الوظائف الجزيئية للسيرولوبلازمين في أمراض التمثيل الغذائي الجزء 2

الحديد مهم جدًا لمجموعة متنوعة من الوظائف في الجسم، بما في ذلك تخليق الحمض النووي، والتعبير الجيني، وتوليف الهيموجلوبين والإنزيمات المختلفة. لقد وجد عدد متزايد من الدراسات أن اضطراب استقلاب الحديد يؤدي إلى مقاومة الأنسولين والسمنة

هناك صلة لا تنفصم بين التعبير الجيني والذاكرة. أظهرت الدراسات أن جيناتنا يمكن أن تؤثر على ذكائنا وذاكرتنا. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤثر سلوكنا ونمط حياتنا أيضًا على التعبير الجيني، وبالتالي يؤثر على قدرة ذاكرتنا.

أولا، الجينات هي أساس الذكاء البشري والذاكرة. أظهرت الدراسات أن بعض الجينات تؤثر على تكوين الذاكرة وتخزينها واسترجاعها. على سبيل المثال، تقوم بعض الجينات بتشفير البروتينات التي تساعد الخلايا العصبية على الاتصال وتخزين المعلومات. وتؤثر جينات أخرى على اللدونة التشابكية، وهي قدرة الدوائر العصبية على التغيير. يؤثر مستوى التعبير والتنوع في هذه الجينات بشكل مباشر على ذكائنا وذاكرتنا.

ثانيًا، يمكن أن يؤثر سلوكنا وأسلوب حياتنا أيضًا على التعبير الجيني ويؤثر على ذكائنا وذاكرتنا. على سبيل المثال، يمكن أن تؤثر عادات نمط الحياة مثل ممارسة الرياضة والنظام الغذائي والنوم على التعبير الجيني. لا يمكن للتمارين الرياضية أن تزيد من الصحة البدنية فحسب، بل يمكنها أيضًا تحسين القدرة الإدراكية. يمكن للمكونات مثل مضادات الأكسدة والفيتامينات والمعادن الموجودة في النظام الغذائي أن تعزز صحة الدماغ، وبالتالي تحسين الذاكرة. النوم الكافي يمكن أن يساعد الدماغ على التخلص من النفايات والحفاظ على الصحة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر الحالة العقلية أيضًا على الذاكرة. أظهرت الدراسات أن الحالات العقلية السلبية مثل التوتر والاكتئاب والقلق يمكن أن تلحق الضرر بوظيفة الدماغ، وبالتالي تؤثر على الذاكرة. لذلك، فإن التحكم في العواطف والحفاظ على الموقف الإيجابي هما المفتاحان لتعزيز الذاكرة والذكاء.

باختصار، يمكن أن تؤثر جيناتنا وأنماط حياتنا وحالاتنا العقلية على ذكائنا وقدراتنا في الذاكرة. يمكن أن يساعدنا أسلوب الحياة والعقلية الإيجابية، بالإضافة إلى الإدارة العلمية للجينات، على تحقيق ذاكرة وذكاء أفضل. وهذا يدل على أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأنه يحتوي على تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الاستجابات المؤكسدة والالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجسم. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

يهيمن Fe3+ على الحديد في النظام الغذائي، والذي يتم اختزاله إلى Fe2+ بواسطة السيتوكروم الاثني عشر B (DcytB) على الغشاء العلوي للخلايا الظهارية المعوية ثم يتم نقله بواسطة ناقل معدني ثنائي التكافؤ -1 (DMT1) من خلال الخلايا الظهارية المعوية ومن خلال TF إلى الكبد من خلال الدورة الدموية البابية.59،60

بعد دخول الكبد، يُستخدم الحديد لتخليق البروتينات المحتوية على الحديد، ويتم أكسدة الباقي. كأكسيداز الحديدوز، يلعب CP دورًا مهمًا في تنظيم توازن الحديد في الجسم الحي.

يتطلب نقل الحديد عبر الغشاء في الجسم الحي وجود حامل بروتين محدد، وهو الحديدوبورتين (Fpn). يعد نظام CP-ferroportin هو مسار الإخراج الرئيسي للFe داخل الخلايا.62 على الرغم من أن العديد من البروتينات تشارك في امتصاص Fe، إلا أن نظام الإخراج الوحيد المؤكد لـ Fe في الخلية هو نظام CP-Fpn.63 CP في البلازما يتأكسد Fe{{4 }} toFe3+، والذي يمكنه الارتباط بـ Fpn ومن ثم نقله إلى الخلايا المستهدفة.

بعد الالتقام الخلوي، يتم استقلاب الحديد أو تخزينه. 62 الكبد هو أول عضو يستقبل الحديد من الأمعاء، وهو أيضًا عضو مستهدف مهم لتسمم الحديد. يُظهر تلطيخ الحديد لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد أن الحديد الزائد يترسب في الأنسجة غير السرطانية، والتعبير عن CP في الأنسجة غير السرطانية أعلى بكثير من ذلك في أنسجة الورم.

يحدث ترسب الحديد في 60-95% من خلايا الحمة الظهارية في الكبد. تظهر الأنسجة أن ترسب الحديد يتناقص من الوريد البابي إلى المركز الفصيصي، كما يتناقص التعبير عن CP أيضًا تدريجيًا.

