الآليات الجزيئية لأستازانتين كعامل علاجي عصبي محتمل الجزء 2

2. مرض باركنسون

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 سنة) حتى 3 بالمائة [78،79]. يحدث PD بشكل أساسي بسبب الاضطرابات الوظيفية الحركية وغير الحركية ، والتي تُعزى إلى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية ، وتدمير الخلايا غير الدوبامينية ، وتراكم ألفا سينوكلين ، وهو المكون الرئيسي لأجسام ليوي ويلعب دورًا مهمًا في تطوير وتطور شلل الرعاش [80،81]. هناك دليل قوي على أنه أولاً يؤثر على النواة الحركية للعصب المبهم ، البصيلات الشمية ، النواة ، ثم الموضع الأزرق ، وبالتالي ، أخيرًا ، المادة السوداء. تتضرر المناطق القشرية للدماغ في وقت لاحق. الأضرار التي لحقت بهذه الهياكل العصبية الخاصة هي نتيجة للعديد من التغيرات المرضية التي لا تؤثر فقط على نظام المحرك ولكن أيضًا على النظم العصبية والنفسية العصبية [82]. على الرغم من اعتماد العديد من طرق العلاج حاليًا لإدارة شلل الرعاش ، فقد ارتبطت العديد من الأحداث الضائرة ، وبالتالي ، تم إجراء العديد من الأساليب لاكتشاف طرق جديدة متعددة الاستهداف لعلاج شلل الرعاش بشكل صحيح. في العقد الماضي ، تم التعرف على العديد من جزيئات الحمض الريبي النووي الدقيقة (miRNA) واقتراحها كمنظمين رئيسيين للتعبير الجيني في الخلايا البشرية [83].

لوحظ أن جميع الجينات المرتبطة بـ PD تقريبًا يتم توسطها بواسطة miRNAs ، بما في ذلك alpha-synuclein (SNCA) و LRRK2 والعديد من عوامل النسخ والنمو [84]. وجد أن MiR -7 يؤثر على تراكم SNCA ويعمل مع مسببات PD [85]. يُعرف MiR -7 تناقص منطقة SN كمؤشر علاجي للـ PD ، لا يشمل فقط تراكم SNCA ولكن أيضًا فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية و miR -7 العلاج البديل [86]. هذا ما أشار إليه شين وآخرون. [87] ، الذي أفاد بأن ASX يمكن أن يقلل من الإجهاد الناجم سابقًا في الشبكة الإندوبلازمية من خلال العمل على محور miR -7 / SNCA لتقليل تلف الأعصاب المحتمل الذي قد ينجم عن PD. SNCA هو الجين الرئيسي المسؤول عادة عن التطور والبدء المبكر في PD. أثناء بدء وتطوير العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية مثل PD ، يتم تقديم miRNAs مكانيًا وزمانيًا ، مما يشير إلى أن miRNAs تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في مرض PD. في الجسم الحي ، اكتشفوا أيضًا أن ASX له تأثير وقائي محتمل ضد إصابة الخلايا العصبية التي يسببها 1- ميثيل -4- فينيل -1 ، 2،3 ، 6- تتراهيدروبيريدين (MPTP) عبر محور miR -7 / SNCA. من ناحية أخرى ، لم يتم الإبلاغ عن الأحداث الإيجابية لـ ASX في دراسة الحيوانات بواسطة Grimmig et al. [88] والتي ذكرت أن فعالية المركب كانت محدودة في الحيوانات المسنة المصابة بـ PD لأنه لم يكن قادرًا على مواجهة سمية MPTP. ومع ذلك ، وجدوا أنه في كل من الفئران الصغيرة وكبار السن ، تم منع تلف الخلايا العصبية في الأسود الكبير بواسطة ASX. لذلك ، اقترحوا أن أي توصيات سريرية لشلل الرعاش يجب أن تأخذ الشيخوخة كعامل مهم. لقد بحثت الدراسات السابقة في التأثيرات المحتملة التي قد تحدثها مركبات ASX المعدلة على PD. تشتمل هذه المركبات على حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) - ASX ester و ASX بالاشتراك مع ASX و DHA غير الأستيري.

انقر هنا للشراءمكملات Cistanche

تشير الدلائل إلى أن فعالية المركب الأول كانت أفضل بكثير من الأخيرة في الحد من تطور PD الناجم عن MPTP في الفئران [89]. وانغ وآخرون. [89] أثبت أيضًا أن DHA-ASX يمكن أن يقلل بشكل كبير من تطور PD عن طريق الحد من ظواهر موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الدوبامين من خلال العمل من خلال مسارات P38 MAPK و JNK (الشكل 2). على الرغم من أن المركبات الثلاثة المشتقة من ASX أظهرت أحداثًا مواتية في تقليل الإجهاد التأكسدي ، كان DHA-ASX هو المركب الوحيد المهم الذي يمكن أن يحد من تقدم PD عن طريق الحد من موت الخلايا المبرمج. أشارت دراسة سابقة أيضًا إلى قدرة ASX على تثبيط أنشطة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين و P13K / AKT ، والتي قد تفضل إجراءاتها في العديد من الأمراض العصبية ، مثل PD [90]. علاوة على ذلك ، تمت الإشارة إلى أن ASX يحتوي أيضًا على إجهاد مضاد للأكسدة يُعزى إلى آليات MPP في خلايا PC12 من خلال العمل من خلال مسارات NOX2 / HO -1 و NR1 / SP1 [91،92]. أشارت الدراسات السابقة إلى الأحداث الإيجابية لـ ASX التي أظهرت أن إعطاء ASX مرتبط بانخفاض تخليق أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتقليل الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وتقليل موت الخلايا المبرمج الخلوي [93،94].

