكرومتر) ، بدلاً من ملامسات ثنائية القطب كبيرة (تيتيز وآخرون ، 2017) ، في محاولة لتحديد المساحة المكانية بدقة أكبر. مدى التحفيز. بتطبيق التحفيز المجهري أثناء مرحلة الترميز لمهمة التعرف على الشخص ، وجدوا تحسينًا للذاكرة ، لكن التأثير كان أقوى عندما تم وضع القطب المحفز في المادة البيضاء (الحزمة الزاويّة) من المنطقة الداخلية. تحتوي الحزمة الزاويّة على تركيز كثيف من ألياف المسار المثقوب (Yassa et al. ، 2010 ، Zeineh et al. ، 2017) ، وهو عادةً موقع التحفيز في دراسات التقوية طويلة الأمد (Bliss and Lomo ، 1973) . قد تكون قدرة القطب المحفز على استهداف هذا السبيل الليفي حاسمة لنجاح التحفيز.

حتى الآن ، لم يتم إجراء أي دراسات عن التحفيز المزمن في المنطقة الداخلية للشبه الداخلي على البشر. ومع ذلك ، فقد أظهرت بعض دراسات التحفيز المزمن واعدة في القوارض. أظهرت القوارض المصابة بمرض الزهايمر فوائد للذاكرة من التحفيز طويل الأمد للشبه الداخلي (Mann et al. ، 2018 ، Zhang et al. ، 2015) ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثيرات التحفيز المزمن على العمليات التشريحية العصبية والجزيئية ، مثل زيادة تكوين الخلايا العصبية و a. انخفاض في A- والعلامات الجزيئية الأخرى لأمراض الزهايمر (مان وآخرون ، 2018).

تحفيز القبو

القبو هو المسار الرئيسي الصادر من الحصين ، ويعود بشكل غير مباشر إلى الحُصين والقشرة المخية الداخلية عبر المحطات المختلفة لدائرة بابيز (بابيز ، 1937) (الشكل 1). لذلك فهو طريق محتمل لتعديل نشاط الحصين.

بعد ملاحظة مصادفة لذكريات الذاكرة مع تحفيز القبو أثناء إجراء التحفيز العميق للدماغ والتحسن اللاحق في درجات الذاكرة بعد عدة أشهر (هاماني وآخرون ، 2008) ، تم إطلاق المرحلة الأولى من التجربة السريرية مع عام واحد من الترددات الثنائية العالية المزمنة. تحفيز fornix في ستة مشاركين يعانون من مرض الزهايمر. أثبتت الدراسة السلامة مع نتائج سريرية مختلطة (Laxton et al. ، 2010). تمت زيادة استقلاب الجلوكوز بعد عام من DBS في بعض المناطق (Laxton et al. ، 2010) ، وزاد حجم الحُصين (2 من 6 مواضيع) أو كان لديه معدل ضمور بطيء مقارنةً بالضوابط المتطابقة (Sankar et al. ، 2015) ). في تجربة متابعة المرحلة الثانية ، تم زرع 42 مشاركًا مصابين بمرض الزهايمر الخفيف بمنشطات fornix ثنائية (Holroyd et al. ، 2015). بعد 12 شهرًا ، لم يتم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية بين المرضى الذين تلقوا التحفيز النشط وأولئك الذين يتلقون التحفيز الوهمي (أي تم زرع المنشطات ولكن تم إيقافها) في قياس النتيجة الأولية للتدهور المعرفي ، أو في استقلاب الجلوكوز (Lozano et al. ، 2016) . أشارت التحليلات اللاحقة إلى أنه في حين أن أولئك الذين تقل أعمارهم عن 65 عامًا عانوا من تفاقم الأعراض بشكل أكبر من نظرائهم غير المحفزين ، فإن أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا عانوا من تباطؤ معتدل في تطور المرض مقارنة بالمجموعة غير المحفزة (Lozano et al. ، 2016). المتابعة بعد السنة الثانية ، التي تلقى خلالها جميع المشاركين تحفيزًا نشطًا ، أظهرت مجموعات التنشيط المتأخر اتجاهات مماثلة في السنة الثانية لمجموعة التنشيط المبكر في السنة الأولى ، بما في ذلك التدهور الواضح للأعراض لمن هم أقل من 65 عامًا (Leoutsakos et al. . ، 2018).

اختبرت دراستان صغيرتان على المشاركين المصابين بالصرع أيضًا لتحفيز لا شىء. في ساعة واحدة ، أدت 4 ساعات من التحفيز المستمر منخفض التردد إلى تحسينات معتدلة على جزء الاسترجاع المتأخر من MMSE (Koubeissi et al. ، 2013). من ناحية أخرى ، مع حجم عينة صغير جدًا للتحليل الإحصائي ، اقترحت 20 دقيقة إضافية من تحفيز ثيتا انفجار الأداء المحسن في اختبار ذاكرة الرقم المعقد ولكن الانخفاض في الاحتفاظ بقوائم الكلمات (Miller et al. ، 2015).

اختبرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات التأثيرات السلوكية لتحفيز fornix ، جنبًا إلى جنب مع الواسمات الجزيئية للنشاط العصبي أو علم الأمراض. أدى التحفيز المزمن لـ fornix إلى تحسين أداء الذاكرة في متاهة موريس المائية في ظل مجموعة متنوعة من نماذج التحفيز وفي كل من القوارض الصحية والضعيفة (Zhang et al. ، 2015 ، Hao et al. ، 2015) ، بالإضافة إلى تحسين الأداء لذاكرة التعرف على الأشياء الجديدة (Zhang et al. ، 2015) ، تكييف الخوف السياقي (Hao et al. ، 2015) ، ومهمة متأخرة غير متطابقة مع عينة (Sweet et al. ، 2014). قد تُعزى تأثيرات الأداء هذه إلى التغيرات الجزيئية التي يسببها التحفيز ، مثل زيادة تكوين الخلايا العصبية والحمل العصبي وانخفاض العبء المرضي (Leplus et al. ، 2019 ، Hao et al. ، 2015). غالبًا ما ينقذ التحفيز قصير المدى للثيتا للقوة الأداء في مهام الذاكرة عند اختباره في القوارض التي تعاني من حالات ضعف الذاكرة ، مثل إصابات الدماغ الرضحية أو تعطيل الحاجز الإنسي أو حقن السكوبولامين (Hescham et al. ، 2013 ، Shirvalkar et al. ، 2010 ، Sweet et al. ، 2014).

تحفيز مناطق أخرى داخل الجهاز الحوفي والدماغ الأمامي

دائرة بابيز هي مجموعة من مناطق الدماغ تشكل حلقة مترابطة تم اقتراحها في الأصل كأساس تشريحي للعاطفة (بابيز ، 1937). تشمل الدائرة الحصين ، وأجسام الثدييات ، والنواة الأمامية للمهاد ، والتلفيف الحزامي ، والتلفيف المجاور للحصين ، والقشرة المخية الداخلية ، ومسارات المادة البيضاء التي تربطها (الشكل 1). قد يؤثر تعديل أي مكون في هذه الدائرة ، وكذلك الهياكل الحوفية ذات الصلة مثل اللوزة ونواة الحاجز ، على نشاط الحصين ، وبالتالي يمكن اعتباره لتعديل الذاكرة.

