الآليات الجزيئية الكامنة وراء التهاب الأمعاء -33- الوسيط في مرض التهاب الأمعاء ، الجزء الأول

خلاصة:

إنترلوكين -33 (IL -33) هو سيتوكين محدد من خلال وظيفته متعددة الاتجاهات ، ويعمل إما كعامل خلوي نموذجي خارج الخلية أو كعامل نسخ نووي. يتفاعل عقار IL -33 ومستقبلاته ، وهو تثبيط الأورام 2 (ST2) ، مع كل من المناعة الفطرية والتكيفية ، ويعتبران منظمين مهمين للاضطرابات الالتهابية. يشارك محور IL -33 / ST2 في الحفاظ على التوازن المعوي ؛ بناءً على دورهم كوسطاء مؤيدين أو مضادين للالتهابات للمناعة الفطرية من الدرجة الأولى ، فإن تعبيرهم له أهمية كبيرة فيما يتعلق بالدفاعات المخاطية. عادةً ما تظهر المناعة المخاطية خللاً في مرض التهاب الأمعاء (IBD).

تلخص هذه المراجعة الجوانب الخلوية والجزيئية الرئيسية لـ IL -33 و ST2 ، مع التركيز بشكل أساسي على الدليل الحالي للتأثيرات المؤيدة والمضادة للالتهابات لمحور IL -33 / ST2 في سياق التقرح التهاب القولون ومرض كرون ، بالإضافة إلى الآليات الجزيئية الكامنة وراء ارتباط إشارات IL -33 / ST2 في التسبب في مرض التهاب الأمعاء. على الرغم من أن IL -33 يعدل ويؤثر على تطور الاستجابة الالتهابية ومسارها وتكرارها ، فإن الدور الدقيق لهذا الجزيء بعيد المنال ، ويبدو أنه مرتبط بالنوع الفرعي للمرض أو بمرحلة المرض. يُظهر الكشف عن الآليات التي تتوسط فيها IL -33 / ST 2- المشاركة في علم أمراض عيبد إمكانات كبيرة للتطبيق السريري كأهداف علاجية في علاج مرض التهاب الأمعاء.

تعد عوامل النسخ النووي فئة مهمة من البروتينات التي تلعب دورًا مهمًا في التعبير الجيني والتنظيم. في جهاز المناعة ، تشارك عوامل النسخ النووي في تنظيم العديد من الاستجابات المناعية ، وبالتالي تؤثر على مناعة الجسم.

على وجه التحديد ، يمكن لعوامل النسخ النووي التحكم في تكاثر الخلايا المناعية وتمايزها ووظيفتها ، وتنظيم التفاعل بين الخلايا المناعية ، وتعزز أو تمنع حدوث وتطور الاستجابات المناعية. على سبيل المثال ، تشارك عوامل النسخ مثل NF-κB و AP -1 و STAT في تنشيط العديد من الخلايا المناعية وتمايزها ، مما يؤثر على بقاء الخلايا المناعية ووظيفتها ؛ في حين أن عوامل النسخ مثل FOXP3 و T-bet و GATA3 تنظم الاستجابات المناعية يؤثر تمايز ووظيفة أنواع مختلفة من الخلايا المناعية في جسم الإنسان على نوع ومدى الاستجابة المناعية.

لذلك ، ترتبط عوامل النسخ النووي ارتباطًا وثيقًا بالحصانة. بالنسبة للجسم ، يمكن أن يؤدي الحفاظ على توازن عوامل النسخ النووي وتنظيم نشاطها بشكل صحيح إلى تعزيز المناعة ومنع حدوث العديد من الأمراض المرتبطة بالمناعة. لذلك ، نحن بحاجة إلى الاهتمام بتحسين مناعتنا. Cistanche له تأثير كبير على تحسين المناعة. يحتوي رماد اللحوم على العديد من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من الفطر ، وهوانغ لي ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تحفز الجهاز المناعي لأنواع مختلفة من الخلايا ، مما يزيد من نشاطها المناعي.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

الكلمات الدالة:

إنتروكين -33 ؛ مستقبل ST2 مرض كرون؛ التهاب القولون التقرحي؛ مرض التهاب الأمعاء؛ طريقة تطور المرض.

1 المقدمة

مرض التهاب الأمعاء (IBD) هو مصطلح يستخدم بشكل أساسي لوصف اثنين من أمراض الجهاز الهضمي المزمن: التهاب القولون التقرحي (UC) ومرض كرون (CD). تتميز هذه الاضطرابات بالاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية غير المنضبطة مما يؤدي إلى التهاب الغشاء المخاطي المستمر. الآليات الكامنة وراء التسبب في مرض التهاب الأمعاء هي موضوع اهتمام كبير [1،2].