يشير هذا إلى أن التعبير العالي عن CP في ترسب الحديد يرتبط بمشاركة CP في أكسدة الحديد.64 بالإضافة إلى ذلك، تكون مستويات Culevels لدى الأفراد الذين لديهم جينات تعاني من نقص CP وأسيرولوبلازمين الدم طبيعية أو منخفضة، ولكن استقلاب الحديد مختل بشكل خطير، واستخدام يمكن لعوامل مخلب الحديد أن تلعب دورًا علاجيًا. 65 تظهر هذه النتائج الدور الذي لا غنى عنه لـ CP في عملية نقل الحديد.

أنشطة مضادات الأكسدة

آلية مضادات الأكسدة في البلازما CP هي نشاط أوكسيديز الحديدوز وأكسيداز النحاسوز وبيروكسيداز الجلوتاثيون وقدرتها على تفكيك ROS. CP هو أحد مضادات الأكسدة المهمة التي يمكنها تحويل Fe ثنائي التكافؤ إلى Fe ثلاثي التكافؤ أقل سمية دون إطلاق ROS.

في الوقت نفسه، يمكن لـ CP الاستفادة بشكل أكبر من تأثير مضادات الأكسدة، وتقليل سمية المعادن في الجسم الحي، وتجنب تلف الأنسجة والخلل الوظيفي في الجسم.66،67 في وقت مبكر من عام 1982، وجد Goldstein et al68 أن التركيزات الطبيعية لمصل CPin يمكن أن تمنع التخفيض من n-ferritin C الذي ينظمه أوكسيديز الزانثين، والذي يشبه تأثير الكسح لديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) على O 2-.

بشكل عام، يمكن أن يحدث تفاعل الفنتون مع Fe2+ في H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+)، ولكن عند وجود CP، يمكن Fe2+ تتأكسد إلى Fe3+ من خلال نشاط أكسيداز الحديد، لذلك يمكن التخلص من تفاعل الفنتون ويمكن تحقيق تأثير مضادات الأكسدة.69

بالمقارنة مع تأثير SOD الكسح على الجذور الحرة، فإن تأثير CP ضعيف، ولكنه ثابت نسبيًا؛ حتى في حالة تمسخ البروتين، فإنه لا يزال يحتفظ بتأثير الجذور الحرة.

قد تكون هذه الظاهرة نتيجة تفاعل كيميائي مباشر بين CP وO2-. يمكن لكل من CP النشط و CP المشوه أن يرتبط بـ Cu2+ في الدم وسوائل الأنسجة، ويمنع بشكل كبير بيروكسيد الدهون، ويناهض بشكل فعال التحلل المائي لكريات الدم الحمراء الناجم عن Cu2+.70 بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعزز CP تكوين s- نيتروزو الجلوتاثيون (GSO).

عند إضافته إلى حيدات مثقفة، يمكن لـ CP تعزيز التعبير عن سينسيز أكسيد النيتريك (NO) المحفز. من الناحية الفسيولوجية، لا يمكن أن يتفاعل NO مع جذور الهيدروكسيل (-OH) لتشكيل حمض النيتروز (HONO) وتقليل تلف جذور الهيدروكسيل في الأنسجة.71 يعتقد Paradis et al72 أن هذا التأثير غير المباشر قد يوفر حماية خلوية عن طريق حماية المركابتان من الأكسدة التي لا رجعة فيها.

المتغيرات الجينية CP

تم العثور على متغيرات الجينات CP ومناقشتها في العديد من الدراسات الحديثة. قد تؤدي الطفرات الجينية في مرض الشلل الدماغي إلى تعطيل التعبير عن مرض الشلل الدماغي.

قد يتحلل هذا البروتين الناتج عن التعبير الجيني الطافر مباشرة بعد إطلاقه من الشبكة الإندوبلازمية، وقد يبقى أيضًا داخل الشبكة الإندوبلازمية ببنية غير طبيعية، لكنه يفتقر إلى الوظائف الفسيولوجية الطبيعية، مثل عدم القدرة على ربط ذرات النحاس، ونقص الأكسيداز، وما إلى ذلك.73-75 حتى الآن تم الإبلاغ عن 172 حالة من متغيرات جين CP في جميع أنحاء العالم، وتم اعتبار 56 منها مسببة للأمراض؛ حدثت معظم الحالات في اليابان، دون ظهور أعراض سريرية نموذجية مثل الإصابة العصبية وحمل الحديد في الكبد

في الوقت نفسه، قد يكون أو لا يكون لدى المرضى المتغايرين الزيجوت الذين لديهم نفس الطفرة أعراض، مما يشير إلى عدم الاختراق الكامل لجين CP، وأن العوامل البيئية والوراثية الأخرى قد تؤثر على وظائف CP.

وجد كوراديني وآخرون أن متغيرات مرض الشلل الدماغي قد تكون سببًا لميتهيموغلوبينية الدم وزيادة الحديد لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي، لكن بيلوتشي وآخرون وجدوا أن المتغيرات قد يكون لها تأثيرات مختلفة في ظل ظروف سريرية أخرى.