3. آلام الأعصاب وإصابات الجهاز العصبي المركزي

يتطور ألم الاعتلال العصبي عندما يحدث اضطراب أو إصابة داخل المسار الحسي الجسدي ، مما يحفز الخلايا العصبية المتأثرة الكامنة [95]. تم تفسير تطور الألم العصبي سابقًا من خلال العديد من الآليات والمسارات ، والتي تعتمد بشكل أساسي على الوسيط المستجيب. تمت ملاحظة العديد من الوسطاء الالتهابيين ، مثل البروستاجلاندين والسيتوكينات وأنواع الأكسجين التفاعلية ، بالإضافة إلى المُعدِّلات العصبية ، والتي تشتمل بشكل أساسي على الغلوتامات ، في مثل هذه الأحداث المؤلمة [96-99]. يمكن أن تسبب هذه العوامل الألم من خلال موت الخلايا المبرمج ، وإطلاق الخلايا العصبية ، والتأثير على العديد من الهياكل والعمليات ، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة ، والخلايا النجمية ، والتيارات الأيونية [100]. على الرغم من أنه يمكن استخدام العديد من طرق العلاج لإدارة آلام الأعصاب ، إلا أن الاقتراب من الحصول على طرائق مواتية قد يكون لها المزيد من المزايا أمر ضروري لتحسين جودة الرعاية. إحدى طرق العلاج التي أظهرت نتائج ناجحة مؤخرًا هي إبطال عملية الالتهاب العصبي. Gugliandolo et al. [101] وجد أن عكس الالتهاب العصبي كان وقائيًا ضد إصابة الأعصاب الطرفية وآلام الأعصاب في دراسة تجريبية. من حيث الدراسات التجريبية على ASX ، Keudo et al. [51] ذكرت أن التأثيرات الإيجابية لتقليل الألم في الألم الناجم عن الكاراجينان والوذمة في الفئران كانت مرتبطة بشكل كبير بـ ASX التي تم الحصول عليها أيضًا من Litopenaeus vannamei وكانت فعالة في تقليل الأحاسيس المؤلمة والالتهاب. شارما وآخرون. [102] دعم ذلك من خلال استنتاج أن ASX قلل من الإجهاد التأكسدي الذي أدى إلى تناوب سلوكي وكيميائي في التجارب في الجسم الحي وفي المختبر ، حيث عانت الكائنات من ألم الأعصاب الناجم.

علاوة على ذلك ، تم إثبات التأثيرات الفعالة المضادة للالتهابات لـ ASX من خلال قدرتها على تقليل الألم المزمن عن طريق تقليل فرط التألم الحراري المحتمل واحتمال وجود أعراض الاكتئاب في الفئران المصابة [103]. تقرير آخر لفخري وآخرون. [104] أظهر أن ASX يمكن أن يثبط بشكل كبير ERK1 / 2 وينشط بروتين كيناز ب (AKT) ، والذي بدوره مسؤول عن بدء الإحساس بالألم الكيميائي والحراري. آلية أخرى محتملة لإجراءات ASX هي أنها تمنع الإشارات الالتهابية وتقلل من الوسطاء المرتبطين بها مثل بروتين كيناز منشط الميثوجين (p-p38MAPK) و NR2B [105]. يساهم التعرض الطويل الأمد للخلايا العصبية للغلوتامات في موت الخلايا [106]. هناك العديد من الآثار الضارة التي تُعزى إلى التعرض للخلايا العصبية للجلوتامات ، بما في ذلك تلف الخلايا العصبية الناجم عن L-glutamate ، وموت خلايا العقدة الشبكية بسبب إجهاد الجلوتامات ، والسمية الخلوية لخلايا HT22 ، والتي تتوسطها الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وتعطيل الكاسبيز ، وخلل تنظيم. مسار إشارات AKT / GSK -3 b [107–110]. لحسن الحظ ، يوفر ASX تأثيرات وقائية للأعصاب ضد كل هذه الآثار الضارة. في حالات إصابة الحبل الشوكي (SCI) ، من المعروف أن الوحدات الفرعية NMDARs مثل NMDARs 2B (NR2B) والغلوتامات تشارك في مسار ألم الاعتلال العصبي [99،111]. NR2B هي قناة كاتيون ضرورية للعديد من أشكال اللدونة المشبكية وتتوسط النقل العصبي للجلوتامات والعديد من الجوانب الأخرى للتطور والانتقال التشابكي في آلام الاعتلال العصبي [112].

Cistanche tubulosaوالقسطرة الجافة

ومع ذلك ، يمكن أن يكون تنشيط NR2B سامًا للحبل الشوكي. لقد تم اقتراح أن ASX يشارك في الحد من آلام الأعصاب عن طريق تثبيط مسار الإشارات الذي يبدأ بالجلوتامات عن طريق تقليل التعبير عن NR2B و p-p38MAPK [2،105،113]. علاوة على ذلك ، يمنع ASX مسارات MIF و p-p38MAPK و p-ERK و AKT ويحفز مسارات p-AKT و ERK [114]. ينظم MIF NR2B ؛ لذلك ، يمكن اعتباره وسيطًا رئيسيًا لألم الاعتلال العصبي ، وقد ظهر ذلك من خلال العديد من خطوط الخلايا في الجهاز العصبي المحيطي والمركزي ، وخاصة داخل الخلايا الموجودة في مناطق الانتقال الحسي [115]. علاوة على ذلك ، استجابة لتلف الأنسجة والإجهاد ، يرتفع بشكل كبير ، وغالبًا ما يصل إلى تراكيز أعلى بحوالي 1000 مرة من السيتوكينات الأخرى التي تسبب الألم [116]. بشكل عام ، نظرًا لآلياته المضادة للأكسدة والالتهابات ومضادات موت الخلايا المبرمج ، يمكن اعتبار ASX احتمالًا جديدًا لتقليل آلام الأعصاب في النماذج الحيوانية. قد يكون الحد من NR2B و MIF ، وهما مهمان للغاية في حدوث آلام الأعصاب بعد اصابات النخاع الشوكي ، متورطًا جزئيًا (الشكل 3).

