التأثيرات المعدلة للأدوية العشبية الصينية على استقلاب الطاقة في أمراض القلب الإقفارية الجزء Ⅰ

للمزيد من المعلومات:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li و Jinmao Li و Saisai Li و Shuwen Guo و Ping Li

1 المستشفى التابع الثالث ، جامعة بكين للطب الصيني ، بكين ، الصين ،

2 مستشفى فانغشان ، جامعة بكين للطب الصيني ، بكين ، الصين

يرتبط مرض القلب الإقفاري (IHD) ، وهو مشكلة صحية عامة عالمية كبرى ، بارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات. على الرغم من أن أفضل الأساليب الحديثة أثبتت فعاليتها في الحد من المراضة والوفيات ، إلا أن التشخيص السيئ لمرضى IHD يظل مصدر قلق سريريًا كبيرًا. يتم التعرف على استقلاب الطاقة القلبية بشكل متزايد على أنه يلعب دورًا في التسبب في مرض IHD ، مما يؤدي إلى حدوث تغييرات في الركيزة الأيضية ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، واختلال وظيفة سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، والحرمان من طاقة القلب. توفر العوامل المشاركة في استقلاب الطاقة القلبية أهدافًا علاجية محتملة لعلاج IHD. الأدوية العشبية الصينية (CHMs) لها تاريخ طويل من الاستخدام في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية وعلاجها مع إشارات متعددة المكونات ومتعددة الأهداف ومتعددة. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الأدوية العشبية الصينية قد تحسن نقص تروية عضلة القلب من خلال تعديل استقلاب طاقة القلب. هنا ، نصف الأهداف والمسارات المحتملة لاستقلاب الطاقة القلبية لـ CHMs وتقييم التأثيرات المعدلة لـ CHM على استقلاب الطاقة في IHD. تركز هذه المراجعة بشكل خاص على تلخيص التأثيرات الأيضية والآليات الأساسية للأدوية العشبية الصينية (بما في ذلك الأعشاب والمكونات الحيوية النشطة والصيغ) في IHD. بالإضافة إلى ذلك ، نناقش أيضًا القيود الحالية والتحديات الرئيسية للبحوث التي تبحث في استخدام CHM في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية.

Cistanche Deserticola Ma، المعروف أيضًا باسمهيربا سيستانش(HC) ، هو "تنشيط يانغ"عشب منشط صيني. مقتطفات Herba Cistancheمحمي ضد نقص تروية عضلة القلب / إصابة ضخه عن طريق تعزيز توليد ATP في الميتوكوندريا. الجلوتاثيون (GSH) هو خط الدفاع الأول ضد الأكسدة. قد يعزز مستخلص Herba Cistanche تنفس الميتوكوندريا من خلال زيادة مستويات GSH في الميتوكوندريا ، وخفض الجلوتاثيون المؤكسد في الميتوكوندريا (GSSG) ، وتحسين MMP ، وتقليل مستويات الكالسيوم زائد في الميتوكوندريا (Siu and Ko ، 2010). أفادت دراسة أخرى عن تأثير حماية القلب لـهيربا سيستانشالكسر (HCF1) في المختبر وفي الجسم الحي. في المختبر ، تم تعزيز HCF1 عند 30 نانوغرام / مل بشكل ملحوظ في قدرة توليد ATP للميتوكوندريا (ATP-GC) ، وإنتاج الميتوكوندريا ROS ، وتنفس الميتوكوندريا. في الجسم الحي ، عزز HCF1 بشكل ملحوظ حالة GSH للميتوكوندريا ومحتوى ATP-GC المحسن في الفئران الإناث البالغة I / R. والمثير للدهشة أنهم وجدوا أن الجرعات المنخفضة من HCF1 قللت بشكل ملحوظ من مستويات ATP في الأنسجة في الفئران غير I / R ، في حين أن استنفاد مستوى ATP للأنسجة بواسطة HCF -1 انخفض في I / R الجرذان. قد تكون هذه الظاهرة في الفئران غير I / R مرتبطة بفصل الميتوكوندريا المستدام الناجم عن HCF ، بينما في الفئران I / R قد تكون مرتبطة بزيادة ATP-GC بواسطة HCF -1 (Wong and Ko، 2013 ). ب-سيتوستيرول (BS) ، كمركب كاره للماء من HCF1 ، قلل من مستويات LDH وزاد دورة الأكسدة والاختزال الخلوية للجلوتاثيون في إناث عضلة القلب I / R. لكن BS لم يكن لها تأثيرات كبيرة على ATP-GC في الميتوكوندريا في عضلة القلب لدى ذكور أو أنثى الفئران (Wong et al. ، 2014). لذلك ، فإن تأثيرات الميتوكوندريا ATP-GC فيCistanche Deserticola Ma استخراجقد تعتمد على مركبات أخرى تحتاج إلى مزيد من الدراسة.