CP في الأمراض الأيضية

العلاقة مع مرض السكري من النوع 2

مرض السكري هو مرض استقلابي شائع يتميز بارتفاع مستويات السكر في الدم. غالبًا ما يعاني المرضى من اضطرابات التمثيل الغذائي للكربوهيدرات والدهون والبروتين بسبب نقص الأنسولين أو (و) مقاومة الأنسولين. 79 مرض السكري أيضًا جائحة عالمي. وفقًا للمبادئ التوجيهية الصينية 2017 للوقاية من مرض السكري من النوع الثاني وعلاجه، ارتفع معدل انتشار مرض السكري في الصين من 0.67 في عام 1980 إلى 10.4 في عام 2013.80

شوهدت تغيرات شاذة في CP في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2DM)، وكانت النتائج غير متناسقة. وجد شاكو وآخرون أن مستويات CP في الدم مرتفعة لدى المرضى الذين يعانون من T2DM، وأن مستويات CP في المرضى الذين يعانون من مضاعفات أعلى من تلك الموجودة في المرضى الذين لا يعانون من مضاعفات. في الوقت نفسه، في مجموعة سكانية مماثلة، أظهر ساركار وآخرون أن CP البلازما وثيول البروتين ينخفضان بشكل كبير، ولكن مستوى Cu2+ مرتفع بشكل غير طبيعي.

تظهر جميع هذه الدراسات وجود صلة بين الشلل الدماغي والسكري: 83،84 يرتبط مرض السكري بتشوهات في الالتهاب، والأكسدة، والعناصر النزرة، والشلل الدماغي متورط في هذه التشوهات.

في وقت مبكر من نهاية القرن العشرين، اقترح بيك أب وكروك أنه على الرغم من أن الجهاز المناعي الفطري يتعافى بسرعة بعد التحفيز الحاد، فإن تنشيط الجهاز المناعي الفطري، الذي تحفزه البيئة المعيشية التي تعاني من ارتفاع السكر في الدم على المدى الطويل، يعزز مقاومة الأنسولين، والسمنة، مرض السكري ومضاعفاته.85

منذ ذلك الحين، أظهرت العديد من الدراسات السريرية أن مرض السكري غالبًا ما يكون مصحوبًا بتركيزات مرتفعة من مجموعة متنوعة من العوامل الالتهابية. كما أكد عدد كبير من التحقيقات الوبائية السريرية أن مجموعة متنوعة من العوامل الالتهابية يمكن أن تتنبأ بحدوث مرض السكري. يؤثر الالتهاب بشكل أساسي على بنية ووظيفة الخلايا البطانية وخلايا الجزيرة B ونقل الإشارات لمستقبلات الأنسولين، مما يؤثر على استقلاب الجلوكوز ويؤدي في النهاية إلى الإصابة بمرض السكري.86–88 ثبت أن العلاج المضاد للالتهابات يمنع تطور مرض السكري. 89-91

CP هو بروتين تفاعلي في المرحلة الحادة. ويزداد تركيزه في البلازما بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف أثناء العدوى أو الإصابة. يلعب الشلل الدماغي دورًا حاسمًا في تنظيم الاستجابات المناعية الفطرية والمحددة، والتي تعد المكونات الرئيسية لجهاز المناعة النشط وتعكس الحالة الالتهابية المناعية لجسم الإنسان.

من المعتقد أن الشلل الدماغي هو عامل مضاد للالتهابات يمنع إنتاج المواد الضارة أثناء الالتهاب. 92 لذلك، كعامل التهابي، قد يوفر الشلل الدماغي تأثيرات تشخيصية وعلاجية جديدة لمرض السكري، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث. الإجهاد التأكسدي هو عامل مهم. في حدوث وتطور T2DM.93 في الحالة الفسيولوجية، يمتلك جسم الإنسان أنظمة دفاع مضادة للأكسدة يمكنها إزالة إنتاج الأكسدة، مثل أنواع ROS وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS).

مع هذه الأنظمة، سوف يوازن إنتاج الأكسدة بين الإنتاج والتصفية. يشير الإجهاد التأكسدي إلى خلل في هذا التوازن الذي يؤدي إلى إتلاف الأنسجة والجزيئات البيولوجية الكبيرة مثل البروتينات والأحماض النووية. 94 يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى تلف وظيفة خلايا الجزيرة B ومقاومة الأنسولين المحيطية، ومرض السكري، بل ويؤدي إلى مضاعفات شديدة مثل الاعتلال العصبي السكري، 95 اعتلال الشبكية السكري، 96، وأمراض القلب والأوعية الدموية السكرية. 97 أظهرت التجارب في المختبر أن تفاعل التسكر غير الأنزيمي في أجزاء ارتفاع السكر في الدم يعطل تنشيط CP، ويشارك إطلاق Cu2+ في تفاعل فنتون لإنتاج ROS.

في نفس الوقت، يمكن لـ ROS إلغاء تنشيط CP مرة أخرى لتشكيل حلقة مفرغة. 98 اقترح Shukla et al99 أن Cuinduce غير المنضم يؤدي إلى إنتاج مفرط لـ ROS من خلال تفاعل Haber-Weiss وتفاعل Fenton في أنسجة الأبهر لنماذج الأرانب المصابة بالسكري؛ لم يتم العثور على هذه الظاهرة في نماذج الأرانب غير المصابة بالسكري.