4. التوحد

ازداد انتشار مرض التوحد مؤخرًا ، مع وجود العديد من الأعباء الاجتماعية والسلوكية والتواصلية على المرضى المصابين والأفراد المحيطين [117-119]. بالإضافة إلى وجود العديد من الأحداث التنكسية العصبية المتضمنة في آليته [120-122] ، يرتبط التوحد أيضًا بزيادة مستويات وتواتر تخليق وإطلاق العديد من الوسائط المسببة للالتهاب [123]. أعراض الجهاز الهضمي (GI) شائعة بين مرضى التوحد. تنظم جراثيم الأمعاء الوظائف النفسية العصبية ، والتوازن المعوي ، واضطرابات الجهاز الهضمي الوظيفية من خلال محور الجراثيم - الأمعاء - الدماغ [124]. علاوة على ذلك ، أشارت الدراسات السابقة إلى أن مرضى التوحد قد يكون لديهم درجة أساسية من الإجهاد التأكسدي [125-128]. وبالتالي ، فقد أظهرت الدراسات السابقة أن ASX قد يكون له دور محتمل في تقليل الحالة الالتهابية والإجهاد التأكسدي الذي قد يكون موجودًا في مرضى التوحد [129130]. علاوة على ذلك ، كان يعتقد أن ASX يمكن أن يقلل بشكل كبير من الأحمال البكتيرية ويخفف التهاب المعدة في الفئران المصابة بالبكتيريا الحلزونية ، ويزيد من إنتاج خلايا إفراز الأجسام المضادة IgA في الأمعاء الدقيقة للفئران. لذلك ، يمكن أن يكون لـ ASX إمكانات في الوقاية أو العلاج من دسباقتريوز والأمراض المرتبطة به مثل التوحد ، ومرض الزهايمر ، والسكري [131].

فرنانديز وآخرون [132] اقترح سابقًا إعطاء الكاروتينات كغذاء روتيني لمرضى التوحد لتقليل الإجهاد التأكسدي المحتمل والحالة الالتهابية. الأمين وآخرون. [133] ذكر أيضًا أن ASX قلل من نشاط أنشطة الكاتلاز ، وقلل من أكسدة الدهون ، وقلل من مستويات أكسيد النيتريك ، التي تشارك في تطوير الإجهاد التأكسدي. وقد أدى هذا إلى تحسن كبير في المعلمات السلوكية المقيّمة وزيادة ملحوظة في زمن انتقال الانسحاب المقيَّم في الفئران المدروسة التي عانت من التوحد ، ثانويًا لتحريض حمض الفالبرويك [133].

5. إقفار دماغي

يمكن أن يؤدي الإقفار الدماغي المطول إلى ظهور أحداث سلبية لا رجعة فيها. أظهرت التحقيقات السابقة تأثيرًا محتملاً لـ ASX carotenoid لتقليل شدة نقص التروية الدماغي وتعزيز فرص تعافي أنسجة المخ. Xue وآخرون. [134] ذكرت أن ASX كان قادرًا بشكل كبير على تقليل نقص التروية وتحسين القدرات المعرفية والتعليمية في نموذج الفئران التي تعرضت لنقص التروية الدماغية المتكررة عن طريق الحد من موت الخلايا المبرمج وتلف الحصين. يمكن لبعض الآليات أن تشرح الوقاية من اضطرابات الدماغ بواسطة ASX من خلال تعزيز معدلات ضخه بعد نقص التروية. وتشمل هذه تنشيط مسار Nrf2 – ARE ، وتقليل مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتقليل موت الخلايا المبرمج ، وتعزيز تجديد الأعصاب [135].

علاوة على ذلك ، تُظهر الأدلة أن ASX يمتلك دورًا أساسيًا في توفير الأكسجين اللازم لأنسجة الدماغ الأبوطوزية من خلال مسارات GSK3 / PI3K / Nrf2 / Akt [136]. وانغ وآخرون. [135] أكد ذلك من خلال الإشارة إلى أن ASX كان قادرًا على تعزيز التشخيص والوظائف الحركية من خلال بروتين ربط عنصر الاستجابة cAMP / بروتين كيناز A (PKA) / cAMP (CREB). أظهرت الدراسات السابقة أيضًا أن ASX له أدوار وقائية في حالات الاحتشاء الدماغي الحاد وإصابات الدماغ [137138].

حبوب Cistanche

إمكانات Astaxanthin في مكافحة التهاب الأعصاب

يدعم عدد كبير من المؤلفات دور ASX في منع الالتهاب العصبي ، مما يجعله مرشحًا محتملاً لإجراء مزيد من الاختبارات في الاضطرابات العصبية المختلفة ، حيث يلعب الالتهاب العصبي دورًا رئيسيًا في علم أمراض المرض وتطوره ، بما في ذلك مرض الزهايمر ، والسكري ، وإصابة الأعصاب ، ونقص التروية الدماغية. والتوحد.

على سبيل المثال ، Che et al. [55] أبلغ عن تحسن القدرات المعرفية في الفئران المعدلة وراثيًا عن طريق تقليل الالتهاب العصبي والضائقة التأكسدية ذات الصلة [56،57] ، وكيد وآخرون. [9] ذكرت نتائج إيجابية مماثلة على الميتوكوندريا ودوران الأوعية الدقيقة [69]. Gugliandolo et al. [101] ذكر أيضًا أن عكس الالتهاب العصبي كان فعالًا في الحماية من إصابة الأعصاب الطرفية وآلام الاعتلال العصبي. وبالمثل ، فقد ثبت مؤخرًا أن مقاومة الالتهاب العصبي تؤدي إلى تحسين التعافي في النماذج التجريبية لمرض باركنسون [139]. Impellizzeri et al. ذكرت أيضًا أن عكس الالتهاب العصبي كان استراتيجية بديلة لعلاج نقص التروية الدماغية وخاصةً الخرف الوعائي.

استنادًا إلى آليات عمل ASX المذكورة أعلاه ، والنتائج الواعدة في الدراسات التجريبية ، وحقيقة أن الالتهاب العصبي يلعب دورًا رئيسيًا في الإصابة بمرض الزهايمر ، واضطراب الشخصية النخاعية ، وإصابة الأعصاب ، ونقص التروية الدماغية ، والتوحد ، فإننا ندعم تقدم مرشح العلاج العصبي هذا لمزيد من الاختبارات في التجارب السريرية.