انقر لاستخراج المنتجات Cistanche tubulosa

الكلمات المفتاحية: استقلاب الطاقة ، أمراض القلب الإقفارية ، الأدوية العشبية الصينية ، التمثيل الغذائي للقلب ، وظيفة الميتوكوندريا

المقدمة

مرض القلب الإقفاري (IHD) هو السبب الأكثر شيوعًا للوفاة بين أمراض القلب والأوعية الدموية ، مما يفرض عبئًا اجتماعيًا واقتصاديًا كبيرًا. أفادت دراسة عبء المرض العالمي لعام 2017 (عبء المرض العالمي 2017) أن العدد الإجمالي للوفيات الناجمة عن IHD ارتفع من 7.30 إلى 8.93 مليون بين عامي 2007 و 2017 على المستوى العالمي (GBD 2017 Causes of Death Collaborators ، 2018). يتكون IHD بشكل أساسي من أمراض القلب التاجية (بما في ذلك الذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب غير المميت والموت التاجي) ونقص تروية عضلة القلب بدون أعراض والموت القلبي المفاجئ وفشل القلب الإقفاري (Wong، 2014؛ Guo et al.، 2018). تعتمد الأساليب العلاجية الحالية بشكل أساسي على التدخلات الطبية مثل الستاتين والأدوية المضادة للصفيحات وحاصرات مستقبلات بيتا (حاصرات ب) ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) ، بالإضافة إلى الإجراءات الجراحية مثل التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI) وجراحة الكسب غير المشروع للشريان التاجي (CABG). على الرغم من أن هذه العلاجات الطبية والجراحية أثبتت فعاليتها في الحد من المراضة والوفيات بعد متلازمة نقص الانتباه ، إلا أن ملايين المرضى لا يزالون يعانون من أعراض إكلينيكية ، بما في ذلك ضيق الصدر وخفقان القلب وضيق التنفس والإرهاق. لذلك ، من الأهمية بمكان تطوير استراتيجيات علاج جديدة تتضمن آليات مختلفة في إقفار عضلة القلب وحتى ضخه ..

يلعب التمثيل الغذائي للطاقة القلبية دورًا رئيسيًا في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية. فان بيلسن وآخرون. (2004) اقترح مفهوم إعادة عرض التمثيل الغذائي لعضلة القلب. مع تطور العلم الحديث والتقنيات المتقدمة ، يتم الاعتراف بشكل متزايد بالتغييرات في طاقة عضلة القلب مثل التحولات في استخدام ركيزة الطاقة ، وضعف الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، والحد من نقل الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) وقدرة الاستخدام على أنها تلعب دورًا حاسمًا في آليات IHD (فوكوشيما وآخرون ، 2015 ؛ Tuomainen and Tavi ، 2017). يؤدي الحرمان من الطاقة القلبية إلى ضعف انقباض القلب ، وإعادة تشكيل البطين الأيسر ، وحتى فشل القلب (HF). وبالتالي ، تدعم الأدلة المتزايدة أن تعديل استقلاب طاقة القلب يمكن أن يكون وسيلة فعالة لتحسين وظائف القلب وإبطاء التقدم إلى HF (Neubauer ، 2007 ؛ Lang et al. ، 2015 ؛ Qi and Young ، 2015 ؛ Yang et al. ، 2016 ؛ Tuomainen and Tavi ، 2017). جذبت الأدوية العشبية الصينية (CHMs) الكثير من الاهتمام مؤخرًا كاستراتيجية علاجية محتملة للوقاية من نقص تروية عضلة القلب وعلاجه من خلال تعديل استقلاب الطاقة. إنها استراتيجية جديدة لحماية عضلة القلب الإقفارية من IHD. تركز هذه المراجعة على الفعالية المحتملة للأعشاب والمكونات النشطة بيولوجيًا الرئيسية (MBC) والصيغ العشبية الصينية (CHF) في تعديل استقلاب طاقة القلب في IHD ، وكذلك الآليات المرتبطة بها.

أهداف وإشارات استقلاب الطاقة القلبية للأدوية العشبية الصينية

ترتبط نظرية "Qi-blood" للطب الصيني التقليدي باستقلاب الطاقة القلبية

يحتاج القلب البالغ السليم إلى طاقة عالية بشكل دائم ويحتاج إلى الانقباض باستمرار لتزويد الجسم بالدم والأكسجين. بصفتها مراكز قوة لخلايا عضلة القلب ، تقوم الميتوكوندريا باستمرار بتزويد الطاقة اللازمة لتقلص عضلة القلب. في ظل الظروف العادية ، يأتي كل توليد ثلاثي فوسفات الأدينوسين تقريبًا في قلب البالغين الأصحاء من الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، والباقي مشتق أساسًا من تحلل السكر. في القلب الإقفاري ، يوفر الفسفرة المؤكسدة الضعيفة للميتوكوندريا إمدادًا غير كافٍ من ATP لخلايا عضلة القلب. تشير الأدلة المتاحة إلى أن استقلاب الطاقة القلبية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة القلب. يؤدي انخفاض القدرة على نقل الطاقة القلبية إلى خلل في المضخة القلبية ، واضطراب في تدفق الدم ، وخلل في الانقباض القلبي ، وحتى فشل القلب (Huss and Kelly ، 2005). يعد البحث عن استراتيجيات علاجية لتعديل استقلاب الطاقة القلبية أحد التحديات الرئيسية في أمراض القلب والأوعية الدموية.