وجد Sarkar et al82 وJeppuet al100 أن مستوى CP في الدم يتناسب عكسيا مع نسبة الجلوكوز في الدم الصائم لدى المرضى الذين يعانون من T2DM. قد يشير هذا إلى أنه في حالة ارتفاع السكر في الدم، تؤدي زيادة الإجهاد التأكسدي إلى زيادة توافر المعادن الانتقالية مثل النحاس المنطلق من مواقع التخزين، والتي من المرجح أن تشارك في تفاعلات فنتون وهابر فايس لتوليد ROS.82,100,101

في السنوات الأخيرة، وجد أن العناصر النزرة (Cr، Zn، Fe، Se، Mg، Cu) ترتبط باستقلاب الجلوكوز. تلعب العناصر النزرة دورًا مهمًا في تخليق وإفراز وتخزين ونشاط الأنسولين واستقلاب الطاقة. .102 CP يشارك بشكل رئيسي في عملية التمثيل الغذائي للنحاس والحديد. تشير العديد من الدراسات إلى أن الأشخاص الذين يعانون من T2DM لديهم مستويات مرتفعة من النحاس والحديد.82،101،103 ويشارك تأثير الأكسدة والاختزال للنحاس والحديد في إنتاج ROS، وهو أحد أسباب مرض السكري.93

بالإضافة إلى تأثير الأكسدة والاختزال، يمكن أن يؤثر النحاس أيضًا على عمل الزنك (Zn). نظرًا لأن الزنك والنحاس هما زوج من العناصر النزرة المتضادة، فإنهما يتنافسان على نفس البروتين الحامل، ميتالوثيونين، أثناء الامتصاص المعوي. عندما تزيد نسبة النحاس، فإن ذلك سيؤثر على امتصاص الزنك، مما يؤدي إلى فقدان الزنك بشكل كبير في الجسم؛ سيؤدي تقليل الزنك إلى تعزيز حدوث مرض السكري.46,104 علاوة على ذلك، يشارك النحاس وبعض إنزيمات النحاس في تخليق بروتين معين على سطح خلايا البنكرياس B، GIUT2، الذي يعزز إنتاج الأنسولين.

عندما يعاني الجسم من نقص خطير في النحاس، يكون تخليق بروتين GIUT2 غير كافٍ، مما يؤثر على إنتاج الأنسولين. يتم تنظيم إفراز الأنسولين أيضًا عن طريق الجهاز العصبي المركزي. يلعب النحاس دوراً مهماً في الحفاظ على الاستقرار الوظيفي للجهاز المركزي، ونقصه يمكن أن يؤثر على نقل الأعصاب ويقلل إفراز الأنسولين، وبالتالي يسبب مرض السكري أو يؤدي إلى تفاقمه.

كما وجد Lee et al ودراسات أخرى أنه عندما يتحد Cu2+ مع الأميلين البشري (HA)، فإن هذا المزيج يمكن أن يثبت الشكل غير السام لـ HA ويمنع البلمرة وموت الخلايا المبرمج، مما يشير إلى أن مركب Cu{{1 }} وقد يحمي HA خلايا الجزر.105 أظهر عدد متزايد من الدراسات أن الحمل الزائد للحديد يمكن أن يزيد من خطر الإصابة بمرض السكري.

يؤدي ترسب الحديد في الكبد إلى اضطراب الإجهاد التأكسدي، ويزيد من موت الخلايا المبرمج، ويقلل من التعبير عن IRS2 و GIUT2 في الكبد، ويسبب مقاومة الأنسولين، ويؤدي في النهاية إلى استقلاب الجلوكوز بشكل غير طبيعي. 106 علاوة على ذلك، يشارك الحديد في تخليق الهيموجلوبين في الجسم الحي، و يمكن أن يؤدي نقص الحديد إلى نقص الأكسجين في أنسجة البنكرياس، مما قد يؤثر على تخليق الأنسولين وإطلاقه.

هناك العديد من البروتينات المشاركة في نقل الحديد، وليس فقط CP. عندما يكون الشلل الدماغي مختلاً وظيفياً، يكون للجسم تأثير تعويض قوي على استقلاب الحديد، لكن الشلل الدماغي يشارك في العملية الرئيسية لإفراز الحديد.63،108 عندما يكون الشلل الدماغي مختلاً وظيفياً، فإنه سوف يسبب تراكم الحديد في الأنسجة ويؤدي إلى داء السكري. لدراسة تأثير بوليفينول الشاي على استقلاب الجلوكوز في الفئران المعطلة للجين CP، وجد أن الفئران المعطلة للجين CP تعاني من مقاومة الأنسولين واستقلاب الجلوكوز غير الطبيعي بسهولة أكبر بسبب الحمل الزائد للحديد.

يلعب الشلل الدماغي أيضًا دورًا مهمًا في مضاعفات مرض السكري. لقد وجد أن مصل CP يمكن استخدامه كمؤشر مستقل لاعتلال الكلية السكري من النوع 2. 109 قد يكون هذا بسبب أن الزيادة في الإجهاد التأكسدي والتعديل التأكسدي للبروتين الدهني منخفض الكثافة يرتبطان بتطور مرض السكري، 110 ويمكن أن يعكس الشلل الدماغي درجة الأكسدة.98

لقد وجد أيضًا أن العامل المخلب الانتقائي Cu2+- trientine يمكن أن يزيد بشكل كبير من الكسر القذفي البطيني ويقلل مؤشر كتلة البطين الأيسر لدى المرضى الذين يعانون من T2DM المعقد بسبب تضخم البطين الأيسر. وهذا يدل على أن الشلل الدماغي يمكنه أيضًا تحسين T2DM مع تضخم البطين الأيسر، ولكن لا تزال هناك حاجة إلى بحث سريري للتحقق من هذه الفرضية.

لتلخيص المقالات حول اعتلال الشبكية السكري، وجدنا أن الشلل الدماغي، باعتباره إنزيمًا بيولوجيًا، يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في اعتلال الشبكية السكري. 112 باختصار، الشلل الدماغي له علاقة وثيقة بتوليد وتطور مرض السكري وقد يلعب دورًا وقائيًا. استقلاب الجلوكوز غير الطبيعي، مما يوفر اتجاهًا بحثيًا جديدًا لتشخيص وعلاج مرض السكري.