إن التفاعل بين العوامل البيئية والاستعداد الوراثي ، والعيوب في سلامة حاجز الأمعاء ، والتغيرات في مجتمع ميكروبيوتا الأمعاء ، والتنظيم الضعيف للاستجابات المناعية هي العوامل المساهمة المهيمنة المتعلقة بإحداث مرض التهاب الأمعاء وتطوره [3-10]. يتم التوسط في التفاعل المعقد بين الاستجابات المناعية التكيفية والفطرية بواسطة السيتوكينات المختلفة ؛ قد يؤدي الاضطراب في هذا الحديث المتبادل إلى تحريض وانتشار التهاب الغشاء المخاطي. Interleukin (IL) -1 ، وسيط متكامل للاستجابات المناعية الفطرية ، ويشكل مجموعة من 11 السيتوكينات المسببة للالتهابات والمضادة للالتهابات (سبعة روابط مع وظيفة ناهضة (IL -1 ، IL -1 ، IL -18 و IL -33 و IL -36 و IL -36 و IL -36) وأربعة بروابط مضادة (IL -1 مضادات مستقبلات (IL -1 IL -1 Ra) و IL -36 Ra و IL -37 و IL -38) [11]. طول بروتين السلائف والأجزاء الطرفية N لكل سلائف ، يؤدي إلى فصل مجموعة IL -1 إلى ثلاث فئات فرعية: IL -1 ، و IL -18 ، و IL -36. تتكون العائلة الفرعية IL -1 من السيتوكينات IL -1 و IL -1 و IL -33 ، وهي تحمل أكبر الشرائح [11].

تساهم هذه العائلة بشكل حاسم في تنظيم الاستجابات الالتهابية ، وإصلاح الأنسجة التالفة ، والحفاظ على التوازن المعوي عن طريق تحفيز مسارات الإشارات المشاركة في الاستجابات المناعية الفطرية [12]. على وجه التحديد ، يعمل IL -33 كوسيط رئيسي لتلف الأنسجة ووسيط بين المناعة الفطرية والتكيفية. إن عدم تنظيم IL -33 وإشارات مستقبلاته له صلة قوية بمجموعة متنوعة من الأمراض الالتهابية ، بما في ذلك IBD [13-16] ، مما يبرز السيتوكين باعتباره جزيءًا مهمًا لمناعة الغشاء المخاطي.

تقدم هذه المراجعة نظرة عامة على الخصائص الخلوية والجزيئية لـ IL -33 ومستقبلاته ، قمع الأورام 2 (ST2) ، وتصف الدليل الحالي على التأثيرات المضادة للالتهابات وإحداثيات IL -33 / محور ST2 في سياق جامعة كاليفورنيا والقرص المضغوط ، ويناقش الآليات الجزيئية الكامنة وراء الارتباط المعقد بين محور إشارات IL -33 / ST2 والتسبب في مرض التهاب الأمعاء.

2. IL -33 الوظيفة البيولوجية

تم اكتشاف IL -33 ، المعروف أيضًا باسم IL-F11 ، في الأصل كمنشط للخلايا التائية المساعدة من النوع 2 (Th2) [17،18]. IL -33 ، وهو بروتين 30 كيلو دالتون ، يتكون من 270 من الأحماض الأمينية ، يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على توازن الأنسجة وإصلاحها ، وفي الاستجابات المناعية من النوع 2 ، وفي الالتهابات التي تسببها مسببات الحساسية وغير التحسسية ، وفي الالتهابات الفيروسية والأورام الخبيثة [19 ، 20]. يتم إطلاق هذا السيتوكين بشكل شائع استجابة لموت الخلايا المبرمج ، أو التلف الخلوي ، أو الإجهاد الميكانيكي ، أو تحفيز الاستجابة المناعية كجزيء كامل الطول نشط بيولوجيًا ، ويعتبر عضوًا في عائلة "الإنذار" [20] (الشكل 1).