يتميز الطب الصيني التقليدي (TCM) بـ "المفهوم الشامل" الذي يعتبر الكائن الحي ككل. في الطب الصيني التقليدي ، يعتبر تشي والدم من المواد الأساسية للكائنات الحية ، والتي تحافظ على نشاط حياة الإنسان. تتمتع Qi بوظيفة التعزيز والتسخين والتوحيد والاحتفاظ ، والتي توفر الطاقة لتعزيز الدورة الدموية وتحافظ باستمرار على تدفق الدم داخل الأوعية. كأول كلاسيكي طبي صيني وأصل نظرية الطب الصيني التقليدي ، يصف Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic أن القلب يتحكم في الدم والأوعية. وهذا يعني أن Heart-Qi يعزز ويحافظ على تكوين وتداول الدم في الأوعية لتغذية الأعضاء والأنسجة ، والحفاظ على توازن سوائل الجسم ، والحفاظ على الأنشطة الفسيولوجية الطبيعية. تعد وفرة القلب ، وكفاية الدم ، وسلاح الأوعية الدموية ثلاثة مكونات رئيسية تتحكم في الدورة الدموية الطبيعية. في القلب ، يقود Heart-Qi تخليق ATP عبر سينسيز ATP في الميتوكوندريا القلبية لتوفير الطاقة الحيوية اللازمة لتقلص واسترخاء عضلة القلب. تشمل أعراض نقص تروية عضلة القلب لدى المرضى السريريين بشكل رئيسي ضيق الصدر وخفقان القلب وضيق التنفس والضعف. تتوافق أعراض نقص تروية عضلة القلب هذه مع أعراض متلازمة نقص القلب Qi ، والتي تسبب أيضًا اضطراب الدورة الدموية واضطراب دوران الأوعية الدقيقة القلبي مما يؤدي إلى متلازمة ركود الدم. يمكن أن يسبب نقص القلب Qi أيضًا قصورًا في قلب يانغ ، والذي يصاحبه سلسلة من الأعراض مثل العرق البارد ، وعدم تحمل الأطراف الباردة والباردة. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي نقص القلب Qi إلى فرط نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة ، مما يؤدي إلى زيادة السوائل والبلغم والوذمة والنزيف. استنادًا إلى نظرية "Qi-blood" للطب الصيني التقليدي ، فإن الأدوية العشبية الصينية التي يمكن أن تضبط أو تنظم Qi وتنشط الدم تعد بمثابة نهج علاجي مهم لتعديل استقلاب طاقة القلب في أمراض القلب.

الأهداف المحتملة لاستقلاب طاقة القلب للأدوية العشبية الصينية

الأدوية العشبية الصينية ، كأعشاب نباتية طبيعية ، لها تاريخ طويل في استخدام العيادة في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية ولها خصائص العديد من الأهداف الدوائية المحتملة. لديهم إمكانات كبيرة وفريدة من نوعها في إدارة التمثيل الغذائي للطاقة القلبية ، وخاصة في جوانب وظيفة الميتوكوندريا ، والتمثيل الغذائي للدهون ، وأيض الجلوكوز. يتم وصف بعض هذه الأهداف المحتملة أدناه ، مصنفة حسب عملية التمثيل الغذائي لطاقة القلب. تتكون عملية التمثيل الغذائي المشاركة في استقلاب الطاقة القلبية من ثلاثة مكونات رئيسية (الشكل 1) ، وهي تفضيل ركيزة الطاقة ، الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، ونقل ATP واستخدامه (Neubauer ، 2007).

يمثل استخدام ركيزة الطاقة المكون الأول. يمكن للخلايا العضلية القلبية أن تستقلب جميع فئات ركائز الطاقة ، بما في ذلك الأحماض الدهنية ، والجلوكوز ، والجليكوجين ، واللاكتات ، وأجسام الكيتون ، وبعض الأحماض الأمينية (Heggermont et al. ، 2016). تدخل الأحماض الدهنية الحرة (FFA) والجلوكوز أولاً إلى عضلة القلب من البلازما ثم يتم تحويلها على التوالي إلى أنزيم أسيل الدهني A (أسيل- CoA) وبيروفات المنتج النهائي الحال للجلوكوز في سيتوبلازم خلايا عضلة القلب. يتم نقل أسيل- CoA الدهني طويل السلسلة إلى الميتوكوندريا عبر carnitine palmitoyltransferase 1 و 2 (CPT1 و CPT2) ، بينما يتم امتصاص البيروفات في الميتوكوندريا بواسطة ناقل بيروفات الميتوكوندريا (MPC) (Arumugam et al. ، 2016 ؛ Noordali et al. ، 2018).

المكون الثاني هو الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، والتي توفر أكثر من 95 في المائة من ATP المطلوب للقلب الناضج. عادةً ما توفر أكسدة بيتا للأحماض الدهنية (الفاو) ، المصدر الرئيسي للفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، أكثر من ثلثي متطلبات الطاقة في عضلة القلب البالغة ، ويتم توفير الباقي من خلال أكسدة ركائز مثل الكربوهيدرات واللاكتات والكيتون الأجسام والعديد من الأحماض الأمينية (Heggermont et al. ، 2016). تتدفق ركيزة الميتوكوندريا هذه عبر خطوات استقلابية محددة (خاصة أكسدة بيتا الأحماض الدهنية وأكسدة البيروفات) تنتج أنزيم أسيتيل أ (أسيتيل- CoA) ، والذي يدخل لاحقًا في دورة حمض الكربوكسيل (TCA) (Kolwicz et al. ، 2013). يتم إنشاء نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) وفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FADH2) بواسطة دورة TCA وأكسدة بيتا ، على التوالي (Schwarz et al. ، 2014). يقوم NADH و FADH2 بتغذية الإلكترونات عالية الطاقة في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا (ETC) ، مما يولد تدرجًا كهروكيميائيًا من خلال مجمعات ETC (المركب IV) عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM) الذي يقود لاحقًا تخليق ATP (Huss and Kelly ، 2005). من بينها ، سينثيز ATP (المركب V) ، كخطوة أخيرة من الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ، يولد ATP عن طريق فسفرة ثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP). يتم التوسط في نقل الإلكترونات بين المجمعات بواسطة يوبيكوينون (CoQ) والسيتوكروم ج (Cyt c). بالإضافة إلى توليد NADH و FADH2 ، تنتج دورة TCA أيضًا سيترات زائدة في العصارة الخلوية ، حيث يتم تحويلها إلى أسيتيل CoA (Murphy et al. ، 2016 ؛ Noordali et al. ، 2018). يتم تحويل Cytosolic acetyl CoA إلى malonyl CoA عبر acetyl CoA carboxylase (ACC) ، بينما يمكن تحويل malonyl CoA ، وهو مثبط قوي CPT -1 ، مرة أخرى إلى acetyl CoA عبر malonyl CoA decarboxylase (MCD) ، وبالتالي تنظيم الدخول من FFA في الميتوكوندريا مرة أخرى (فوكوشيما وآخرون ، 2015 ؛ نوردالي وآخرون ، 2018). يشتمل المكون الثالث على نقل ATP للقلب واستخدامه عبر نظام الكرياتين كيناز (CK) (Neubauer ، 2007 ؛ Fukushima et al. ، 2015). يتم نقل الفوسفات عالي الطاقة من ATP المتولد عن طريق الفسفرة المؤكسدة في الميتوكوندريا إلى الكرياتين (Cr) ، وبالتالي تشكيل الفوسفوكرياتين (PCR) و ADP من خلال عمل الكرياتين في الميتوكوندريا. ينتشر الفوسفوكرياتين بسرعة من الميتوكوندريا إلى اللييفات العضلية ثم يقوم بإصلاح ATP و Cr من خلال عمل كيناز الكرياتين العضلي الليفي (Neubauer ، 2007). بعد ذلك ، يتم استخدام ATP بواسطة myosin ATPase لإنتاج قوة تقلص القلب ، بينما ينتشر Cr الحر مرة أخرى إلى الميتوكوندريا.