العلاقة مع فرط شحميات الدم

فرط شحميات الدم هي حالة مرضية من اضطراب استقلاب الدهون. المظاهر السريرية هي ارتفاع مستويات الكوليسترول الكلي في الدم (TC)، والدهون الثلاثية (TG)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وانخفاض مستويات البروتين الدهني عالي الكثافة في الدم (HDL).

وفقًا لدراسة، يبلغ إجمالي معدل انتشار فرط شحميات الدم لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا في الصين 40.40٪؛ كان انتشار LDL-C هو الأعلى (33.9%)، يليه ارتفاع TG (13.1%). وتشير الدراسات إلى أنه بين عامي 2010 و2030، سيزداد عدد المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية (CVDs) في الصين بمقدار 9.2 مليون.114 وتنقسم إلى الفئات الأولية والثانوية.

فرط شحميات الدم الأولي له ميل عائلي.115 فرط شحميات الدم الثانوي هو دسليبيدميا الناجم عن أمراض أخرى، مثل مرض السكري وارتفاع ضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لعوامل العمر والوزن ونمط الحياة، مثل النظام الغذائي وممارسة الرياضة والضغط النفسي، أن تؤثر أيضًا على مستويات الدهون في الدم.

من المعتقد الآن أن الآلية المرضية لفرط شحميات الدم ترتبط بإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER)، وتعدد الأشكال الجينية، والحالة الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، والنباتات المعوية، والعناصر النزرة. 116 وقد أظهرت الدراسات أن الشلل الدماغي يرتبط بخلل شحوم الدم ويمكن أن يشارك في مراحل متعددة من فرط شحميات الدم. يلعب الإجهاد ER دورا هاما في استقلاب الدهون وتخليق البروتين.117

يمكن أن تؤثر الاضطرابات الفسيولوجية والمرضية المختلفة على عملية طي البروتينات الاصطناعية الأولية في تجويف ER، مما يتسبب في زيادة وتراكم البروتينات المكشوفة وغير المطوية، وهو إجهاد ER.118 SR-BI هو مستقبل رئيسي لـ HDL، ويؤدي إجهاد ER إلى تقليل تنظيم SR - التعبير الجيني BI، مما يؤدي إلى اضطرابات استقلاب الدهون. 119،120 GRP78 هو علامة جزيئية لإجهاد ER.

وجد Zhou et al121 أن mRNA وتعبير البروتين لـ GRP78 في فرط شحميات الدم انخفض بشكل ملحوظ، وبعد العلاج، انخفض بشكل ملحوظ TC وTG وLDL-C في الدم، كما زاد التعبير الجيني لـGRP78 ومحتوى البروتين بشكل ملحوظ. أشارت جميع هذه الدراسات إلى أن إجهاد الطوارئ يلعب دورًا مهمًا في التسبب في ارتفاع نسبة الدهون في الدم

أظهرت الدراسات التي أجريت على خلايا الكبد المحملة بالنحاس المستنبتة في المختبر إجهادًا كبيرًا على ER في خلايا الكبد، وبالتالي فإن الضرر الذي يلحق بخلايا الكبد المحملة بالنحاس يرتبط ارتباطًا وثيقًا بإجهاد ER المفرط. علاوة على ذلك، لاحظ كونو وآخرون 123 أن الأفراد الذين يعانون من Aceruloplasminemia لديهم إجهاد ER مما يؤدي إلى موت الخلايا.

لذلك، توقعنا أن CP يمكن أن يتجنب إجهاد ER الناجم عن زيادة مستويات النحاس عن طريق تنظيم استقلاب النحاس، وبالتالي تقليل حدوث فرط شحميات الدم. ومع ذلك، فإن التأثير الوقائي للشلل الدماغي على ارتفاع نسبة الدهون في الدم لا يزال بحاجة إلى تأكيد من خلال الدراسات ذات الصلة.

يُعتقد الآن أن الاستجابة الالتهابية تكون مصحوبة بحدوث وتطور فرط شحميات الدم، مما قد يؤدي إلى تسريع تراكم الدهون في خلايا الكبد.

يستمر تراكم الدهون في تفاقم الاستجابة الالتهابية في حلقة مفرغة، مما يؤدي إلى اضطرابات الدهون. أظهرت الدراسات أن مستوى العوامل الالتهابية ذات الصلة مثل البروتين التفاعلي C في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم يرتفع بشكل ملحوظ ويرتبط بشكل إيجابي مع TC وTG وLDL-C.124 CP، باعتباره بروتينًا تفاعليًا حادًا، قد يلعب دورًا معينًا في توقع حدوث وتشخيص فرط شحميات الدم. الدور الدقيق للشلل الدماغي في الالتهاب يحتاج إلى مزيد من الدراسة.

في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم، يزداد مستوى الإجهاد التأكسدي في الجسم الحي، بينما تنخفض القدرة الإجمالية لمضادات الأكسدة. لذلك، فمن المحتمل أن تكون آلية الإجهاد التأكسدي متورطة في حدوث استقلاب الدهون غير الطبيعي. يمكن لجذور الهيدروكسيل، وهي منتجات مؤكسدة، أن تتفاعل مباشرة مع الدهون، مما يؤدي إلى بيروكسيد الدهون وتسبب أضرارًا هيكلية ووظيفية لمختلف الأغشية الجزيئية الحيوية، 125,126، مما يؤدي في النهاية إلى تسريع عملية تصلب الشرايين وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية.