أبرزت الأدلة المتزايدة IL -33 باعتباره سيتوكين متعدد الاتجاهات ، والذي لا ينشط خلايا Th2 فحسب ، بل يحفز أيضًا خلايا Th1 ، والخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 2 (ILC2s) ، والخلايا التنظيمية T (Tregs) [17 ، 18]. بالإضافة إلى المناعة التكيفية ، يتم التعبير عن IL -33 من خلال مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا بما في ذلك الخلايا المشتقة من الأنسجة ، والبطانة الوعائية ، والحاجز الظهاري ، والخلايا الليفية اللحمية ، والخلايا العارضة للمستضد (APCs) ، عند مواجهة عدوى ميكروبية ، والتعرض لـ مسببات الحساسية ، أو تلف الأنسجة [17 ، 18]. يؤدي إطلاق IL -33 إلى تحفيز الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88 (MyD88) - مسارات الإشارات المعتمدة في الخلايا التي تعبر عن مستقبل الإنترلوكين 1 الشبيه بـ 1 ، والمعروف أيضًا باسم IL1RL1 و ST2 [21] (الشكل 2).

الشكل 2. تنشيط إشارات IL -33 / ST2. يتكون IL كامل الطول -33 من مجال نووي N-terminal و IL C-terminal -1- مثل مجال السيتوكين ، مقسومًا على مجال مركزي. إشارات IL -33 من خلال مجموعة كبيرة ومتنوعة من الخلايا المناعية التي تعزز وظيفتها. يمنع ارتباط IL -33 بمستقبل شرك sST2 إشارات ST2 / IL -33 ، بينما يؤدي ربط IL -33 بـ ST2 إلى تنشيط عامل النسخ NF-κB و كينازات MAP ، مما يؤدي إلى نسخ الجينات ذات الصلة. تم إنشاء هذا الرقم باستخدام BioRender (https://biorender.com (تم الوصول إليه في 29 نوفمبر 2022)). إيل -33 ، إنترلوكين -33 ؛ ST2 ، قمع الأورام 2 ؛ sST2 ، قابل للذوبان ST2 ؛ بروتين ملحق مستقبلات IL -1 RAcP، IL -1 ؛ MyD88 ، الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88 ؛ TRAF6 ، العامل 6 المرتبط بمستقبلات عامل نخر الورم ؛ IRAK 1 ، كيناز المرتبط بمستقبلات إنترلوكين ؛ NF- B ، العامل النووي κB ؛ MAPK ، كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ؛ AP -1 ، بروتين منشط 1 ؛ خلايا Th1 ، خلية T helper 1 ؛ خلايا Treg ، الخلايا التنظيمية T ؛ خلايا التيار المستمر ، الخلايا المتغصنة ؛ خلايا CD8 ، الخلايا التائية السامة للخلايا ؛ الخلايا القاتلة الطبيعية ، الخلايا القاتلة الطبيعية ؛ خلايا iNKT ، الخلايا التائية القاتلة الطبيعية الثابتة ؛ خلايا ILC2 ، المجموعة 2 الخلايا اللمفاوية الفطرية.

2.1. إشارات IL -33 / ST2

ST2 هو مستقبل كامل الطول يمتد على غشاء موجود في شكلين مختلفين كمتغيرات لصق ، الشكل القابل للذوبان (sST2) والشكل المرتبط بالغشاء. يعمل شكل sST2 كمستقبل للطعم وهو مسؤول عن عزل IL -33 الحر ، بينما يستحث ST2 مسار إشارات MyD88 / العامل النووي κB (NF-κB) لتعزيز وظيفة الخلايا المناعية [22]. يتم التعبير عن ST2 بشكل أساسي في العديد من الخلايا المناعية ، بما في ذلك خلايا Th1 ، وخلايا Th2 ، وخلايا T السامة للخلايا (CD8) ، وخلايا Tregs ، وخلايا ILC2 ، والخلايا البدينة ، والضامة المستقطبة M2 ، والعدلات ، والخلايا القاعدية ، والحمضات ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والثابت الخلايا القاتلة الطبيعية (iNKT) [17،19،23،24]. يتم التعبير عن ST2 أيضًا في أنواع الخلايا الأخرى ؛ ومع ذلك ، فإن تعبيره محرض ويعتمد على البيئة المكروية الخلوية. على الرغم من أن IL -33 يتم التعبير عنه بشكل كبير في الأنسجة المخاطية والخلايا الليفية العضلية ، يتم التعبير عن ST2 بشكل أساسي في الخلايا المناعية ، مما يسمح لمحور IL -33 / ST2 بالعمل كجسر بين تناغم الجهاز المناعي وإصابة الأنسجة ، والتي يعتبر على الأرجح مكونًا أساسيًا في الاستجابات المناعية المعوية [12]. يستحث IL -12 التعبير ST2 على خلايا Th1 وعلى الخلايا التائية السامة للخلايا ، في حين أن تعبير IL -33 مهم لتنشيط مجموعات الخلايا هذه [25 ، 26]. يعمل IL -33 على المستويين داخل الخلايا وخارجها. داخل الخلايا ، يعدل IL -33 التعبير عن الجينات المختلفة ، ويعمل كعامل نووي [20].