سلامة أستازانتين

ذكرت العديد من الدراسات أن ASX آمن وليس له آثار جانبية أو آثار سامة عند تراكمه في الأنسجة الحيوانية أو البشرية [26]. ومع ذلك ، قد يؤدي الاستهلاك المفرط لـ ASX إلى تغيير لون جلد الحيوانات [24]. كما لوحظ تراكم ASX في عيون الفئران [140]. ارتبط تناول ASX بزيادة إنزيمات مضادات الأكسدة وانخفاض ضغط الدم لدى الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم [141]. كمادة مضافة للأعلاف ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على ASX بما يصل إلى 80 مجم / كجم ، بينما وافقت هيئة سلامة الأغذية الأوروبية (EFSA) على ما يصل إلى 100 مجم / كجم [142].

من حيث المدخول اليومي ، أفيد أن 0. 034 ملغم / كغم / يوم من ASX الطبيعي هو المدخول اليومي المقبول لدى البشر [143]. ومع ذلك ، ذكرت التجارب السريرية الحديثة نتائج إيجابية بجرعات أعلى تصل إلى 8 ملغ في اليوم أو حتى أعلى [144،145]. في تقرير السلامة ، قام المحققون بتقييم أكثر من 80 تجربة إكلينيكية للكشف عن الآثار الجانبية ومخاوف السلامة الخاصة بـ ASX [146]. أبرزت النتائج التي توصلوا إليها أنه لم يتم الإبلاغ عن آثار ضارة خطيرة في أي من الدراسات التي تم تقييمها ، حتى في الدراسات التي تناولت جرعات عالية من ASX (تصل إلى 45 مجم) [147]. تم الإبلاغ عن بعض الأحداث الضائرة الخفيفة مثل زيادة وتيرة حركات الأمعاء [148]. علاوة على ذلك ، لم يكن هناك تغيير يمكن اكتشافه في معاملات الكبد [149].

مستخلص سيستانش

الاستنتاجات

ASX ، كيتوكاروتينويد مستخلص من الكاروتينات البحرية ، يوفر فوائد صحية متنوعة لمجموعة متنوعة من الأمراض. كعامل وقائي للأعصاب متعدد الأهداف ، يعالج ASX الفيزيولوجيا المرضية للأمراض التنكسية العصبية من خلال آليات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للاستماتة. علاوة على ذلك ، من خلال خصائصه القابلة للذوبان في الدهون ، سيكون ASX قادرًا على المرور بفعالية عبر الحاجز الدموي الدماغي. لذلك ، يبدو أن ASX مرشح ممتاز لمزيد من التقييم لخصائص الحماية العصبية ، والتي ستؤدي في النهاية إلى أن يصبح ASX عامل علاج عصبي جديد. على الرغم من أن الأدلة الحالية تدعم التأثيرات الدوائية الوقائية للأعصاب لـ ASX ، إلا أن هناك نقصًا في نظام توصيل الأدوية الفعال في الدراسات السابقة. لذلك ، يجب إجراء التجارب السريرية المستقبلية لفحص طرق التسليم الممكنة. علاوة على ذلك ، هناك حاجة لمزيد من التحقيق في المسارات الفيزيولوجية المرضية الدقيقة التي ينطوي عليها التنكس العصبي وآليات الحماية العصبية المحتملة لـ ASX في البشر.

مراجع

76. شلش ع. حميد ع. الراساس ، ح. Bahbah، EI؛ منصور ع. محمد ، حسن ؛ البلكيمي ، م.أعراض غير حركية في الرعاش مجهول السبب ، والأنواع الفرعية الجامدة غير الحركية والمهيمنة على الرعاش لمرض باركنسون. بلوس ون 2021 ، 16 ، e0245918.

77. Elfil، M.؛ Bahbah، EI؛ عطية ، مم ؛ إلدوكماك ، م. كو ، BB تأثير توقف التنفس أثناء النوم على الوظائف الإدراكية والحركية في مرض باركنسون. الاثنين. ديسورد. 2021 ، 36 ، 570-580.

78. ستريكلاند ، د. Bertoni ، JM معدل انتشار مرض باركنسون مقدّرًا من خلال سجل الولاية. الاثنين. ديسورد. عن. موف. ديسورد. شركة 2004 ، 19 ، 318-323.

79. Tysnes، OB؛ Storstein ، A. وبائيات مرض باركنسون. J. العصبية ترانسم. 2017 ، 124 ، 901-905.

80- أرشيبالد ، ن. ميلر ، ن. روتشستر ، إل. إعادة التأهيل العصبي لمرض باركنسون. يد. كلين. نيورول. 2013 ، 110 ، 435-442.

81. Shtilbans، A.؛ Henchcliffe ، C. المؤشرات الحيوية في مرض باركنسون: تحديث. بالعملة. رأي. نيورول. 2012 ، 25 ، 460-465.

82. Kwan، LC؛ Whitehill، TL تصور الكلام من قبل الأفراد المصابين بمرض باركنسون: مراجعة. مرض باركنسون 2011 ، 2011 ، 389767.

83. Ge، H.؛ يان ، زي. Zhu، H. Zhao، H. MiR -410 يمارس تأثيرات وقائية للأعصاب في نموذج خلوي لمرض باركنسون الناجم عن 6- هيدروكسيدوبامين عبر تثبيط مسار إشارات PTEN / AKT / mTOR. إكسب. مول. باتول. 2019 ، 109 ، 16-24.

84. ليجيو ل. فيفاريلي ، إس. L'Episcopo، F.؛ تيرولو ، سي ؛ كانيجليا ، إس. تيستا ، ن. ماركيتي ، ب. Iraci ، N. microRNAs في مرض باركنسون: من التسبب إلى طرق التشخيص والعلاج الجديدة. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2017 ، 18 ، 2698.

85. McMillan، KJ؛ موراي ، ت. بنجوا فيرجنيوري ، إن. Cordero-Llana ، O. ؛ كوبر ، ياء ؛ باكلي ، أ. Wade-Martins ، R. ؛ Uney ، JB ؛ أونيل ، إم جي ؛ وونغ ، لف ؛ وآخرون. يؤدي فقدان MicroRNA -7 التنظيم إلى تراكم السينوكلين وفقدان الدوبامين العصبي في الجسم الحي. مول. هناك. جيه. شركة الجين هناك. 2017 ، 25 ، 2404-2414.