باعتباره أحد مضادات الأكسدة المهمة، فإن CP له تأثير علاجي على الإجهاد التأكسدي في الجسم. وقد وجدت الدراسات أن CP يمكن أن يزيل بشكل كبير جذور الهيدروكسيل ويحسن حالة بيروكسيد الدهون. 128 ومع ذلك، لا تزال الدراسات تظهر أن الإجهاد التأكسدي قد يغير CP من عامل وقائي إلى عامل مرضي وعائي. 129

أظهرت هذه البيانات أن CP، استنادًا إلى بنيته وتكامله مع النحاس، يمكن أن يلعب دورًا مؤكسدًا فعالًا في LDL بدلاً من أن يكون له تأثير مضاد للأكسدة. وهذا يثبت أيضًا أن تدمير هذا المزيج قد يغير وظيفة مضادات الأكسدة لـ CP.130 لذلك، قد يكون لـ CP تأثيرات وقائية وتنبؤية على ارتفاع نسبة الدهون في الدم، ولكن لم تتم دراسة الآلية الفيزيولوجية المرضية المقابلة.

العلاقة مع السمنة

السمنة هي مرض أيضي مزمن ينتج عادة عن تفاعل الوراثة والبيئة وعوامل أخرى، مثل زيادة الوزن الناتج عن التوزيع غير الطبيعي للدهون أو تراكم الدهون المفرط في الجسم. يمكن أن تسبب السمنة مجموعة متنوعة من المضاعفات وترتبط ارتباطًا وثيقًا بحدوث العديد من الأمراض والأعراض الحادة والمزمنة، مثل اضطراب شحوم الدم، ومتلازمة التمثيل الغذائي، وT2DM، وتصلب الشرايين، والأمراض القلبية الوعائية.

وفقًا لدراسة أجريت عام 2015، وصلت معدلات السمنة وزيادة الوزن بين الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 إلى 17 عامًا في الصين إلى 6.4% و9.6% على التوالي، وهي أعلى بنسبة 5.1 و4.3 نقطة مئوية من النسب المئوية في عام 2002.131,132 وجدت الدراسة أن الشلل الدماغي يرتبط بالسمنة ولاحظ طاجيك وآخرون انخفاضًا في مستويات CP في البلازما لدى النساء البدينات بعد فقدان الوزن من خلال النظام الغذائي.133

يمكن أن يشارك الشلل الدماغي في الاستجابة الالتهابية والإجهاد التأكسدي في حدوث وتطور السمنة، ويمكن أن يؤثر أيضًا على السمنة من خلال تنظيم النباتات المعوية والمضاعفات. تشير الأبحاث الحالية إلى أن السمنة هي التهاب جهازي مزمن منخفض الدرجة ينتج عن التفاعل بين الخلايا الشحمية والبلاعم. والخلايا المناعية الأخرى التي تتخلل الأنسجة الدهنية وتوسعها.

يؤدي التطور الالتهابي للسمنة إلى تضخم الخلايا الشحمية، وهي الميزة الأكثر تمثيلاً لخلل الأنسجة الدهنية، وهذه الميزة تزيد من إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات. 134 CP، كعامل التهابي، يمكن استخدامه لقياس درجة الالتهاب وتمييز الأمراض الالتهابية. . وجد كيم وآخرون، 8 باستخدام تقنية العرض التفاضلي للبروتين، أن الزيادة في الشلل الدماغي ترتبط بشكل كبير بالسمنة، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام الشلل الدماغي كمؤشر حيوي للسمنة.

علاوة على ذلك، بالمقارنة مع الفيبرينوجين والبروتين التفاعلي C (CRP) وIL-6، يعد الشلل الدماغي مؤشرًا أفضل للتشخيص طويل المدى لالتهاب السمنة.135 ومع ذلك، ما إذا كان الشلل الدماغي يلعب دورًا وسيطًا أو محفزًا مهمًا في التهاب السمنة، وما إذا كانت زيادته يمكن أن تؤثر على حالة التهاب السمنة، أم أنها مجرد علامة بسيطة لا تزال بحاجة إلى البحث.

أظهرت العديد من الدراسات أن مستوى الإجهاد التأكسدي لدى المرضى الذين يعانون من السمنة يرتفع لأسباب عديدة، حيث تلعب التغيرات في وظيفة الميتوكوندريا دورًا حاسمًا. يتميز خلل الميتوكوندريا في الأنسجة الدهنية لدى المرضى الذين يعانون من السمنة بانخفاض التخليق الحيوي للميتوكوندريا ونشاطها، والإنتاج المفرط لـ ROS، وزيادة الالتهام الذاتي.136-138

كل هذه العوامل يمكن أن تؤثر سلبا على وظيفة الأنسجة الدهنية. يمكن لـ CP تعزيز عملية التمثيل الغذائي عن طريق تنظيم عملية التمثيل الغذائي للنحاس والحديد، وتعزيز التخليق الحيوي للميتوكوندريا ونشاطها، وتحسين الإجهاد التأكسدي في الأنسجة الدهنية، وتثبيط الالتهام الذاتي. وقد وجدت الدراسات أن النباتات المعوية تشارك في عملية التمثيل الغذائي للتغذية البشرية والطاقة.