الإشارة النسخية المحتملة لأيض طاقة القلب للأدوية العشبية الصينية

تعتبر آليات استقلاب الطاقة القلبية معقدة ويتم التحكم فيها بشكل أساسي عن طريق البروتينات الأيضية (الإنزيمات والمكونات النسخية) التي تنظم التعبير عن عدد كبير من الجينات المشاركة في استقلاب طاقة عضلة القلب من خلال مسارات استقلابية متعددة (ستانلي وآخرون ، 2005). على وجه الخصوص ، يتم تنظيم بنية ووظيفة الميتوكوندريا من خلال العديد من الجينات ، بما في ذلك 37 مشفرًا في الحمض النووي للميتوكوندريا وعددًا كبيرًا مشفرًا في الحمض النووي النووي (Ham and Raju ، 2016). لقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن العديد من المسارات المتداخلة للميتوكوندريا النووية ومسارات الإشارات تلعب دورًا مهمًا في تنظيم التمثيل الغذائي لطاقة القلب في ظل ظروف نقص تروية القلب (Qi and Young، 2015؛ Murphy et al.، 2016).

يمكن للأدوية العشبية الصينية أيضًا تعديل العديد من المسارات المحتملة بسبب خصائصها متعددة المكونات. يتم وصف بعض هذه المسارات المحتملة أدناه (الشكل 2). كيناز البروتين المنشط أحادي الفوسفات (AMPK) هو مستشعر حرج للطاقة داخل الخلايا ، ويشارك تنشيطه في مسارات إشارات متعددة ، بما في ذلك تعديل استقلاب الجلوكوز والأحماض الدهنية ، ووظيفة الميتوكوندريا ، والالتهام الذاتي (مورفي وآخرون ، 2016 ؛ نيشيدا وأوتسو ، 2016). يتكون AMPK من ثلاث وحدات فرعية بروتينية: وحدة فرعية تحفيزية ، تحتوي على موقع Thr172 الذي يجب فسفرته لتنشيط AMPK ، ووحدتين فرعيتين تنظيميتين (g و b) (زها ويونغ ، 2012). يتم تنشيط نشاط AMPK جزئيًا عن طريق زيادة نسبة AMP / ATP في حالات الطاقة المنخفضة. أثناء نقص تروية عضلة القلب ، يتم تنشيط نشاط AMPK في عضلة القلب كاستجابة تكيفية لإجهاد عضلة القلب ، مما يؤدي إلى سلسلة من التغييرات في مسارات التمثيل الغذائي. يؤدي تنشيط AMPK إلى زيادة امتصاص الجلوكوز الخلوي عن طريق التوسط في نقل ناقل الجلوكوز 4 (GLUT4) من العصارة الخلوية إلى غشاء غمد الليف العضلي في حالة نقص التروية في مرحلة تكيفية مبكرة (Russell et al. ، 2004 ؛ Qi and Young ، 2015) ، ويعزز تحلل السكر من خلال الفسفرة 2 (PFK2) فسفرة (مارسين وآخرون ، 2000). يمكن أن يمنع AMPK نشاط سينثاز الجليكوجين (GS) ، والذي يعزز بشكل غير مباشر استخدام الجليكوجين (Qi and Young ، 2015). علاوة على ذلك ، يلعب AMPK أيضًا دورًا مهمًا في تعديل التمثيل الغذائي للدهون. يعمل AMPK المنشط على تسهيل امتصاص عضلة القلب للأحماض الدهنية من خلال تعزيز انتقال ناقل الأحماض الدهنية CD36 (Luiken et al. ، 2003). وفي الوقت نفسه ، يؤدي تنشيط AMPK أيضًا إلى انخفاض مستويات malonyl-CoA عن طريق تعطيل ACC ، والذي يعزز بشكل فعال أكسدة الأحماض الدهنية عن طريق تخفيف كبت CPT -1 (Dyck and Lopaschuk ، 2006) (الشكل 1). وفي الوقت نفسه ، فإن عملية التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا تحافظ على توازن ديناميكي ، والذي يخضع للانصهار والانشطار المستمر. من المعروف أن البروتين 1 المرتبط بالدينامين (Drp1) والانشطار 1 (Fis1) يعززان انشطار الميتوكوندريا. يتوسط ميتوفوسين 1 و 2 (MFN1 و MFN2) بشكل أساسي اندماج الغشاء الخارجي ، في حين أن Opa1 مسؤول بشكل أساسي عن اندماج الغشاء الداخلي. يؤدي اختلال ديناميكيات الميتوكوندريا إلى عيوب في مورفولوجيا الميتوكوندريا وخلل وظيفي في الميتوكوندريا أثناء السياقات الإقفارية. يمكن أن يؤدي تنشيط AMPK الناجم عن نقص الأكسجة إلى تعزيز انشطار الميتوكوندريا عبر فسفرة عامل الانشطار الميتوكوندريا (MFF) ، والذي يعتبر مستقبلًا للغشاء الخارجي للميتوكوندريا لـ Drp1 ، وهو إنزيم أساسي لتوفير قوة دافعة في انشطار الميتوكوندريا (Garcia and Shaw ، 2017 ). إلى جانب ذلك ، يتم تنظيم الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط AMPK ، والذي يعيد وظيفة عضلة القلب الضعيفة عبر هدف ميكانيكي من الراباميسين (mTOR) (Wu et al. ، 2020a).