تم اختبار التحفيز العميق للدماغ للنواة الأمامية للثالاموس (ANT) بشكل أساسي في نماذج الفئران. لم يجد هشام وزملاؤه (2015) أي تأثير لتحفيز ANT قصير المدى على السلوك أو تعبير cFos. على نطاق طويل المدى ، أظهر التحفيز المزمن لـ ANT مزيدًا من الأمل ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تحفيز ANT الذي يؤدي إلى زيادة في تكوين الخلايا العصبية (Toda et al. ، 2008 ، Hamani et al. ، 2011). في نموذج الفئران لمرض الزهايمر ، أظهرت الفئران التي خضعت لتحفيز ANT قبل 4 أسابيع من الاختبار أداءً محسنًا في Morris Water Maze. ومع ذلك ، كان هذا التحسن أقل وضوحًا من الحيوانات التي تتلقى التحفيز إما في القشرة المخية الأنفية الداخلية أو القشرة (Zhang et al. ، 2015). تمت الموافقة مؤخرًا على التحفيز المزمن لـ ANT كعلاج للصرع المقاوم. أظهرت الدراسات الأولية الحد الأدنى من التأثير على الذاكرة البشرية في المرضى المزروعين (أوه وآخرون ، 2012 ، فيشر وآخرون ، 2010) ، على الرغم من وجود عدد أكبر من المرضى الذين يتلقون ANT DBS ، ستكون هناك فرصة لاختبار تأثيرات الذاكرة على نطاق أوسع.

لم يتسبب تحفيز اللوزة في كل من الجرذان (Bass and Manns ، 2015) والبشر (Inman et al. ، 2018) في حدوث اختلاف في الذاكرة في اختبار الذاكرة الفوري ، ولكنه أدى إلى تحسين الذاكرة عند اختبارها بعد 1- تأخير لمدة يوم. أدى التحفيز أيضًا إلى زيادة تماسك جاما المنخفض بين منطقتي الحصين CA1 و CA3 (Bass and Manns ، 2015) أو اقتران ثيتا-جاما بين اللوزة والقشرة المحيطة بالحيوان (Inman et al. ، 2018).

الحاجز الإنسي هو مصدر أساسي للتعصيب الكوليني للحصين ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم إيقاع ثيتا الحصين. في دراسات القوارض ، لم يكن لتحفيز الحاجز الإنسي أي تأثير على الذاكرة في حيوانات التحكم السليمة ، ولكن في نماذج القوارض للصرع وإصابات الدماغ الرضحية ، أدى تحفيز الحاجز الإنسي بتردد ثيتا إلى تحسين الذاكرة ، حتى إنقاذه إلى مستويات مكافئة لغير المصابين. الحيوانات في المصابين بمرض TBI (Lee et al.، 2013a، Izadi et al.، 2019).

النواة القاعدية لمينرت في الدماغ الأمامي القاعدي هي المصدر الأساسي للتعصيب الكوليني في جميع أنحاء القشرة ، بما في ذلك الإسقاطات المتبادلة الكثيفة مع القشرة الحوفية والمعاطفية (ميسولام ، 2013). إن تنكس هذه النواة متورط في أعراض الخرف ، لذلك تم اقتراحه كهدف محتمل لـ DBS لمرض الزهايمر (Gratwicke et al. ، 2013). في حين أن التحفيز المزمن لهذه المنطقة لم يوقف تطور مرض الزهايمر في دراسات تجريبية صغيرة (2-6 مواضيع) ، يبدو أنه أبطأ من التدهور المعرفي بالنسبة إلى الضوابط المتطابقة (تم قياسه بواسطة ADAS-cog وذاكرة ADAS و MMSE) ، في كل من المرحلة المبكرة والمتأخرة من AD (Kuhn et al.، 2015a، Kuhn et al.، 2015b).

تحفيز القشرة المخية الحديثة

يحتوي النظام الشمي الداخلي والحصيني على روابط واسعة النطاق مع القشرة المخية الحديثة. هناك تقارب كبير بين المدخلات متعددة الحواس من القشرة المخية الحديثة الزمانية إلى الحُصين من خلال القشرة المخية الداخلية ، وكذلك الوصلات الأمامية بـ MTL (Von Der Heide et al. ، 2013). لذلك ، يمكن أن يستخدم التحفيز الكهربائي للقشرة المخية الأمامية والزمنية هذه الوصلات عالية الأداء لتعديل الدوائر الحُصَينية الداخلية والتأثير على وظيفة الذاكرة.

استخدمت العديد من الدراسات التي أجريت على مرضى الصرع الذين يخضعون للتقييم باستخدام أقطاب القشرة المخية الحديثة التحفيز القشري المباشر لفحص أو تعديل وظيفة الذاكرة. على الرغم من أن الدراسات المبكرة وجدت أن تحفيز القشرة الجانبية تسبب في حدوث عجز في الذاكرة اللفظية أو البصرية المكانية (Penfield and Roberts ، 1959 ، Fried et al. ، 1982 ، Ojemann ، 1978) ، وجدت دراسة حديثة أن القشرة الصدغية الجانبية كانت الموقع الوحيد ، من بين تم اختبار العديد منها ، حيث أدى التحفيز إلى تحسين الذاكرة لقوائم الكلمات (Kucewicz et al.، 2018b). في دراسة أخرى ، أدى التحفيز في التلفيف الأمامي العلوي الأيسر إلى تحسين أوقات رد الفعل في مهمة الذاكرة العاملة (Alagapan et al. ، 2019).

استخدم النهج الذي استفاد من التغطية الواسعة للأقطاب الكهربائية في العديد من المرضى المصابين بالصرع البيانات المسجلة من مواقع متعددة لبناء مصنف للتنبؤ بنجاح الذاكرة اللاحقة أو فشلها بناءً على النشاط العصبي أثناء التشفير. شرع عزيات وزملاؤه (2017) في تحديد الحالات التي يفترض أن يستفيد فيها الدماغ من التحفيز. أظهروا أولاً من خلال التحليل بأثر رجعي أنه إذا كان الدماغ بالفعل في حالة مواتية للتشفير ، فإن التحفيز يميل إلى إضعاف التشفير اللاحق. من ناحية أخرى ، إذا كان الدماغ في حالة سيئة للتشفير ، فإن التحفيز يميل إلى زيادة أداء الذاكرة في وقت لاحق (Ezzyat et al. ، 2017). أدى تطبيق هذا النموذج والتحفيز المستقبلي للقشرة الزمنية الجانبية بشكل انتقائي عندما تنبأ النموذج بحالة ترميز رديئة إلى تحسين أداء الذاكرة لقوائم الكلمات المحفزة مقارنة بالأداء في القوائم بدون تحفيز (Ezzyat et al. ، 2018). هذه الدراسة فريدة من نوعها ، بمعنى أنها استخدمت نهج الحلقة المغلقة لوصف التحفيز بناءً على إشارات الدماغ المسجلة في الوقت الفعلي.