يمكن للنباتات المعوية أن تتوسط في حدوث وتطور السمنة ليس فقط من خلال التأثير على امتصاص استقلاب الطاقة ونفاذية جدار الأمعاء ولكن أيضًا من خلال المشاركة في عملية التمثيل الغذائي للجسم والتفاعل مع الأنسجة والأعضاء البشرية. 140 اضطراب العناصر النزرة مثل النحاس و يمكن أن يؤثر الحديد أيضًا على تكوين ووظيفة النباتات المعوية، بما في ذلك وظيفة استقلاب الدهون. 141,142 ومع ذلك، فإن دور CP في النباتات المعوية لا يزال غير مفهوم تمامًا.

خلص الصندوق العالمي لأبحاث السرطان في عام 2007 إلى أن السمنة ترتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي وبطانة الرحم وسرطان الكلى في البنكرياس (بعد انقطاع الطمث). 143 وجدت دراسة أن الشلل الدماغي هو مادة أديبوكينية جديدة مع زيادة التعبير في الأنسجة الدهنية للأشخاص والخلايا البدينة. من السرطانات المرتبطة بالسمنة.144

ما إذا كانت هناك علاقة سببية بين الإفراط في التعبير عن مرض الشلل الدماغي وتطور السرطان لدى المرضى الذين يعانون من السمنة لا تزال بحاجة إلى مزيد من الدراسة. عندما لاحظ Safavi et al145 العلاقة بين مستوى CP في الدم والسمنة، وجدوا أنه لا يوجد أي ارتباط، ولكن مستوى CP في الدم كان مرتبطًا بشكل إيجابي مع مستوى الدهون الثلاثية في الدم. لا تزال العلاقة بين مرض الشلل الدماغي والسمنة بحاجة إلى الكثير من البحث.

العلاقة مع الأمراض الأيضية الأخرى

بالإضافة إلى مرض السكري والسمنة، يرتبط الشلل الدماغي أيضًا بأمراض استقلابية أخرى، مثل مرض القلب التاجي (CHD). وجد Göçmen وآخرون أن مستويات الشلل الدماغي تزداد لدى المرضى الذين يعانون من أمراض القلب التاجية. في دراستهم، وجدوا أن مستوى الشلل الدماغي هو عامل خطر مستقل للأمراض القلبية الوعائية. قام موري وآخرون بفصل المخاطر التي يساهم بها الشلل الدماغي عن الالتهاب (1-مضاد التربسين، 1-البروتين السكري الحمضي، {{5} ماكروغلوبولين، هابتوغلوبين، الفيبرينوجين، بروتين الارتباط C4b، البروتين الدهني، وCRP) واقترح أن الشلل الدماغي يمكن أن يكون بمثابة عامل خطر مستقل لتصلب الشرايين التاجية وكعلامة لشدة المرض.

لقد وجدت العديد من الدراسات وجود علاقة بين الشلل الدماغي وأمراض القلب التاجية، لكنها لم تتوصل إلى نتيجة موحدة حول آليات دور الشلل الدماغي في أمراض القلب التاجية. أشارت بعض الدراسات إلى أن أكسدة LDL تؤدي إلى بدء أو تسريع عملية تصلب الشرايين، ويعتبر CP محفز فعال لأكسدة LDL. CP، من خلال التأثير على مستويات NO، يمكن أن يقلل من التوافر الحيوي لـ NO في البلازما، مما يمنع تأثيره الوقائي على نقص تروية القلب وفشله.

ومع ذلك، هناك أيضًا دراسات تشير إلى أن CP هو أحد مضادات الأكسدة التي تلعب دورًا وقائيًا في تطور أمراض القلب التاجية. من أجل مراقبة أفضل للإنجازات المتعلقة بدور الإنتاج الأنظف في الأمراض القلبية الوعائية التي تم جمعها من الدراسات السريرية، نورد بإيجاز النقاط الرئيسية للأبحاث ذات الصلة في السنوات الأخيرة، كما هو مبين في الجدول 1. لاستكشاف أحدث اتجاهات البحث، تم استخدام Web of Science لاسترداد نُشرت دراسات الإنتاج الأنظف في الفترة من 2016 إلى 2020. وقد أسفر البحث عن 2098 دراسة ومراجعة أصلية، تم تصديرها إلى CiteSpace لتحليلها، كما هو مبين في الشكل 5. كما هو موضح، ركزت الدراسات حول الإنتاج الأنظف في السنوات الخمس الماضية على التجارب المختبرية ومضادات الأكسدة. والاستجابة المناعية والأمراض الاستقلابية. علاوة على ذلك، منذ عام 2018، أصبحت الأبحاث حول المناعة ومرض السكري موضوعًا ساخنًا واتجاهًا لمرض الشلل الدماغي.

في الوقت الحاضر، تم العثور على علاقة بين الشلل الدماغي والأمراض الأيضية مثل مرض السكري، ويُعتقد أن الشلل الدماغي يلعب دورًا أساسيًا في الأمراض عن طريق تنظيم استقلاب النحاس والحديد، والإجهاد التأكسدي، والالتهابات. على الرغم من آلية الشلل الدماغي في استقلاب تمت دراسة النحاس والحديد بدقة، وتبقى الأسئلة قائمة. هل يعمل CP بشكل أساسي كمضاد للأكسدة أو كعامل مؤكسد في الإجهاد التأكسدي؟ هل يلعب دورًا مضادًا للالتهابات في الاستجابة الالتهابية؟

لماذا تجد دراسات الإنتاج الأنظف، باستخدام طرق بحث مختلفة على مجموعات سكانية مماثلة، نتائج بحث مختلفة أو حتى متعارضة؟ علاوة على ذلك، لم يتم تحديد استقرار الوظائف الفسيولوجية للشلل الدماغي. ولذلك، قد تدرس الأبحاث المستقبلية آلية الشلل الدماغي في الأمراض الأيضية، وخاصة تورطها في الإجهاد التأكسدي والاستجابة المناعية للكشف عن العلاقة المحددة بين الشلل الدماغي والأمراض الأيضية والعثور على الهدف الدقيق. لوظيفتها.