مُنشِّط جاما (PPARg) المُنشَّط بتكاثر البيروكسيسوم (PGC -1 a) هو وسيط ذو خصائص جيدة للتكوين الحيوي للميتوكوندريا والجهاز التنفسي ، ويمكن أيضًا تعديل نشاطه عن طريق فسفرة AMPK (Gundewar et al. ، 2009) ( الشكل 2). بالإضافة إلى فسفرة AMPK ، يتم التحكم بشدة في نشاط PGC - 1 بواسطة NAD plus -dependent deacetylase sirtuin -1 (SIRT1) ، الذي يعزز التولد الحيوي للميتوكوندريا (Fernandez-Marcos and Auwerx ، 2011 ؛ زها ويونغ ، 2012 ؛ هام وراجو ، 2016). كعامل مساعد ، من المعروف أن PGC -1 يتحكم في التعبير عن المستقبلات النووية المتعددة وعوامل النسخ ، وبالتالي تنظيم النمط الظاهري الأيضي للخلايا العضلية للقلب. يعدل PGC -1 التكوين الحيوي للميتوكوندريا والفسفرة المؤكسدة عن طريق التنشيط المباشر لعوامل الجهاز التنفسي النووية (NRF1 و NRF2) وعامل النسخ ألفا (ERRa) لمستقبلات الاستروجين. ينشط NRF1 التوليف المصب لعامل نسخ الميتوكوندريا A (MTTF) ، والذي ينظم تكرار mtDNA ونسخه وصيانته (Kang andamaaki، 2005؛ Rowe et al.، 2010). بصفته شريكًا رئيسيًا في النسخ لـ PGC -1 أ ، يمكن لـ ERRa إحداث زيادة في التعبير عن NRF2 ، وتعديل دورة عضلة القلب والتمايز ، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا (Ham and Raju ، 2016). PGC -1 هو أيضًا PPARa منشط بشكل مشترك ، والذي ينطوي على استقلاب الأحماض الدهنية في خلايا عضلة القلب (Finck ، 2007 ؛ Lehman et al. ، 2000). علاوة على ذلك ، يعزز تنشيط PGC -1 تنفس الميتوكوندريا من خلال زيادة التعبير عن الوحدات الفرعية للسيتوكروم ج ، ووحدتي أوكسيديز السيتوكروم ج الثاني والرابع (COX-II و IV) ، وسينثيز ATP (Choi et al. ، 2008 ؛ Espinoza et al. ، 2010).

التأثيرات النموذجية للأدوية العشبية الصينية على التمثيل الغذائي للطاقة في IHD

إن استقلاب الطاقة القلبية مرن للغاية فيما يتعلق بركائز الطاقة ، مع توازن ديناميكي يتم تعديله عن طريق الشيخوخة ، وكذلك السياقات الفسيولوجية والمرضية (Huss and Kelly ، 2005 ؛ Arumugam et al. ، 2016). يصاحب زيادة أكسدة بيتا الأحماض الدهنية مع تقدم العمر انخفاض تدريجي في التمثيل الغذائي للجلوكوز. يستخدم قلب الجنين أكسدة الجلوكوز كمصدر رئيسي للطاقة ، في حين أن عضلة القلب البالغة تعتمد بشكل كبير على استقلاب الأحماض الدهنية. ومن المثير للاهتمام ، أنه أثناء حالات نقص تروية القلب ، يُظهر ملف التمثيل الغذائي للقلب أوجه تشابه كبيرة مع تلك الخاصة بالجنين. تعتبر هذه الظاهرة وكأنها تعود إلى "مرحلة الجنين" (Tuomainen and Tavi ، 2017). بالإضافة إلى التحولات في استخدام الركيزة القلبية ، تلعب التغييرات في البنية التحتية ووظيفة الميتوكوندريا دورًا مهمًا في آليات IHD. تتضمن الميتوكوندريا القلبية ، باعتبارها مراكز القوة في الخلايا العضلية للقلب ، سلسلة معقدة من عمليات الفسفرة المؤكسدة. إنها ليست فقط مصدرًا رئيسيًا لتخليق ATP وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلايا العضلية القلبية ، ولكنها تلعب أيضًا دورًا مهمًا في عملية موت الخلايا المبرمج. يثبط نقص الأكسجة / نقص التروية في عضلة القلب سلسلة من عمليات الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا ويحول البيروفات إلى اللاكتات مما يؤدي إلى التحمض الخلوي. تُظهر خلية عضلة القلب الدماغية انخفاضًا ملحوظًا في القدرة على تخليق ATP ، وزيادة كبيرة في إنتاج ROS للميتوكوندريا ، وتدفق الكالسيوم ، وحتى Ca2 بالإضافة إلى الحمل الزائد مما يؤدي إلى انتقال نفاذية غشاء الميتوكوندريا ، وفقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا (MMP) ، وتورم الميتوكوندريا مع الإطلاق من السيتوكروم ج. تسبب هذه الظواهر أيضًا تنشيط موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا المبرمج بوساطة كاسباس (Ham and Raju ، 2016). عند ضخه ، تحدث سلسلة من اختلالات الميتوكوندريا ، بما في ذلك إعادة إنشاء الفسفرة المؤكسدة بسرعة ، وتثبيط نشاط السلسلة التنفسية ، وتراكم ROS في الميتوكوندريا ، و Ca2 بالإضافة إلى الحمل الزائد ، وفتح المسام الانتقالية نفاذية غشاء الميتوكوندريا (mPTP) ، موت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا ، وحتى موت الخلايا (Ham and Raju، 2016؛ Wu et al.، 2020a).