قد يسمح تحليل النشاط العصبي من مواقع متعددة أيضًا بتحديد مناطق الدماغ المتصلة وظيفيًا والتي يتم تعديلها بواسطة متطلبات الذاكرة. حدد كيم وزملاؤه أزواجًا من الأقطاب الكهربائية التي ارتبط نشاطها أثناء استرجاع الذاكرة المكانية ثم حفزتها معًا ، مما أدى إلى ضعف انتقائي في الذاكرة المكانية (Kim et al.، 2018). وبالمثل ، اختبر فيل وزملاؤه (2013) ما إذا كان تحفيز الحُصين وقشرة الأنف في الطور مع بعضهما البعض أو في بروتوكول مضاد للطور قد يكون له تأثيرات تفاضلية. وجدوا اتجاهاً نحو التحفيز في الطور مما يؤدي إلى ذاكرة أفضل من عدم التحفيز ، والذي بدوره كان أفضل من التحفيز المضاد للطور. تشير هذه الدراسات معًا إلى أنه يجب مراعاة التحفيز في مواقع متعددة عند وضع بروتوكولات لتعديل شبكات الذاكرة العريضة.

متى؟ لمحة مؤقتة عن التحفيز

مثلما تنوع موقع التحفيز بين طرق البحث المختلفة ، كذلك يختلف المظهر الزمني للتحفيز. يتعلق هذا بعدة اعتبارات ، بما في ذلك مرحلة الذاكرة التي يتم فيها توفير التحفيز ، والملف الشخصي الزمني لشكل موجة التحفيز نفسه ، ومدة التحفيز ، والتأخير بين المحاكاة والاختبار. في الآونة الأخيرة ، نظرًا لأن طرق الحلقة المغلقة أصبحت أكثر سهولة في الوصول إليها ، فقد تم أيضًا التحقق من العلاقة بين توقيت التحفيز وحالة الدماغ.

مرحلة الذاكرة

على الرغم من أن النهج التقليدي لبحوث الذاكرة يستخدم تقسيمًا إلى مراحل من الترميز والدمج والاسترجاع ، إلا أنه في سلوك "الحياة الواقعية" المستمر ، تتداخل هذه المراحل ولا يمكن فصلها بسهولة إلى أجزاء زمنية مميزة. قدمت غالبية الأبحاث التي تنطوي على التحفيز القائم على التجربة أو العنصر التحفيز أثناء التشفير أو قبله مباشرة. تمت مراجعة هذه الدراسات ، التي أسفرت عن نتائج متغيرة في أداء الذاكرة ، أعلاه.

على غرار الترميز ، كان لتحفيز الحُصين أثناء الاسترجاع تأثير ضار أو بلا تأثير على أداء الذاكرة (Halgren et al. ، 1985 ، Lacruz et al. ، 2010 ، Merkow et al. ، 2017). قد يكون للتحفيز أثناء كل من التشفير والاسترجاع تأثيرات مركبة ، مثل أن تتغير الذاكرة إلى درجة أكبر من التحفيز أثناء أحدهما فقط أو الآخر (Halgren et al. ، 1985 ، Lacruz et al. ، 2010). ومع ذلك ، قد يكون توقيت التحفيز عاملاً حاسماً في الاسترجاع. نورمان وآخرون. (2019) عن زيادة عابرة خاصة بالمحتوى في تموجات الموجات الحادة (SWR) في قرن آمون قبل الاستدعاء المجاني. يمكن أن يكون هذا بمثابة علامة بيولوجية زمنية للتحفيز ، على غرار ما تم الإبلاغ عنه في القوارض أثناء النوم (انظر أدناه ؛ Maingret et al. ، 2016).

غالبًا ما تُستخدم مهام تشتيت الانتباه بين التدريب والاختبار من أجل زيادة اعتماد الذاكرة على الحُصين ، لذلك قد يؤثر التحفيز القشري الحديث خلال هذه الفترة على قدرة الحُصين على الحفاظ على الذاكرة أثناء تشتيت الانتباه. في الواقع ، أدى التحفيز المباشر للحصين أثناء مهمة تشتيت الانتباه بين التشفير والاسترجاع إلى ضعف أكبر مما كان عليه أثناء التشفير أو الاسترجاع وحده (Merkow et al. ، 2017).

النوم هو نافذة زمنية رئيسية عندما يحدث توحيد الذاكرة المعتمدة على الحصين ، بشكل أساسي أثناء نوم الموجة البطيئة (SWS). هناك مؤلفات واسعة النطاق عن القوارض تدعم نموذجًا يعزز فيه الحوار الحُصَين-القشري أثناء نوم الموجة البطيئة استقرار آثار الذاكرة القابلة للتغير من أجل التخزين طويل المدى (Buzsaki ، 1989). حددت هذه الدراسات تواقيع كهربائية محددة للتوحيد ، وخاصة تموجات الموجات الحادة ، والتي تعتبر الآن آلية رئيسية لتوحيد الذاكرة.

في الفئران ، أدى قمع التموجات عن طريق تحفيز مفصل الحصين البطني أثناء تموجات الموجة الحادة إلى تعطيل عمليات الدمج ، مما أدى إلى ضعف أداء الذاكرة (جيراردو وآخرون ، 2009). قام Maigret وزملاؤه (2016) بتطبيق التحفيز القشري الحديث في الفص الأمامي بتوقيت تموجات الموجة الحادة ، وبالتالي تعزيز الاقتران القشري الحصيني مما أدى إلى تحسين الأداء في مهمة الذاكرة المكانية في القوارض.

أظهر Fernandez-Ruiz et al (2019) أن إطالة التموجات التي تحدث تلقائيًا عن طريق التحفيز البصري الجيني زاد من الذاكرة في القوارض أثناء تعلم المتاهة ، مما يؤدي إلى السؤال عما إذا كان التحفيز الكهربائي لدى البشر يمكن أن يطيل التموجات أيضًا.

يمكن للتدخلات أثناء SWS تعديل عمليات التوحيد في البشر. استخدمت العديد من المجموعات التحفيز غير الجراحي (مثل التحفيز الحالي المباشر عبر الجمجمة أو التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة) أثناء SWS. أدى توفير التحفيز الإيقاعي عند تواتر الموجات البطيئة الداخلية إلى زيادة نشاط الموجة البطيئة في كل من اختبارات الحلقة المفتوحة والمغلقة (مارشال وآخرون ، 2006 ، ماسيميني وآخرون ، 2007 ، بيلسي وآخرون ، 2014). عدد قليل نسبيًا من الدراسات التي اختبرت قدرة التحفيز غير الجراحي على إثارة موجات بطيئة فحصت أيضًا تأثير هذا التدخل على الذاكرة ؛ ومع ذلك ، يشير التحليل التلوي لهذه الدراسات إلى أن هناك في المتوسط ​​فائدة إيجابية للذاكرة مع هذا التلاعب (Barham et al. ، 2016). أدى التحفيز الحسي ، لا سيما الدفقات الإيقاعية للضوضاء التي يتم تسليمها في نطاق تردد الموجة البطيئة ، إلى زيادة نشاط الموجة البطيئة (Bellesi et al. ، 2014) ، مع تقرير دراسة واحدة على الأقل عن تعزيز الذاكرة المصاحب (Ngo et al. ، 2013).