خاتمة

لقد وجد عدد متزايد من الدراسات ارتباطات بين الشلل الدماغي والأمراض الاستقلابية مثل مرض السكري وارتفاع الدهون في الدم، ولاحظت أن الشلل الدماغي يمكن أن يشارك في العمليات الفسيولوجية والمرضية لهذه الأمراض.

أظهر عدد كبير من الدراسات أن CP يلعب دورًا مهمًا في توازن Cu وFe من خلال نشاط أوكسيديز. يُظهر CP نشاطًا مضادًا للأكسدة ويمكنه حماية الأنسجة من الأضرار التأكسدية. وجدت الدراسة أن مستوى الشلل الدماغي يرتفع في الحالة الالتهابية، ويخفف من تنشيط العدلات، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام الشلل الدماغي كمتنبئ ومضاد للالتهاب.66

في الوقت الحاضر، يُعتقد أن الشلل الدماغي يلعب دورًا وقائيًا في الأمراض الأيضية، وذلك بشكل رئيسي من خلال المشاركة في الإجهاد التأكسدي واستقلاب النحاس والحديد، ويعمل كعامل التهابي للتنبؤ بهذه الأمراض. ومع ذلك، فقد وجدت بعض الدراسات أيضًا أن CP يلعب دور مضاد للأكسدة. العلاقة السببية بين الشلل الدماغي والأمراض الأيضية في جسم الإنسان ليست واضحة. بينما وجد عدد كبير من الدراسات وجود علاقة بين الشلل الدماغي والأمراض الاستقلابية، يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على حل الآلية الجزيئية للشلل الدماغي في الأمراض الاستقلابية ودراسة أدوارها الأخرى.

بيان الأخلاق

لا تحتوي هذه المقالة على أي دراسات مع البشر أو الحيوانات أجراها أي من المؤلفين.

شكر وتقدير

ونود أن نشكر الباحثين على مساهماتهم. تم دعم هذه الورقة من خلال خطة البحث السريري لـ SHDC (رقم SHDC2020CR3028A ورقم SHDC12019X16).

مساهمات المؤلف

قدم جميع المؤلفين مساهمة كبيرة في العمل المذكور، سواء كان ذلك في التصور، وتصميم الدراسة، والتنفيذ، والحصول على البيانات، والتحليل، والتفسير، أو كل هذه المجالات؛ شارك في صياغة المقالة أو مراجعتها أو مراجعتها بشكل نقدي؛ أعطى الموافقة النهائية على النسخة التي سيتم نشرها؛ تم الاتفاق على المجلة التي تم تقديم المقال إليها؛ ويوافقون على أن يكونوا مسؤولين عن جميع جوانب العمل.

الإفصاح

يبلغ المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح في هذا العمل.

مراجع

1. براون إم إيه، ستينبيرج إل إم، موك إيه جي. تحديد الأحماض الأمينية المهمة تحفيزيًا في السيرولوبلازمين البشري عن طريق الطفرات الموجهة للموقع. FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. دوى:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. ليندر إم سي. السيرولوبلازمين والمكونات الأخرى المرتبطة بالنحاس في بلازما الدم ووظائفها: تحديث. علم المعادن. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. روولت تا، كوبرمان س. استقلاب الحديد في الدماغ. سيمين بيدياتر نيورول. 2006;13(3):142-148. دوى:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. هيلمان NE، جيتلين دينار أردني. استقلاب السيرولوبلازمين ووظيفته. آنو القس نوتر. 2002;22:439–458. دوى:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. كيرسيبو تي، زادوروناجا أ، سميرنوفا جي، وآخرون. النحاس (II) - التوازن الملزم في دم الإنسان. ممثل العلوم. 2020;10(1):5686. دوى:10.1038/ث41598-020-62560-4

6. تشابمان آل، موكاتا تي جيه، شيفا إس، وآخرون. السيرولوبلازمين هو مثبط داخلي للميلوبيروكسيديز. ي بيول كيم. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. جوليزيه إم، لي كيه، إيلتشينكو إس، وآخرون. زيادة معدل دوران السيرولوبرين والسيرولوبلازمين في المرضى الذين يخضعون للرقابة الغذائية والذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. فريراديك بيول ميد. 2017;113:461–469. دوى:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. كيم أوي، شين إم جي، مون جيه، تشونغ جيه إتش. سيرولوبلازمين البلازما كمؤشر حيوي للسمنة: نهج بروتيني. كلين بيوكيم. 2011;44(5–6):351–356. دوى:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. دايمون إم، ياماتاني كيه، إيجاراشي إم، وآخرون. البنية الدقيقة لجين السيرولوبلازمين البشري. الكيمياء الحيوية Biophys الدقة المشتركة. 1995;208(3):1028-1035. دوى:10.1006/bbrc.1995.1437

10. يانغ إف، نايلور إس إل، لوم جيه بي، وآخرون. توصيف ورسم الخرائط والتعبير عن جين السيرولوبلازمين البشري. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. دوى:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com