86. تيتز دي ألميدا ، ر. Titze-de-Almeida، SS miR -7 العلاج البديل لمرض باركنسون. بالعملة. الجين هناك. 2018 ، 18 ، 143-153.

87. Shen، DF؛ تشي ، إتش بي ؛ ماك.؛ تشانغ ، MX ؛ تشانغ ، WN ؛ Song، RR Astaxanthin يقمع إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ويحمي من تلف الخلايا العصبية في مرض باركنسون من خلال تنظيم محور miR -7 / SNCA. نيوروسسي. الدقة. 2020.

88. Grimmig، B .؛ دالي ، إل. سوباريان ، م. هدسون ، سي ؛ وليامسون ، ر. ناش ، ك. Bickford، PC Astaxanthin هو عامل وقائي للأعصاب في نموذج فأر مسن لمرض باركنسون. Oncotarget 2018 ، 9 ، 10388-10401.

89. Wang، CC؛ شي ، ح. شو ، ياء ؛ ياناغيتا ، ت. شيويه ، سي إتش ؛ تشانغ ، تي تي ؛ يُظهر Wang ، YM Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin ester أداءً فائقًا على أستازانتين غير المؤستّر في منع العجز السلوكي المقترن بموت الخلايا المبرمج في الفئران التي يسببها MPTP المصابة بمرض باركنسون. وظيفة الغذاء. 2020 ، 11 ، 8038-8050.

90. Wang، XJ؛ تشين ، دبليو. فو ، إكس تي ؛ ما ، كيه. وانغ ، MH ؛ هوى ، YJ ؛ تيان ، دي سي ؛ فو ، س ص ؛ مروحة ، قرص مضغوط انعكاس السمية العصبية التي يسببها الهوموسيستين في الخلايا العصبية في حصين الفئران بواسطة أستازانتين: دليل على خلل في الميتوكوندريا وإشارات الحديث المتبادل. اكتشاف موت الخلية. 2018 ، 4 ، 50.

91. يي س. تشانغ ، العاشر ؛ هوانغ ، ب. تشو ، واي. Chen، X. Astaxanthin يقمع MPP (زائد) الضرر التأكسدي الناجم عن خلايا PC12 من خلال مسار إشارات Sp1 / NR1. المخدرات 2013 ، 11 ، 1019-1034.

92. يي س. هوانغ ، ب. تشانغ ، العاشر ؛ تشو ، واي. Chen، X. Astaxanthin يحمي من الإجهاد التأكسدي الناجم عن MPP (زائد) في خلايا PC12 عبر محور HO -1 / NOX2. BMC Neurosci. 2012 ، 13 ، 156.

93. Liu، X .؛ شيباتا ، ت. هيساكا ، إس. Osawa ، T. Astaxanthin يثبط السمية الخلوية بوساطة أنواع الأكسجين التفاعلية في خلايا SH-SY5Y الدوبامينية عبر آلية الحماية التي تستهدف الميتوكوندريا. Res الدماغ. 2009 ، 1254 ، 18-27.

94- إيكيدا ي. تسوجي ، إس. ساتوه ، أ. إيشيكورا ، م. شيراساوا ، ت. Shimizu، T. التأثيرات الوقائية لأستازانتين على 6- موت الخلايا المبرمج الناجم عن هيدروكسي الدوبامين في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y البشري. J. نيوروتشيم. 2008 ، 107 ، 1730-1740.

95. Finnerup، NB؛ هاروتونيان ، إس. كامرمان ، ب. بارون ، ر. بينيت ، DLH ؛ بوحصيرة ، د. كروكو ، جي ؛ فريمان ، ر. هانسون ، ب. نورميكو ، ت. وآخرون. آلام الأعصاب: نظام درجات محدث للبحث والممارسة السريرية. ألم 2016 ، 157 ، 1599-1606.

96. Kramer، JL؛ مينهاس ، ناغورني كاراباخ ؛ جوتزيلر ، كر ؛ إرسكين ، EL ؛ ليو ، ل. Ramer، MS آلام الأعصاب عقب إصابة الحبل الشوكي الرضحية: النماذج والقياس والآليات. J. نيوروسسي. الدقة. 2017 ، 95 ، 1295-1306.

97- لامبيرت أ. هينز ، كولومبيا البريطانية ؛ Waxman ، SG Upregulation من تيار الصوديوم المستمر والمنحدر في الخلايا العصبية للقرن الظهري بعد إصابة الحبل الشوكي. إكسب. Res الدماغ. 2006 ، 174 ، 660-666.

98. ناصري ، ك. ؛ صغائي ، إي. عباس زاده ، ف. أفهمي ، م. حائري ، أ. رحيمي ، ف. Jorjani، M. دور الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في متلازمة الألم المركزية التي تعقب الآفة الالكتروليتية في السبيل الفقري في الفئران. J. مول. نيوروسسي. مينيسوتا 2013 ، 49 ، 470-479.

99. D'Angelo، R.؛ موريالي ، أ. دوناديو ، ف. بورياني ، إس. مارالدي ، ن. Plazzi ، G. ؛ Liguori ، R. ألم الاعتلال العصبي بعد إصابة الحبل الشوكي: ما نعرفه عن الآليات والتقييم والإدارة. يورو. القس ميد. فارماكول. علوم. 2013 ، 17 ، 3257–3261.

100. Finnerup، NB؛ أوتو ، م. ماكواي ، هجرية ؛ جنسن ، TS ؛ Sindrup ، خوارزمية SH لعلاج آلام الأعصاب: اقتراح قائم على الأدلة. ألم 2005 ، 118 ، 289-305.

101- غوغلياندولو ، إي. داميكو ، ر. كوردارو ، م. فوسكو ، ر. سيراكوزا ، ر. كروبي ، ر. Impellizzeri، D.؛ كوزوكريا ، إس. دي باولا ، ر. تأثير PEA-OXA على آلام الأعصاب والانتعاش الوظيفي بعد سحق العصب الوركي. التهاب الأعصاب. 2018 ، 15 ، 264.