تشير هذه الدراسات غير الغازية على القوارض والبشر معًا إلى أن مرحلة تقوية الذاكرة هي هدف محتمل لتعزيز الذاكرة طويلة المدى. القدرة على الملاحظة والاستجابة في الوقت الفعلي لسمات الحصين الموضعية للنوم - والتي لا يمكن قياسها أو استهدافها بطريقة غير جراحية - بالإضافة إلى التدخل المباشر في نقاط مختلفة داخل الدوائر الحصينية - الداخلية - القشرة الحديثة - تجعل التسجيل والتحفيز العميق للدماغ أثناء النوم وسيلة واعدة بشكل خاص لمثل هذا التحسين.

معلمات التحفيز

من المحتمل أن يكون شكل موجة التحفيز عاملاً في نجاح التحفيز لإحداث تغييرات في الذاكرة. قد تختلف معلمات التحفيز من التحفيز المستمر عالي التردد إلى نبضة واحدة. على غرار نجاح تطبيق DBS في مرض باركنسون ، طبقت العديد من الدراسات التحفيز المستمر عالي التردد عند 130 هرتز. نظرت غالبية هذه الدراسات في الآثار طويلة المدى للتحفيز عالي التردد في المرضى المصابين بمرض الزهايمر أو فحصت التغييرات في العلامات الجزيئية للذاكرة والمرض والنشاط العصبي في النماذج الحيوانية. غالبًا ما تبدو أبحاث النموذج الحيواني واعدة - مع زيادة وجود cFos plus (Stone et al. ، 2011 ، Gondard et al. ، 2015 ، Hescham et al. ، 2016) و BrdU plus (Stone et al. ، 2011 ، Hao et al. . ، 2015 ، Mann et al. ، 2018) الخلايا ، ومستويات أعلى من Acetylcholine (Hescham et al. ، 2016) ، وتحسين الاستجابة BOLD (Ross et al. ، 2016) ، وانخفاض علامات أمراض الأمراض (Mann et al. ، 2018 ، Leplus et al. ، 2019) ، وحتى بعض التحسينات السلوكية (Stone et al. ، 2011 ، Hao et al. ، 2015 ، Zhang et al. ، 2015 ، Mann et al. ، 2018). لسوء الحظ ، لم يتم إثبات التغيرات السلوكية المقابلة بشكل عام في البشر (Laxton et al. ، 2010 ، Oh et al. ، 2012 ، Boex et al. ، 2011 ، Lozano et al. ، 2016).

استهدفت الجهود المبذولة لتحسين ذاكرة عناصر معينة بشكل عام ترددات التحفيز التي تعكس إيقاعات داخلية بارزة في الحُصين: التحفيز 50 هرتز ضمن نطاق إيقاع جاما الداخلي ، بينما يهدف التحفيز 5-10 هرتز لتقليد تردد ثيتا. تباينت النتائج بين هذه البروتوكولات ، حيث أظهر تحفيز تردد ثيتا في كثير من الأحيان تعزيزًا (Koubeissi et al. ، 2013 ، Alagapan et al. ، 2019 ، Izadi et al. ، 2019 ، Lee et al. ، 2013a) وتقسيم التحفيز 50 هرتز بين إظهار الضعف (Coleshill et al.، 2004، Jacobs et al.، 2016، Merkow et al.، 2017، Halgren and Wilson، 1985) والتحسين (Inman et al.، 2018، Suthana et al.، 2012، Bass and Manns، 2015، Fell et al.، 2013). كان الجمع بين هذه الأساليب من خلال تداخل نبضة تحفيز ذات تردد أعلى داخل إيقاع منخفض التردد نهجًا واعدًا في القوارض (Boix-Trelis et al. ، 2006 ، Sweet et al. ، 2014) ، وغالبًا ما يؤدي إلى تحسين الذاكرة عند التردد المنخفض أو المرتفع. - فشل تنشيط التردد في القيام بذلك (Sweet et al.، 2014، Shirvalkar et al.، 2010). في البشر ، لم تتم دراسة تحفيز انفجار ثيتا جيدًا بعد ، ولكنه أظهر نتائج أولية واعدة (Titiz et al. ، 2017 ، Miller et al. ، 2015).

عامل مهم آخر لشكل موجة التحفيز هو سعة تيار التحفيز. أظهر Halgren أن التحفيز القوي بما يكفي للتسبب بعد الإفرازات تسبب في ضعف الذاكرة (Halgren and Wilson ، 1985). لذلك ، اختارت العديد من الدراسات سعة تحفيز أقل بقليل من عتبة ما بعد التفريغ. على الرغم من أن التباين في معلمات التحفيز الأخرى يحول دون التحليل التلوي لتأثير السعة ، فمن الملاحظ أن العديد من الدراسات التي تسبب فيها التحفيز في ضعف الذاكرة استخدمت هذا النهج ، حيث طبقت سعات التحفيز في نطاق الملي أمبير بدلاً من النطاق المجهري. قد يكون أحد التفسيرات المحتملة لهذا التأثير هو أن التحفيز عالي السعة من المرجح أن يمنع إطلاق الخلايا العصبية ، حتى عدة سنتيمترات من موقع التحفيز (Mohan et al. ، 2019 ، Herrington et al. ، 2016).

التوقيت المتعلق بنشاط الدماغ

إذا كان التحفيز يقوي الذاكرة ، فمن المحتمل أن يعمل من خلال العمل بالتنسيق مع آليات الذاكرة الطبيعية للدماغ. تم استخدام استراتيجيات الحلقة المغلقة التي تأخذ في الاعتبار نشاط الدماغ المستمر بشكل فعال في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، مثل تعزيز الذاكرة عن طريق قفل التحفيز مؤقتًا لتموجات الموجات الحادة (Fernandez-Ruiz et al. ، 2019 ، Maingret et al. ، 2016) أو الاستهداف مرحلة معينة من الإيقاعات الذاتية (Siegle and Wilson ، 2014). كان هناك عدد قليل نسبيًا من دراسات التحفيز ذات الحلقة المغلقة في الذاكرة البشرية. تشمل الدراسات الأولية طرق الحلقة المغلقة التي تأخذ في الاعتبار أنماط التصاعد (مثل Hampson et al. ، 2018) أو حالات الدماغ المستمدة من البيانات (Ezzyat et al. ، 2017 ، 2018). حتى الآن ، تبدو أساليب الحلقة المغلقة واعدة لتحسين الذاكرة ، ولكن ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد هذه الأساليب وصقلها.