العلاجات الحديثة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا ، لها تأثيرات غير مباشرة على التمثيل الغذائي للقلب بالإضافة إلى آثارها الكلاسيكية ، ولكنها لا تؤثر بشكل مباشر على استقلاب الطاقة في القلب (نيوباور ، 2007). تشير الأدلة المتزايدة إلى أن تعديل التمثيل الغذائي للقلب قد يكون النهج العلاجي الواعد في المرضى الذين يعانون من IHD (Noordali et al. ، 2018 ؛ Doehner et al. ، 2014 ؛ Heggermont et al. ، 2016). تُستخدم حاليًا مُعدِّلات التمثيل الغذائي المعروفة مثل Trimetazidine و L-Carnitine و Coenzyme Q10 في التجارب السريرية. تتضمن آليات التمثيل الغذائي لهذه المُعدِّلات بشكل أساسي تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية ، وتحفيز أكسدة الجلوكوز ، وحماية وظيفة الميتوكوندريا (Suner and Cetin ، 2016 ؛ Di Napoli et al. ، 2007 ؛ Xue et al. ، 2007 ؛ Fotino et al. ، 2013). في الطب الصيني التقليدي ، تستخدم الأدوية العشبية الصينية على نطاق واسع في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية في العيادات. CHMs لها مزاياها الخاصة التي ترجع إلى الخصائص الدوائية للمسار متعدد المكونات ، متعدد الأهداف ، ومتعدد المسارات. أظهر عدد متزايد من الدراسات أن آلية تبادل المعلومات مع تجديد Qi أو Yang وتنشيط الدم أو حل ركود الدم يمكن أن تنظم استقلاب طاقة القلب في IHD (Wong and Ko، 2013؛ Chen et al.، 2015؛ Zhang et al.، 2013؛ Li وآخرون ، 2018 أ).

في هذه المقالة ، نلخص بشكل أساسي التأثيرات الأيضية والآليات الأساسية للأدوية العشبية الصينية ، والمكون الحيوي النشط في CHM ، والصيغ العشبية الصينية في IHD ، على التوالي (الجدولان 1 و 2). على وجه الخصوص ، عادةً ما يتم تحفيز نموذج احتشاء عضلة القلب الحاد عن طريق ربط الشريان التاجي الأمامي الأيسر (LAD) ، وهو النموذج الحيواني الأكثر استخدامًا. نموذج احتشاء عضلة القلب الناجم عن Isoproterenol (Iso) هو نموذج MI غير جراحي متطور جيدًا (Kumar et al. ، 2016). لذلك ، تضمنت معايير الإدراج الرئيسية نموذج MI المتضمن Iso ونموذج MI الناجم عن ربط الشريان التاجي LAD ونموذج إصابة نقص تروية عضلة القلب وضخه (I / R). تضمنت معايير الاستبعاد الرئيسية التدريب على التمارين ، وتحليل التمثيل الغذائي ، ونموذج HF الناجم عن الأنجيوتنسين II ، ونموذج HF الناجم عن ربط الشريان الأورطي البطني ، ونقص تروية عضلة القلب الناجم عن كلوريد الكوبالت ، وإصابة عضلة القلب التي يسببها دوكسوروبيسين.