102- شارما ، ك. شارما ، د. شارما ، م. شارما ، ن. Bidve ، P. ؛ Prajapati ، N. ؛ كاليا ، ك. يخفف Tiwari ، V. Astaxanthin التغيرات السلوكية والكيميائية الحيوية في نموذج في المختبر وداخل الجسم لألم الأعصاب. نيوروسسي. بادئة رسالة. 2018 ، 674 ، 162-170.

103- جيانغ س. يان ، س. ليو ، ف. جينغ ، سي ؛ دينغ ، إل. تشانغ ، إل. Pang ، C. العلاج المزمن عبر أستازانتين يمارس تأثيرًا مضادًا للتأرجح ويصحح السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب المرضي في الفئران المصابة بألم مزمن. نيوروسسي. بادئة رسالة. 2018، 662، 36–43.

104. فخري س. Dargahi، L. عباس زاده ، ف. Jorjani ، M. تأثيرات أستازانتين على الوظيفة الحسية الحركية في نموذج ضغط لإصابة الحبل الشوكي: إشراك مسار إشارات ERK و AKT. يورو. جي باين 2019 ، 23 ، 750-764.

105. فخري س. Dargahi، L. عباس زاده ، ف. Jorjani ، M. Astaxanthin يخفف التهاب الأعصاب ساهم في آلام الأعصاب والخلل الوظيفي الحركي بعد إصابة الحبل الشوكي الضاغطة. Res الدماغ. ثور. 2018 ، 143 ، 217-224. [CrossRef]

106. Marvizón، JC؛ ماكروبرتس ، جا. إينيس ، HS ؛ سونغ ، ب. وانغ ، X. ؛ جينتون ، إل. كورنيليوسن ، ب. Mayer ، EA اثنان من مستقبلات N-methyl-Daspartate في العقد الجذرية الظهرية للجرذان مع تكوين وحدات فرعية مختلفة وتوطين. J. كومب. نيورول. 2002 ، 446 ، 325–341.

107- Gorman، AL؛ يو ، سي جي ؛ روينيس ، GR ؛ دانيلز ، إل. Yezierski، RP تؤثر الظروف على بداية وشدة وتطور سلوك شبيه بالألم بعد إصابة الحبل الشوكي السامة. J. باين 2001 ، 2 ، 229-240.

108. Yu، CG؛ فيربانكس ، كاليفورنيا ؛ ويلكوكس ، GL ؛ Yezierski، RP Effects of agmatine، interleukin -10، and cyclosporin على سلوك الألم التلقائي بعد إصابة الحبل الشوكي السامة في الفئران. J. باين 2003 ، 4 ، 129-140.

109. Hains، BC؛ Waxman ، تعبير قناة SG Sodium والفيزيولوجيا المرضية الجزيئية للألم بعد اصابات النخاع الشوكي. بروغ. Res الدماغ. 2007 ، 161 ، 195-203.

110. Ji، RR؛ وولف ، CJ اللدونة العصبية ونقل الإشارات في الخلايا العصبية المسبب للألم: الآثار المترتبة على بدء الألم المرضي والحفاظ عليه. نيوروبيول. ديس. 2001 ، 8 ، 1-10.

111. Lerch، JK؛ بوجا ، دا ؛ بلوم ، يا. Popovich و PG Glucocorticoids وعامل مثبط هجرة البلاعم (MIF) هي عوامل تحوير الغدد الصم العصبية للالتهاب وآلام الأعصاب بعد إصابة الحبل الشوكي. سيمين. إمونول. 2014 ، 26 ، 409-414.

112- باستروب ، سي. ؛ Finnerup ، NB الإدارة الدوائية لآلام الأعصاب بعد إصابة الحبل الشوكي. أدوية الجهاز العصبي المركزي 2008 ، 22 ، 455-475.

113- فخري س. أنيفا ، آي واي ؛ Farzaei، MH؛ Sobarzo-Sánchez ، E. التأثيرات الوقائية العصبية لأستازانتين: الأهداف العلاجية والمنظور السريري. جزيئات 2019 ، 24 ، 2640.

114- ياماغيشي ، ر. Aihara ، M. التأثير الوقائي لأستازانتين ضد موت الخلايا العقدية لشبكية الفئران تحت الضغوط المختلفة التي تحفز موت الخلايا المبرمج والنخر. مول. فيس. 2014 ، 20 ، 1796-1805.

115- إيكونوميدو ، سي. بوش ، ف. ميكسا ، م. Bittigau ، P. ؛ فوكلر ، ياء ؛ ديكرانيان ، ك. تينكوفا ، تي آي ؛ ستيفوفسكا ، ف. تورسكي ، إل. Olney ، JW Blockade لمستقبلات NMDA والتنكس العصبي الأبوطوزيكي في الدماغ النامي. علم 1999، 283، 70–74.

116- Alexander، JK؛ كوكس ، جنرال موتورز ؛ تيان ، جي بي ؛ زها ، صباحا ؛ وي ، ب. Kigerl ، KA ؛ ريدي ، م. داجيا ، نيو مكسيكو ؛ Sielecki ، T. تشو ، مكس. وآخرون. العامل المثبط لهجرة البلاعم (MIF) ضروري للألم الالتهابي والأعصاب ويعزز الألم استجابة للإجهاد. إكسب. نيورول. 2012 ، 236 ، 351–362.

117. Islam، MS؛ كاناك ، ف. إقبال ، ماجستير ؛ الإسلام ، KF ؛ المأمون أ. Uddin ، MS تحليل حالة اضطراب طيف التوحد وسط الأطفال ذوي الإعاقات الذهنية في بنغلاديش. بيوميد. فارماكول. ياء 2018، 11، 689–701.

118. Boyle، CA؛ بوليه ، س. شيفي ، لوس أنجلوس ؛ كوهين ، را. بلومبرج ، إس جيه ؛ ييرجين-ألسوب ، م. فيسر ، إس. كوجان ، دكتوراه في الطب الاتجاهات في انتشار إعاقات النمو لدى أطفال الولايات المتحدة ، 1997-2008. طب الأطفال 2011 ، 127 ، 1034-1042.

119. Kern، JK؛ جاير ، د. سايكس ، ل. جيير ، MR دليل على التنكس العصبي في اضطراب طيف التوحد. ترجمة. نيوروديجينير. 2013 ، 2 ، 17.