يتضمن تكوين الذاكرة آليات المرونة التشابكية التي تتطلب تنسيق إمكانات العمل عبر مجموعات الخلايا العصبية. في البشر ، أظهر Rutishauser وزملاؤه (2010) أن ترميز الذاكرة الناجح لدى البشر يتم التنبؤ به من خلال التنسيق الدقيق لتوقيت الارتفاع مع تحفيز تذبذب ثيتا المحلي الذي يستهدف توقيتًا دقيقًا بالنسبة لإيقاعات الدماغ المستمرة هي إستراتيجية لم يتم اختبارها بعد في DBS البشري. ومع ذلك ، يبدو أن اقتران اتساع الطور بين نطاقات التردد مهم في الذاكرة البشرية (Mormann et al. ، 2005 ، Axmacher et al. ، 2010) والنوم (Staresina et al. ، 2015 ، Niknazar et al. ، 2015). تشير الدلائل المستمدة من القوارض أيضًا إلى أن التشفير والاسترجاع قد يكونان نشطين في مراحل مختلفة من دورة ثيتا (هاسيلمو وآخرون ، 2002) أو تردد جاما (كولجين وآخرون ، 2009) ، مما يشير إلى أن استهداف المرحلة المناسبة أو التردد يمكن أن يتضخم. آثار التحفيز. لقد ثبت أن استهداف إيقاعات نوم محددة عبر أنظمة الحلقة المغلقة هو الأكثر فعالية لتعزيز التوحيد عبر التحفيز السمعي (Ngo et al. ، 2013 ، Batterink et al. ، 2016 ، Bellesi et al. ، 2014).

ما الذي نقوم بتعديله؟

الذاكرة ظاهرة متعددة الأوجه توجد بأشكال مختلفة (سكوير ، 2004) وعلى نطاقات زمنية مختلفة. حتى في مجال الذاكرة المعتمدة على الحصين ، هناك العديد من الاختلافات التي يجب أخذها في الاعتبار. الأساليب التي تعدل ذاكرة التعرف ، على سبيل المثال ، قد لا يكون لها تأثيرات مماثلة على الاستدعاء المجاني. حتى داخل مجال واحد ، قد تختلف تأثيرات نموذج التحفيز نفسه باختلاف المادة التي سيتم التعرف عليها (مثل الوجوه مقابل الكلمات) (لاكروز وآخرون ، 2010). المهام التي تعتمد بشكل أساسي على المعالجة اللفظية مقابل المعالجة المرئية قد يتم تحديدها بشكل مختلف في المعالجة البشرية (Smith and Milner، 1989، Fried et al.، 1982، Ojemann، 1983، Haxby et al.، 1996) ، بحيث يكون نصف الكرة من إيصال التحفيز مهمًا (تيتيز وآخرون ، 2017).

النسيان عملية تحدث بمرور الوقت. إذا كانت فائدة الذاكرة للتحفيز مرتبطة بالحماية من النسيان ، فيمكن إخفاء هذه الفوائد إذا تم إجراء اختبار الذاكرة بعد وقت قصير جدًا من التعلم. تحفيز اللوزة ، على سبيل المثال ، لم يُظهر أي تغيير واضح في أداء الذاكرة لاختبار الذاكرة الفوري ، لكنه عزز ذاكرة التعرف بعد تأخير لمدة يوم واحد في كل من البشر والجرذان (Inman et al. ، 2018 ، Bass and Manns ، 2015) . وبالمثل ، إذا تسبب التنبيه في تغيرات جزيئية تعزز الذاكرة ، فإن إعطاء الوقت لحدوث هذه التغييرات قد يكشف أيضًا عن تأثيرات لن تكون واضحة في اختبار فوري. على سبيل المثال ، الفئران السليمة تتلقى التحفيز الداخلي ستة أسابيع قبل

إلى ترميز إستراتيجيات البحث المحسّنة في متاهة موريس المائية بعد تأخير أسبوع 4- ؛ تتوافق هذه الجداول الزمنية مع التوقيت المطلوب لزيادة تكوين الخلايا العصبية بفعل التحفيز للتأثير على ذاكرة الحدث القريب (Stone et al. ، 2011). وبالتالي ، يجب أن تتابع الدراسات المستقبلية المرضى لفترات أطول من الوقت.

يمكن أن تؤدي العديد من الحالات المرضية المختلفة إلى ضعف الذاكرة ، بما في ذلك الخرف والصرع وإصابات الدماغ. يأتي كل منها مع سببها الأساسي ، وقد يكون استهداف التغييرات العصبية الأساسية لكل حالة على وجه التحديد أمرًا بالغ الأهمية للتدخلات الناجحة. يصعب أحيانًا فصل تأثير التحفيز على عملية المرض وتأثيره المباشر على وظيفة الذاكرة (على سبيل المثال ، في مرض الزهايمر ، تعزيز عمليات الذاكرة مقابل إبطاء تقدم المرض). في مرضى الصرع ، يبدو أن إحدى الآليات التي تؤثر على الذاكرة هي عندما تؤدي الإفرازات بين النشبات إلى أحداث فسيولوجية ، مثل مغازل النوم ، في أوقات غير مناسبة (Gelinas et al. ، 2016). في مثل هذه الحالات ، يمكن أن تكون طريقة التحفيز ذات الحلقة المغلقة التي تستهدف قمع التفريغ بين النشبات فعالة.

كان التقدم الحديث نسبيًا في علاج الصرع هو ظهور أجهزة قابلة للزرع بشكل مزمن تحفز بطريقة الحلقة المغلقة عند اكتشاف بعض التواقيع الكهربية (الشكل 3 أ). وجدت دراسة متابعة لمدة 2- سنة لمرضى صرع الفص الصدغي باستخدام مثل هذه الأجهزة زيادة طفيفة (2٪) في درجات الذاكرة اللفظية (Loring et al. ، 2015).

اتجاهات المستقبل

ركز التعديل العصبي للذاكرة البشرية في المقام الأول على نظام الحصين الداخلي وشبكته الواسعة من الأهداف الصادرة والواردة. تضمنت الدراسات حتى الآن تباينًا كبيرًا في الخصائص المكانية والزمانية للتدخل. وبالتالي ، من الضروري مشاركة البيانات بين الباحثين ، ووضع معايير لرصد عدد كبير من المتغيرات ذات الصلة عبر مراكز البحث (Suthana et al. ، 2018) ، وتخطيط الدراسات وتفسيرها بالارتباط الوثيق بعلم الأعصاب الأساسي. تعد الدوائر الحُصَينية الداخلية الداخلية من أكثر شبكات الدماغ التي تمت دراستها على نطاق واسع ، مما أدى إلى بعض الارتباطات الأكثر لفتًا للانتباه بين آليات الخلايا العصبية والسلوك. ومع ذلك ، لا تزال هناك فجوة كبيرة بين المعرفة المكتسبة من العلوم الأساسية والقدرة على تطبيقها لتعديل آليات الذاكرة لدى البشر. لذلك ، على الرغم من العدد الهائل من المرضى الذين يعانون من اضطرابات عصبية تؤثر على الذاكرة ، فإننا نحذر من الإطلاق المبكر لدراسات DBS الكبيرة في هذا المجال وندعو إلى إجراء دراسات تكيفية أصغر حيث يمكن تغيير المتغيرات الزمانية المكانية للتعديل بسهولة أكبر (فرايد ، 2015 ، فرايد ، 2016) .