التأثيرات الأيضية وآليات الأعشاب والمكونات الحيوية النشطة

تنشيط وتجديد Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

يعتبر Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus Membranaceus ، AM) ، المعروف أيضًا باسم Huang-qi في الصين ، أحد الأدوية الرئيسية لتجديد Qi. تم تصنيف Astragalus mongholicus Bunge كعشب من الدرجة الأولى في "Shen Nong Ben Cao Jing" ، ويستخدم على نطاق واسع لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية (Ma et al. ، 2013). ركزت الدراسات الحديثة على آثاره الواقية للقلب ، خاصة تلك المتعلقة بتحسين استقلاب الطاقة. يمارس مستخلص Astragali Radix (ARE) تأثيرًا وقائيًا للقلب ضد احتشاء عضلة القلب الناجم عن ربط LAD عن طريق تصحيح مستويات FFA وحمض البيروفيك (PA) وحمض اللبنيك (LA) في أنسجة المصل وعضلة القلب ، وبالتالي إنتاج المزيد من الطاقة (Jin et al ، 2014). يتم استخراج استراغالوسيدات تقريبًا من Astragali Radix. أظهرت استراغالوسيدات (5 مجم / كجم / يوم ، IP) تأثيرات وقائية عن طريق إعادة التوازن داخل الخلايا Ca2 بالإضافة إلى التوازن وتنظيم استقلاب الطاقة في إصابة عضلة القلب الناجمة عن Iso. ومع ذلك ، فإن آلية Astragalosides لم يتم الإبلاغ عنها بعد (Chen et al. ، 2006). تم الإبلاغ عن Astragaloside IV (AS-IV) ، وهو مكون حيوي رئيسي من أستراغالوسيدات ، لتحسين الخلل الوظيفي القلبي وتعديل استقلاب الطاقة في نموذج الفئران MI. يمكن التوسط في آلية التمثيل الغذائي من خلال تعزيز تعبير وحدة دلتا الفرعية المركب V و ATP synthase (ATP5D) (Cui et al. ، 2018). حددت تجربة أخرى الأدوار الأيضية لـ AS IV في نقص تروية عضلة القلب وإصابة نقص التروية / ضخه. عزز AS-IV أيضًا التعبير عن ATP5D والمركب V (Tu et al. ، 2013). تشير هذه النتائج إلى أن AS-IV قد ينظم استقلاب الطاقة من خلال تنفس الميتوكوندريا. إلى جانب ذلك ، يمكن لـ AS-IV تعديل التخليق الحيوي للطاقة. تشانغ وآخرون. (2015) وجد أن AS-IV يحسن ديناميكيات القلب ، والتخليق الحيوي للطاقة ، و ATP5D و PGC -1 المنظمين في إصابة القلب التي يسببها Iso. في الخلايا العضلية البطينية للجرذان حديثي الولادة (NRVMs) ، يمكن التوسط في آلية حماية القلب لـ AS-IV من خلال تنظيم إشارات العامل النووي NF-kB / PGC -1 (Zhang et al. ، 2015). Glycogen synthase kinase -3 b (GSK -3 b) ، وهو سيرين / ثريونين-بروتين كيناز ، يتفاعل مع بروتينات الميتوكوندريا مثل PI3K-Akt ، PGC -1 أ ، والوحدات الفرعية لـ mPTP ، التي تلعب دورًا أساسيًا في ما يتعلق بالتكوين الحيوي للميتوكوندريا ، ونفاذية الميتوكوندريا ، وأيض الجليكوجين (Yang et al. ، 2017a). Formononetin هو مركب الايسوفلافونويد الرئيسي في Radix Astragali. قام Formononetin بتحسين GSK -3 b و Akt الفسفرة في خلايا H9c2 أثناء الحرمان من الأكسجين والجلوكوز (OGD) وإعادة الأكسجة ، وبالتالي تقليل نشاط GSK -3 b نحو فتح mPTP (Cheng et al. ، 2016). Kaempferol ، فلافونويد طبيعي ، موجود في Astragalus mongholicus Bunge و Panax ginseng CAMey. أظهر Kaempferol تأثيرات واقية للقلب عبر مسار الميتوكوندريا ضد إصابة نقص التروية / ضخه في NRVMs. يمكن التوسط في آليات حماية القلب بواسطة SIRT1 (Guo et al. ، 2015). كان لدى Astragalus Polysaccharides (AP) القدرة على تحسين التخليق الحيوي لطاقة القلب ومنع الإصابة بنقص تروية القلب الناجم عن Iso عن طريق تنظيم عامل نخر الورم TNF-a / PGC -1 وهو تخليق حيوي للطاقة بوساطة الإشارات ، سواء في الجسم الحي أو في المختبر. من بينها ، زاد كل من ATP5D و PGC -1 a و pyruvate dehydrogenase kinase isoform 4 (PDK4) ، مما يعني أن AP قد يكون مرتبطًا باستقلاب الطاقة (Luan et al. ، 2015).