120. Kemper، TL؛ باومان ، M. علم الأمراض العصبية للتوحد الطفولي. J. نيوروباتول. إكسب. نيورول. 1998، 57، 645-652.

121- لي ، م. مارتن رويز ، سي. جراهام ، أ. محكمة ، ياء ؛ جاروس ، إي. بيري ، ر. إيفرسن ، ب. بومان ، م. بيري ، E. تشوهات مستقبلات النيكوتين في القشرة المخيخية في التوحد. الدماغ A J. Neurol. 2002 ، 125 ، 1483-1495.

122- كورشيسن إي. بيرس ، ك. شومان ، سم ؛ ريدكاي ، إي. بوكوالتر ، جا. كينيدي ، موانئ دبي ؛ مورجان ، ج. رسم خرائط التطور المبكر للدماغ في مرض التوحد. نيورون 2007 ، 56 ، 399-413.

123. Li، X .؛ شوهان ، أ. الشيخ ، آم ؛ باتيل ، إس. شوهان ، ف. لي ، XM ؛ جي ، إل. براون ، تي. مالك ، م. ارتفاع الاستجابة المناعية في دماغ مرضى التوحد. J. نيورويمونول. 2009 ، 207 ، 111-116.

124- ثابت ، ح. Tombuloglu ، H. رحمن ، س. المنديل ، ملحوظة ؛ سيفيك ، إي. عبد الغني س. رشوان ، س. أباسيانيك ، إم إف ؛ Yee Waye ، مستقلبات MM Gut microbiota عند الأطفال المصابين بالتوحد: منظور فوق جيني. هليون 2021 ، 7 ، e06105.

125- Granot، E.؛ كوهين ، آر الإجهاد التأكسدي في مرحلة الطفولة - في حالات الصحة والمرض. كلين. نوتر. 2004 ، 23 ، 3-11.

126. إيفانز ، تا ؛ سيدلاك ، سي إل ؛ لو ، لام ؛ فو ، العاشر ؛ وانغ ، زي. ماكجينيس ، دبليو آر ؛ فاخوري ، إي. كاستيلاني ، RJ ؛ هازن ، سي. Walsh ، WJ يُظهر النمط الظاهري للتوحد تعديلًا موضعيًا بشكل ملحوظ للمنتجات الثانوية لبروتين الدماغ من أكسدة الدهون الناتجة عن الجذور الحرة. أكون. J. Biochem. التكنولوجيا الحيوية. 2008 ، 4 ، 61-72.

127- Sajdel-Sulkowska، E.؛ ليبينسكي ، ب. ويندوم ، هـ. Audhya ، T. McGinnis، W. الإجهاد التأكسدي في التوحد: ارتفاع مستويات النيتروتيروزين في المخيخ 3-. أكون. J. Biochem. التكنولوجيا الحيوية. 2008 ، 4 ، 73-84.

128. Sajdel-Sulkowska، EM؛ شو ، م. ماكجينيس ، دبليو. Koibuchi، N. التغييرات الخاصة بمنطقة الدماغ في الإجهاد التأكسدي ومستويات العصبية في اضطرابات طيف التوحد (ASD). المخيخ 2011 ، 10 ، 43-48.

129- Krajcovicova-Kudlackova، M.؛ فالاتشوفيكوفا ، م. ميسلانوفا ، سي. هوديكوفا ، زي. Sustrova ، M. ؛ Ostatnikova ، D. تركيزات البلازما لمضادات الأكسدة المختارة في الأطفال والمراهقين المصابين بالتوحد. براتيسل ليك ليستي 2009 ، 110 ، 247-250.

130- أورنوي أ. Weinstein-Fudim، L.؛ Ergaz، Z. الوقاية أو تحسين الأعراض الشبيهة بالتوحد في النماذج الحيوانية: هل سيقربنا من علاج اضطراب طيف التوحد البشري؟ كثافة العمليات J. مول. علوم. 2019 ، 20 ، 1074.

131- ي. وو ، إل. وانغ ، ف. شين ، العاشر ؛ مكملات لين ، د. كاروتينويد وحمض الريتينويك في الغلوبولين المناعي. إكسب. بيول. ميد. (مايوود) 2018 ، 243 ، 613-620.

132- فرنانديز ، MJF ؛ Valero-Cases ، E. ؛ Rincon-Frutos، L. المكونات الغذائية مع إمكانية استخدامها في النهج العلاجي للأمراض العقلية. بالعملة. فارم. التكنولوجيا الحيوية. 2019 ، 20 ، 100-113.

133. الأمين ، م. الرحمن ، مم ؛ خان ، فرنسا ؛ زمان ، ف. محمود رضا ، H. Astaxanthin يحسن الاضطراب السلوكي والإجهاد التأكسدي في نموذج الفئران قبل الولادة التي يسببها حمض الفالبرويك للتوحد. Behav. Res الدماغ. 2015، 286، 112–121.

134- شيويه ، واي. Qu ، Z. ؛ فو ، ياء ؛ زين ، ياء ؛ وانغ ، دبليو. كاي ، واي. وانج ، دبليو التأثير الوقائي لأستازانتين على عجز التعلم والذاكرة والإجهاد التأكسدي في نموذج فأر من نقص التروية الدماغي المتكرر / ضخه. Res الدماغ. ثور. 2017 ، 131 ، 221–228.

135. Wang، YL؛ تشو ، XL ؛ الشمس ، MH ؛ Dang ، YK تأثيرات أستازانتين على تجديد محور عصبي عبر مسار إشارات cAMP / PKA في الفئران المصابة باحتشاء دماغي بؤري. يورو. القس ميد. فارماكول. علوم. 2019 ، 23 ، 135-143.

136- زانغ ج. دينغ ، سي ؛ تشانغ ، س. Xu ، Y. التأثيرات الوقائية العصبية لأستازانتين ضد أضرار الحرمان من الأكسجين والجلوكوز عبر مسار إشارات PI3K / Akt / GSK3 / Nrf2 في المختبر. J. الخلية. مول. ميد. 2020، 24، 8977–8985.