بينما نتطلع إلى مستقبل تعديل الذاكرة ، يجب أن نفكر في ما نحاول تعديله. أجريت معظم الدراسات حتى الآن على مرضى يعانون من اضطرابات عصبية ، سواء الصرع أو الزهايمر ، حيث تضعف الذاكرة بدرجات متفاوتة. تهدف الدراسات المزمنة التي تطبق التحفيز المستمر ، مثل دراسات fornix في مرض الزهايمر ، في المقام الأول إلى تغيير عملية المرض التي تسبب ضعف الذاكرة ، في حين ركزت الدراسات الحادة على تغيير النشاط العصبي بشكل عابر لتعزيز حالة الذاكرة الذهنية. ومع ذلك ، فهذه ليست مناهج متعارضة. على سبيل المثال ، قد يكون من المفيد تضمين دراسات الذاكرة الحادة ، حيث يمكن اختبار التأثيرات اللحظية للتنبيه على الذاكرة مباشرةً ، في المرضى المصابين بمرض الزهايمر.

من المحتمل أن يتطلب تعزيز الذاكرة الاستفادة من آليات الذاكرة الطبيعية للدماغ بطريقة أكثر دقة من معظم ما تم تجربته بالفعل. من المحتمل أن يكون اتساع التحفيز أمرًا بالغ الأهمية فيما إذا كان التحفيز يعمل كآفة أو تعزيز ، مع احتمالية أقل لسعات المستوى الفسيولوجي للحث على تثبيط الخلايا العصبية على نطاق واسع.

على الرغم من أن التحفيز العميق للدماغ قد تم تقديمه كنهج علاجي لمرض باركنسون مع فكرة أنه قد يحاكي الآفة ، فإن التفكير الحالي يتبنى نهجًا تعديليًا للشبكة الحركية غير الطبيعية الكامنة وراء أعراض المرض. قد يكون تعديل الإدراك بشكل عام ، والذاكرة بشكل خاص ، أكثر صعوبة لأن تقييم المتغيرات المعدلة أقل وضوحًا لكل من المريض والطبيب مقارنة بالمتغيرات الحركية العلنية مثل الرعاش أو الصلابة. علاوة على ذلك ، في أمراض مثل شلل الرعاش والصرع ، فإن الهدف من التحفيز هو إيقاف أو تثبيط إيقاعات الدماغ التذبذبية غير الطبيعية التي تولد أعراضًا ، بينما في حالة الذاكرة ، يكون الهدف هو تسهيل نشاط الشبكة العصبية الذي يفضي إلى الذاكرة. من المحتمل أن يتطلب تحقيق ذلك ضبط معلمات التحفيز بعيدًا عن بروتوكولات التحفيز عالية التردد التي تم استخدامها عادةً لـ DBS ، مع التركيز على تحديد المعلمات التي تؤدي إلى تغييرات فسيولوجية تتوافق مع أداء الذاكرة الإيجابي.

لا يزال هناك عمل كبير للتحقق من الآثار الفسيولوجية لبروتوكولات التحفيز التي تمت مراجعتها هنا ، حيث تشير العديد من الدراسات إلى التأثيرات السلوكية فقط. من بين تلك التي أبلغت عن تأثيرات فسيولوجية ، تغير في قوة جاما ، يمكن القول إنه انعكاس لإمكانيات الفعل ، أو اقتران ثيتا جاما شائع (Inman et al. ، 2018 ، Shirvalkar et al. ، 2010 ، Stypulkowski et al. ، 2017 ، Ezzyat et al.، 2017، Kucewicz et al.، 2018a). فيما يتعلق بتعزيز التشفير عن طريق التحفيز الداخلي الشمي ، فقد تم اقتراح أن الآلية الأساسية تتضمن إعادة ضبط الإيقاعات الأصلية للحصين البشري (Suthana et al. ، 2012) أو انجذاب الخلايا العصبية داخل الحقول الفرعية للحصين (Diamantaki et al. ، 2018). يجب أن يوضح العمل المستقبلي أيضًا الظروف التي يؤثر فيها التحفيز بشكل مباشر على ارتفاعات الخلايا العصبية ، أو يعدل استثارة الهياكل المصب ، أو يدفع إطلاق الخلايا العصبية نحو التماسك ، أو يستحث التقوية طويلة المدى (LTP). على سبيل المثال ، قد يؤدي استخدام تحفيز انفجار ثيتا للمسار الثاقبة (Titiz et al. ، 2017) إلى تعزيز التشفير عبر LTP في الحقول الفرعية للحصين. سمحت القدرة على التسجيل على الأسلاك الدقيقة ورفض تحفيز التحفيز بتتبع أشكال الموجة المتصاعدة بين فترات التحفيز وعدم التحفيز (O'Shea and Shenoy ، 2018) ، والتي ستوفر رؤى قيمة حول التأثيرات الفورية والمتأخرة للتحفيز على الفرد الاستجابات العصبية.

تمامًا كما أوضحت الدراسات المبكرة مناطق الدماغ المشاركة في وظائف معرفية معينة ، فقد تستخدم الدراسات الأحدث التحفيز لتعزيز فهمنا للآليات العصبية الكامنة وراء الذاكرة ، حيث يمكن أن يعالج التحفيز الكهربائي السببية بدلاً من مجرد الارتباط. على سبيل المثال ، أظهر الكليني وزملاؤه (2019) علاقة بين أداء الذاكرة والانحراف التدريجي في الطاقة الطيفية ذات التردد المنخفض في الفص الصدغي ، ثم أظهروا أن استخدام التحفيز الكهربائي لتغيير أداء الذاكرة المعدل الانجراف وفقًا لذلك. وبالمثل ، فإن تقييم كيفية تعديل أنماط نشاط الحصين عن طريق التحفيز الدقيق الذي عزز أو فشل في تحسين خصوصية الذاكرة (تيتيز وآخرون ، 2017) يمكن أن يلقي الضوء على نظريات فصل نمط الحصين البشري.

تسلط هذه الدراسات الضوء على أهمية الحوار بين العلوم الأساسية للذاكرة وتعديلها عن طريق التحفيز الكهربائي. إن تحديد التأثيرات الفسيولوجية المختلفة للتنبيه عندما يتم تحسين الذاكرة أو إعاقتها سيوفر نظرة ثاقبة لآليات الذاكرة ، في حين أن المزيد من الفهم لتوقيعات الذاكرة الناجحة مقابل الذاكرة غير الناجحة سيوفر معايير يمكن على أساسها اختبار تصميم بروتوكولات التحفيز. أظهرت دراسة حديثة أن تحفيز القشرة الحزامية الخلفية زاد من قوة جاما في الحُصين ، ومع ذلك كانت النتيجة السلوكية ضعفًا في الذاكرة ، مما يشير إلى أن الزيادة في نشاط الحُصين قد لا تؤدي بالضرورة إلى تحسن في الذاكرة (Natu et al. ، 2019) . بشكل عام ، إذن ، فإن الأدلة المتقاربة من دراسات متعددة لا تشير فقط إلى التأثيرات السلوكية والفسيولوجية للتحفيز قد تزيد من فهمنا لعمليات الذاكرة وكيفية تعزيزها.