باناكس الجينسنغ كامي (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng) ، المعروف أيضًا باسم Ren Shen ، معروف جيدًا بتأثيره "Qi-Replenishing" في الطب الصيني التقليدي ويتم إدراجه كعشب من الدرجة الأولى في "Shen Nong Ben Cao Jing". في العقد الماضي ، تم إثبات أن المكونات النشطة التمثيلية لجينسنغ راديكس (بما في ذلك Ginsenoside Rb1 و Ginsenoside Rd و Ginsenoside Rg1 و Ginsenoside Rg5 و Panax ginseng Polysaccharide وإجمالي الجينسنوسيدات) تؤثر بشكل كبير على استقلاب الطاقة. لقد ثبت أن Ginsenoside Rb1 (Rb1) ، وهو مكون رئيسي فعال من Panax ginseng ، يعدل استقلاب الطاقة في نقص تروية عضلة القلب وإصابة إعادة التروية والتضخم وحتى HF (Zheng et al. ، 2017). في نماذج الفئران لاحتشاء عضلة القلب ، يمكن أن يزيد Rb1 من التعبير عن ATP5D الميتوكوندريا والمركب V (Cui et al. ، 2018). في إصابة نقص التروية / ضخه ، قلل Rb1 من أحجام الاحتشاء ، وأثبط فتح mPTP ، واستعاد MMP ، ونظم تعبير p-AKT و p-GSK -3 b. تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات الوقائية لـ Rb1 ضد إصابة عضلة القلب التي يسببها I / R قد تترافق مع حماية وظيفة الميتوكوندريا (Li et al. ، 2016b). وبالمثل ، يمكن لـ Rb1 حماية خلايا عضلة القلب وتعديل استقلاب الطاقة ضد إصابة عضلة القلب التي يسببها I / R عبر مسار إشارات RhoA (Cui et al. ، 2017). طريق جينسينوسيد (طريق) هو مستخلص آخر نشط بيولوجيًا من Panax ginseng CAMey. وانغ وآخرون. (2013) وجد أن Rd يمارس تأثيرات وقائية للقلب من خلال تثبيت MMP وتخفيف إطلاق السيتوكروم c في الميتوكوندريا في نقص تروية عضلة القلب / إصابة إعادة ضخ الدم. كمركب رئيسي من Radix Ginseng ، استقلاب الطاقة المعدل للجينسنوسيد Rg1 (Rg1) في إصابة نقص التروية / إعادة التروية عن طريق تعزيز محتوى ATP ونشاط مجمعات سلسلة الميتوكوندريا التنفسية ، والتي قد تكون مرتبطة جزئيًا بربطها بـ RhoA وبالتالي تثبيط RhoA / مسار ROCK (Li et al. ، 2018b). في المختبر ، كان للعلاج بـ Rg1 (12.5 ملي مولار) تأثير وقائي للقلب من خلال تنظيم ديناميكيات الميتوكوندريا وتم تحقيقه عن طريق تعديل نازعة هيدروجين الغلوتامات (GDH) وخلل تنظيم MFN2. ومع ذلك ، لم يكن لـ Rg1 أي تأثير معنوي على MFN1 و OPA1 و Drp1 (Dong et al. ، 2016). هكسوكيناز الميتوكوندريا II (HK-II) ، باعتباره جزيءًا رئيسيًا في تحلل السكر ، لديه القدرة على الحفاظ على سلامة الميتوكوندريا ومنع موت الميتوكوندريا (روبرتس ومياموتو ، 2015). خفف الجينسنوسيد Rg5 (Rg5) من إصابة عضلة القلب الإقفارية الناجمة عن iso من خلال تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية وتنظيم اختلال ديناميكيات الميتوكوندريا. قد يحسن Rg5 الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا من خلال تنظيم ربط HK II للميتوكوندريا وتقليل توظيف Drp1 في الميتوكوندريا عبر تنشيط Akt (Yang et al. ، 2017c). كان لدى Panax ginseng Polysaccharide (PGP) تأثيرات واقية للقلب ووظيفة الميتوكوندريا المحمية في إصابة عضلة القلب I / R. في المختبر ، قلل PGP من إطلاق السيتوكروم ج للميتوكوندريا ، وحافظ على MMP ، واستعاد تنفس الميتوكوندريا (Zuo et al. ، 2018). تم الإبلاغ عن إجمالي الجينسنوسيدات (TGS) من RG لتعزيز التمثيل الغذائي للطاقة عن طريق زيادة التمثيل الغذائي للجلوكوز وتنشيط التعبير البروتيني المرتبط بدورة TCA في عضلة القلب الدماغية عند الفئران (Wang et al. ، 2012).

رهوديولا الوردية L. (RR)

تم إثبات أن Rhodiola Rosea L. ، نبات معروف في التبت ، يعالج مجموعة متنوعة من أمراض القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك IHD ، وعدم انتظام ضربات القلب ، والذبحة الصدرية (Yu et al. ، 2014 ؛ Liu et al. ، 2016). Salidroside (SAL) هو المكون الرئيسي المستخرج والمنقى من رهوديولا. تشانغ وآخرون. (2016) ذكر أن SAL له تأثيرات واقية للقلب من خلال تنظيم استقلاب الطاقة في إصابة عضلة القلب التي يسببها انسداد الشريان التاجي. قام SAL بتحسين محتوى ATP والجليكوجين من خلال مسارات إشارات AMPK / PGC -1 و AMPK / NF kB (Chang XY et al. ، 2016).

غانوديرما لوسيدوم (GL)

غانوديرما لوسيدوم (فطر ريشي) ، المعروف شعبياً باسم لينجزي في البلدان الآسيوية ، له تأثيرات مضادة للأكسدة وقلبية. مستخلص غانوديرما لوسيدوم يحسن من إصابة عضلة القلب الإقفارية عن طريق تحسين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في الفئران التي تسبب احتشاء عضلة القلب التي يسببها iso. قد تكون الآلية مرتبطة بأنشطة إنزيمات دورة TCA ومجمعات سلسلة الميتوكوندريا التنفسية مثل المجمعات الأول والثاني والثالث والرابع (Sudheesh وآخرون ، 2013). يعتبر عديد السكاريد الجانوديرما أترم (PSG -1) مكونًا حيويًا رئيسيًا في غانوديرما لوسيدوم. لي وآخرون. (2010) أن PSG -1 تحمي خلايا عضلة القلب عن طريق مسار الميتوكوندريا في إصابة NRVMs التي يسببها نقص الأكسجة / إعادة الأكسجة. خفض PSG -1 إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا إلى العصارة الخلوية ومستويات MMP المحسنة (Li et al. ، 2010).

جينوستيما بنتافيلوم (ثونب.) ماكينو (GPM)

كواحد من أدوية Qi المجددة ، Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino يمارس تأثيرات مضادة لارتفاع ضغط الدم ، ومضادة لفرط شحميات الدم ، ومضادة للالتهابات ، ومضادة للشيخوخة (Zhang et al. ، 2018a). Gypenosides (GP) هو الصابونين الرئيسي لـ Gynostemma pentaphyllum ، الذي يمتلك تأثيرات واقية للقلب في الفئران التي تعاني من احتشاء عضلة القلب. يو وآخرون. (2016) وجد أن GP يقلل بشكل كبير من حجم احتشاء عضلة القلب ووظيفة الميتوكوندريا المحمية في إصابة عضلة القلب نقص التروية - ضخه. عزز GP مستويات ATP ، والأنشطة الأنزيمية المنظمة لسلسلة التنفس الميتوكوندريا ، وحافظ على سلامة غشاء الميتوكوندريا (Yu et al. ، 2016).

أكمل القراءة