137- ناي ، واي. ليو ، ح. ثنائية ، X. ؛ جاو ، ح. Ren ، C. التأثير الوقائي لأستازانتين على احتشاء دماغي حاد في الفئران. همم. إكسب. توكسيكول. 2018 ، 37 ، 929-936.

138. Cakir، E.؛ كاكير ، يو. تيمان ، سي. تركمينوغلو ، تي تي ؛ جونيل ، أ. توران ، IO التأثيرات الإيجابية لأستازانتين على تلف الدماغ بسبب الإصابة بنقص التروية. مشط. تشيم. شاشة عالية الإنتاجية. 2020 ، 23 ، 214-224.

139- Carelli، S. جيالونجو ، تي. جومبالوفا ، ز. ؛ ري ، ف. Gorio ، MCF ؛ مزة ، م. Di Giulio، AM مكافحة الالتهاب العصبي في مرض باركنسون التجريبي يفضل استعادة الوظيفة: تأثيرات إدارة Er-NPCs. التهاب الأعصاب. 2018 ، 15 ، 333.

140. Stewart، JS؛ لينيل ، أ. بيترسون ، أ. إلففينج ، إي. Soni ، MG تقييم سلامة الكتلة الحيوية للطحالب الدقيقة الغنية بأستازانتين: دراسات السمية الحادة ودون المزمنة في الفئران. الغذاء تشيم. توكسيكول. كثافة العمليات جيه بوبل. Br. إنديانا بيول. الدقة. مساعد. 2008 ، 46 ، 3030-3036.

141- حسين ج. ناكامورا ، م. تشاو ، س. إيغوتشي ، ت. غوتو ، هـ. سانكاوا ، يو. واتانابي ، هـ. التأثيرات الخافضة للضغط والحماية العصبية لأستازانتين في حيوانات التجارب. بيول. فارم. ثور. 2005 ، 28 ، 47-52.

142- فريق الهيئة الأوروبية لسلامة الغذاء (EFSA) حول منتجات الحمية ، N. Allergies. رأي علمي حول سلامة المكونات الغنية بأستازانتين (AstaREAL A1010 و AstaREAL L10) كمكونات غذائية جديدة. EFSA J. 2014، 12، 3757.

143- المواد المضافة ، المكتب الأوروبي للبراءات ؛ العلف ، الرأي العلمي POSUIA حول سلامة وفعالية أستازانتين الاصطناعية كمضافات علفية للسلمون والتراوت والأسماك الأخرى وأسماك الزينة والقشريات وطيور الزينة. EFSA J. 2014، 12، 3724.

144- إيماي ، أ. أودا ، واي. إيتو ، ن. سيكي ، إس. ناكاجاوا ، ك. ميازاوا ، ت. Ueda ، F. آثار المكملات الغذائية لأستازانتين وسيسامين على التعب اليومي: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، ثنائية الاتجاه. العناصر الغذائية 2018 ، 10 ، 281.

145. Mashhadi، NS؛ زكيركيش ، م. محمديسل ، ياء ؛ زرعي ، م. محمد شاهي ، م. Haghighizadeh، MH Astaxanthin يحسن التمثيل الغذائي للجلوكوز ويقلل من ضغط الدم لدى مرضى السكري من النوع 2. آسيا باك. J. كلين. نوتر. 2018 ، 27 ، 341–346.

146. Brendler، T .؛ ويليامسون ، إي إم أستازانتين: ما هي الكمية الزائدة عن الحد؟ مراجعة السلامة. فيتوثر. الدقة. 2019 ، 33 ، 3090-3111.

147- كاجيتا ، م. ؛ كاتو ، ت. يوشيموتو ، ت. ماسودا ، ك.دراسة حول سلامة إعطاء جرعة عالية من أستازانتين. فوليا جبن. طب العيون. كلين. 2010 ، 3 ، 365-370.

148- Kupcinskas، L .؛ Lafolie ، P. ؛ لينيل ، أ. كيوديليس ، جي ؛ جونايتيس ، إل. أدامونيس ، ك. أندرسن ، ل. Wadström، T. فعالية مضادات الأكسدة الطبيعية أستازانتين في علاج عسر الهضم الوظيفي في المرضى الذين يعانون أو لا يعانون من عدوى الملوية البوابية: دراسة مستقبلية ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، ومحكومة بالغفل. Phytomedicine Int. J. فيتوثر. فيتوفارم. 2008 ، 15 ، 391-399.

149. Katsumata، T.؛ إيشيباشي ، تي. Kyle ، D. تقييم السمية شبه المزمنة لمستخلص كاروتينويد طبيعي غني بأستازانتين من Paracoccus carotinifaciens في الفئران. توكسيكول. مندوب. 2014، 1، 582–588.

إسحاق بحبح 1 ، شريف غوزي 2 ، محمد سعيد عطية 3 ، أحمد نجدة 4 ، طلحة بن عمران 5 ، سيكات ميترا 6 ، غدير محمد البدراني 7 ، محمد محمد عبد الدايم 8 ، محمد سحاب الدين 9،10 ، ويسوع Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 كلية الطب ، جامعة الزقازيق ، الزقازيق 44519 ، مصر ؛ ahmed.said.negida@gmail.com

5 قسم الصيدلة ، BGC Trust University Bangladesh ، شيتاغونغ 4381 ، بنغلاديش ؛ talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 قسم الأحياء ، كلية العلوم ، جامعة الأميرة نورة بنت عبد الرحمن ، الرياض 11474 ، المملكة العربية السعودية. gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 قسم الصيدلة ، كلية الطب البيطري ، جامعة قناة السويس ، الإسماعيلية 41522 ، مصر ؛ abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 قسم الصيدلة ، الجامعة الجنوبية الشرقية ، دكا 1213 ، بنغلاديش

10 شبكة أبحاث فارماكون لعلوم الأعصاب ، دكا 1207 ، بنغلاديش

11 مجموعة التغذية وعلم البرومات ، قسم الكيمياء التحليلية والغذائية ، كلية علوم وتكنولوجيا الأغذية ، جامعة فيغو - حرم أورينسي الجامعي ، E32004 أورينسي ، إسبانيا