قد يكون استخدام طرق الحلقة المغلقة لحساب وتقديم الرموز العصبية المناسبة مباشرة إلى الحُصين أكثر فاعلية من التحفيز الخارجي الثابت ولكنه يتطلب فهماً أوضح بكثير للشفرة العصبية الأصلية للحصين البشري (Hampson et al.، 2018). في حالة عدم وجود مثل هذا النموذج ، قد يكون استهداف التحفيز لمسارات المادة البيضاء نهجًا فسيولوجيًا أكثر لمعالجة نشاط الحصين وتقليل الاضطراب في الحسابات العصبية الجارية في طبقات الخلايا في الحصين (Titiz et al. ، 2017) ، باستخدام قد يعتمد القطار المستمر للتحفيز عالي التردد الذي يتراوح من 50 هرتز إلى 200 هرتز ، كما تم استخدامه في العديد من الدراسات حتى الآن ، على الافتراض الواسع بأن هذه الترددات تجند خلايا مفردة في المناطق المستهدفة داخل دائرة الحصين الداخلية. يمكن أن يؤدي اختيار شكل موجة تحفيز فسيولوجي أكثر ، مثل الترددات المتداخلة ، إلى تعزيز اقتران ثيتا-جاما ، أو الأنماط التذبذبية الأخرى ذات الصلة بالذاكرة. بشكل عام ، كلما زاد التحفيز الذي يحاكي عمليات الذاكرة الفسيولوجية الأصلية ، زادت احتمالية فعاليته في تعزيز الذاكرة.

سيكون التحدي الرئيسي لهذا المجال هو ترجمة النتائج من التجارب قصيرة المدى إلى علاجات مزمنة فعالة للأشخاص الذين يعانون من ضعف الذاكرة. تتمثل الخطوة الأولى في زيادة الحديث المتبادل بين دراسات الذاكرة قصيرة المدى مع مرضى الصرع والدراسات طويلة المدى للمرضى المزودين بزرع مزمن لمرض الزهايمر أو الصرع. يجب متابعة مرضى الصرع الذين يخضعون لتحفيز الذاكرة لفترات أطول للسماح بمراقبة آثار التحفيز ، مثل تلك التي تحدثها التغيرات الجزيئية ، والتي قد تستغرق وقتًا لتظهر. على العكس من ذلك ، فإن استخدام المعلمات الطبيعية ذات الحلقة المغلقة في المرضى الذين يخضعون لتحفيز مزمن ، بدلاً من التركيز حصريًا على هدف إبطاء تقدم المرض ، قد يزيد من فعاليته في تحسين الذاكرة (Senova et al. ، 2018). المرضى الذين يعانون من صرع الفص الصدغي الذين تلقوا محفزات عصبية مزروعة بشكل مزمن ، مثل المحفز العصبي المستجيب (RNS ، الشكل 3 أ) ، ربما يكونون موضوعًا مثاليًا لدراسات التقاطع هذه ، حيث يمكن تسجيل استجابتهم الفسيولوجية لاختبارات التحفيز والذاكرة على المدى الطويل .

سيكون التحدي الآخر لتطوير أجهزة تعويضية عصبية قابلة للتطبيق هو التحول من تجارب الذاكرة التي يتم التحكم فيها بإحكام - حيث يمكن الجمع بين التحفيز والمهام بعناية - إلى تطبيق التحفيز المناسب أثناء

تجارب الحياة اليومية. قد يثبت استخدام نماذج الحلقة المغلقة لاشتقاق توقيت التدخل عن طريق تحليل حالات الدماغ (مثل Ezzyat et al. ، 2017 ، 2018) أو تقييم مطالب خارجية محددة وتشغيل التحفيز الكهربائي وفقًا لذلك استراتيجيات مفيدة. من الصعب حاليًا تصور طريقة للكشف التلقائي عما إذا كان الفرد يواجه تحديًا في ترميز المعلومات أو استرجاعها. لذلك ، قد يكون من الصعب تحقيق الاستراتيجيات التي تستهدف التشفير والاسترجاع بشكل مختلف. ومع ذلك ، مع تقدم البحث ، قد نجد علامات عصبية للتشفير أو الاسترجاع نية أو حاجة. في غضون ذلك ، يمكن للمرء أن يتصور منح التحكم لمستخدمي الجهاز بأنفسهم ، مما يسمح لهم بتحديد وضع "التعلم" مقابل وضع "الاستدعاء / الاختبار".

قد تتضمن الإستراتيجية الرئيسية الواعدة للتشكيل العصبي للذاكرة تعزيز التوحيد أثناء النوم بناءً على قياس المؤشرات الحيوية التي تحدث تلقائيًا للنشاط العصبي ، مثل الموجات البطيئة والمغازل والتموجات. بشكل عام ، يوفر النوم فترة زمنية مستقرة نسبيًا مع مدخلات بيئية محدودة ونشاط كهربائي قابل لفك التشفير ، وبالتالي قد يكون مناسبًا للتعديل العصبي لتحسين توطيد آثار الذاكرة.

ربما تكون الحدود النهائية للتعديل العصبي للذاكرة هي تحسين خصوصية التعديل. تضمنت معظم الدراسات البشرية حتى الآن تدخلات لتحسين الظروف العامة لترميز المعلومات الجديدة. اقتصرت الخصوصية على أنواع الذاكرة أو المواد المختبرة (على سبيل المثال ، الذاكرة المكانية ، ذاكرة الوجوه أو قوائم الكلمات ، إلخ). لكن يبقى السؤال: هل يمكننا تعزيز أو حتى "قبول" ذاكرة محددة محددة؟ باستخدام تقنيات علم البصريات الوراثي في ​​القوارض ، كان من الممكن التعامل مع engrams المحددة ، أي ، مجموعة فرعية محددة من خلايا الحصين التي تحمل مفتاح ذاكرة معينة ، وتنشط السلوك الذي يشير إلى حدوث الذاكرة (Ramirez et al. ، 2013) . في دراسة أخرى ، التحفيز أثناء نوم حركة العين غير السريعة في القوارض الناجم عن إعادة تنشيط خلية مكان معينة ، استقبل ذكرى للعاطفة الإيجابية في مكان معين ، كما يتضح من تفضيل الحيوان لهذا المكان في سلوك الاستيقاظ اللاحق (De Lavilléon et al. ، 2015) ).

قد تقدم الأساليب المماثلة ليس فقط البداية ولكن أيضًا حذف ذكريات معينة.

الاعتبارات الأخلاقية: الفرص والمخاطر

تنشأ العديد من القضايا الأخلاقية عند التفكير في استخدام التحفيز العميق للدماغ لتعديل الذاكرة. يمكن تقسيم المخاوف إلى حد كبير إلى اعتبارات تتعلق بالطبيعة الغازية لـ DBS والقضايا المتعلقة بالتدخل الخارجي في ذاكرة الفرد البشري. كإجراء جراحي ، ينطوي التحفيز العميق للدماغ على مخاطر صغيرة نسبيًا ، حتى في المرضى الضعفاء مثل المرضى المسنين المصابين بمرض الزهايمر (لاكستون وآخرون ، 2010). تشمل هذه المخاطر بشكل رئيسي العدوى والنزيف ، مما قد يؤدي إلى عجز عصبي. تظهر العديد من الدراسات التي أجريت على أقطاب كهربائية متعددة العمق داخل الجمجمة (SEEG) مزروعة لأسباب تشخيصية في مرضى الصرع حيث قد يتم زرع أكثر من 10 أقطاب كهربائية بشكل شائع ، تظهر معدلات نزيف داخل الجمجمة أو عدوى منخفضة (1-2٪) (Fenoy and Simpson، 2014).

ومع ذلك ، كعلاج جائر يتطلب الخضوع لجراحة أعصاب ، يجب إجراء التحفيز العميق للدماغ بحذر. في الواقع ، نحن نحذر من الجهود المبذولة لتطبيق DBS في الأفراد الأصحاء. على الرغم من أنه ثبت أنه آمن وجيد التحمل ، حتى للاستخدام طويل الأمد ، فقد تكون هناك مخاطر غير متوقعة للتدخلات الجراحية في حمة الدماغ ، بما في ذلك الآثار الجانبية العصبية النفسية غير المعروفة (Kubu and Ford ، 2007). على سبيل المثال ، وجد أن الاكتئاب هو أحد الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام DBS في ANT لعلاج الصرع (Tröster et al. ، 2017). تتضمن الأسئلة الأخلاقية الإضافية المتعلقة بالتحليل العميق للدماغ بشكل عام اختيار المريض ، والموافقة المستنيرة ، والمساواة في الوصول إلى التدخل عالي التكلفة (بيل وآخرون ، 2009 ، Unterrainer و Oduncu ، 2015). تعتبر مسألة الموافقة المستنيرة ذات صلة بشكل خاص بحالة توسيع DBS لعلاج الخرف أو ضعف الإدراك الآخر.

يشكل تعديل الذاكرة ، خاصة إذا وصلت إلى المستوى الذي يمكن فيه التلاعب بذكريات معينة ، مجموعتها الخاصة من التحديات الأخلاقية. نظرًا لأن ذاكرتنا مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بإحساسنا بالذات والهوية ، فإن تعديل الذاكرة له آثار كبيرة على استقلاليتنا كبشر أحرار. هل نسارع إلى عصر يمكن فيه تعديل ذاكرة الإنسان؟

من المسلم به أنه لا يمكن للمرء أن يجادل في تقديم تعزيز للذاكرة لمريض مصاب بمرض الزهايمر المبكر ويريد أن يظل عضوًا نشطًا ومنتجًا في بيئة عمله وعائلته. هل تختلف "مساعدة الذاكرة" عن السماعة أو غرسة القوقعة الصناعية؟ هل يجب التعامل مع "صعوبة التذكر" بشكل مختلف عن "ضعف السمع"؟ حتى عندما يتعلق الأمر بالتلاعب بذكريات معينة ، هل يمكن للمرء أن يجادل ضد حذف ذاكرة ضارة لدى فرد مصاب باضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) ، حيث قد تؤدي القدرة على نسيان تجربة مؤلمة معينة أو التقليل منها إلى تخفيف المعاناة الهائلة؟

من ناحية أخرى ، من الذي يقرر في ظل أي ظروف يمكن تحرير ذكرى؟ خاصة إذا كان مثل هذا التحرير لا يشمل فقط فك تشفير الذكريات البشرية وتعزيزها ولكن أيضًا بدء وحذف ذكريات محددة مطلوبة أو غير مرغوب فيها؟ كيف سيتفاعل تعديل الذكريات الفردية مع شبكة الذاكرة بأكملها؟ هل سيشوه إحساس الشخص بالواقع والهوية؟ (Hui and Fisher، 2015، Liao and Sandberg، 2008). قد تكون هذه الأسئلة مصدر قلق خاص في الفئات السكانية الضعيفة التي تستهدفها التحفيز العميق للدماغ ، مثل أولئك الذين يعانون من الخرف أو إصابة في الرأس أو اضطراب ما بعد الصدمة. إذا تقدمت تقنيات تحرير الذاكرة بشكل كبير ، فسيكون من المهم أن يكون لديك ضمانات لمنع سوء الاستخدام المحتمل ، مثل طلب مستويات متعددة من التدقيق مع تغييرات بروتوكولات التحفيز. يجب على المرء أيضًا أن يفكر في سيناريوهات أكثر شؤمًا للتطبيقات المضللة أو المسيئة للتلاعب بالذاكرة أو "اختراق" العقل البشري لغايات غير علاجية.

يستلزم العصر الحالي التطور السريع للعديد من التقنيات (الشكل 3). من ناحية أخرى ، فإن الأجهزة المزروعة ذات الحلقة المغلقة والتي تتفاعل مع الدماغ البشري في الحياة اليومية هي بالفعل قيد الاستخدام السريري أو البحثي المتقدم. وتشمل هذه الأجهزة جهاز تحفيز الأعصاب المتجاوب (RNS ، NeuroPace) ، المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام في الصرع ، و RC plus S (Medtronic) ، القادر على بث الإشارات العصبية عبر الإنترنت لدى الأفراد الذين يتصرفون. في الوقت نفسه ، تُستخدم بالفعل أجهزة التسجيل والتحفيز المزودة بمئات الأقطاب الكهربائية وآلاف القنوات من الخلايا العصبية المفردة وبيانات المجال المحلي المحتملة في أبحاث الحيوانات وهي على وشك أن تُترجم إلى الاستخدام البشري. وتشمل هذه مسبار Neuropixel (Jun et al. ، 2017) ومسبار Neuralink المزروع آليًا (Musk ، 2019). قد يُترجم الكم الهائل من البيانات التي ستنتجها هذه التقنيات ، إلى جانب الصعود المذهل للذكاء الاصطناعي ، إلى استخدام علاجي للتلاعب بالذاكرة ، حتى بدون الفهم الكافي لآليات الدماغ الأساسية.

مع استمرار البحث والتكنولوجيا في دفع آفاق تحسين الذاكرة وتعديلها ، يجب أن نشارك بنشاط في هذه المناقشات ، ونشجع علماء الأخلاق وعلماء الأعصاب وأطباء الأعصاب وجراحي الأعصاب وعلماء النفس والمهندسين والقائمين على الرعاية وغيرهم من المواطنين المعنيين للانضمام إلى المحادثة حول أفضل السبل لتعزيز التدخل المسؤول في أحد الأسس الأساسية للفردانية والاستقلالية البشرية ، ذاكرتنا.