خارج الخلية ، يعمل الإنترلوكين -33 كخلايا خلوية ، ينشط الخلايا المناعية [20]. يحتوي IL البشري -33 على إشارة توطين نووي طرفي N (NLS) تتحكم في نقل السيتوكين إلى النواة ، وهو مجال مركزي يتميز بمجال "مستشعر البروتياز" ، ومحطة طرفية C ، IL {{5 }} مثل المنطقة التي بها نشاط خلوي [19،27،28]. العديد من البروتياز مسئولة عن انقسام IL -33 داخل مجالها المركزي وتنتج IL -33 نموذج [29]. على العكس من ذلك ، فإن انقسام IL -33 بواسطة caspases إلى IL -1- مثل المجال أثناء موت الخلايا المبرمج يؤدي إلى تعطيل الجزيء [29،30]. تقلل هذه العملية -33 من النشاط البيولوجي ، مما يؤدي إلى فرضية أن وجود البروتياز خارج الخلية يمكن أن يعطل IL كامل الطول -33 ، مما يؤدي إلى تجنب الآثار الضارة المحتملة الناجمة عن ارتفاع مستويات IL المنتشرة -33 [31].

ومع ذلك ، في البيئة المكروية للالتهاب ، يمكن للانقسام المحلل للبروتين N-terminal بواسطة البروتياز والإيلاستاز العدلات والكاثيبسين G أن يرفع من فعاليته [32] ، الكامنة وراء IL -33 في تعديل الاستجابة للضرر الخلوي.

يرتبط IL -33 بمستقبل الغشاء ST2 ، متبوعًا بتعديل توافقي ينتج عنه تفاعل ST2 مع البروتين الإضافي لمستقبل IL -1 (IL1RAcP) ، وهو جزيء أساسي لـ IL -33 تأشير [17،33]. يعتبر مجمع IL -33 / ST2 / IL 1- RAcP مسؤولاً عن ثنائيات مستقبل Toll – interleukin (TIR) ​​[17]. يعزز هذا المركب الإشارات داخل الخلايا عبر تمايز MyD88 ، كيناز المرتبط بمستقبلات إنترلوكين (IRAK) 1 و 4 ، والعامل المرتبط بمستقبلات عامل نخر الورم 6 (TRAF6) [17،27]. من خلال الآليات المذكورة أعلاه ، يتم تنشيط كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAP) و NF-B ، مما يعزز الشلال الالتهابي. في موازاة ذلك ، يحفز هذا المركب التعبير عن كيناز تنظيم الإشارات خارج الخلية (ERK) وجون كيناز ، والذي بدوره يعزز تقليل تنظيم صندوق forkhead box p3 (Foxp3) وعوامل النسخ GATA3 [20].

قدم Carriere وآخرون أهمية عزل IL النووي -33 والفعالية الكبيرة لإشارات IL -33 / ST2 في الإصابة بالتهاب حاد. أظهرت نتائج هذه الدراسة أن تغييرًا في الجزء N- طرفي من IL -33 أعاق تفاعل السيتوكين مع الكروماتين ، مما أدى إلى تطور استجابة التهابية ، مع تضخم الطحال ، وارتفاع تدفق العقدة الليمفاوية ، والتهاب القولون التنمية [34]. أدى الاستئصال الجيني لـ ST2 إلى توقف الاستجابة الالتهابية [34]. تشير هذه النتائج إلى دور إشارات IL -33 / ST2 كجسر بين تلف الأنسجة وتناغم الجهاز المناعي ، مما قد يساهم بشكل حاسم في الحفاظ على المناعة المعوية.

2.2. IL {2}} / ST2 الإشارات والمناعة المخاطية

بالإضافة إلى دور مسار إشارات IL -33 / ST2 كنذير في الخطوط الأمامية لتلف أنسجة الأمعاء ، يربط IL -33 / ST2 أيضًا المناعة الفطرية والتكيفية مع مناعة الغشاء المخاطي المضيف ، عن طريق تحفيز النوع 2 من الاستجابة في الخلايا التائية ، و ILCs ، والضامة [35 ، 36]. أحد الجوانب المثيرة للاهتمام في IL -33 هو دوره كمنبه ، حيث يعمل على النسيج الحاجز ، ويؤدي إلى الالتهاب والتليف أثناء تلف الغشاء المخاطي الحاد [37].

يقع الجزيء النشط بيولوجيًا لـ IL -33 في النواة المرتبطة بالكروماتين [34]. يؤدي تحلل الخلايا إلى تجنيد الخلايا المتعادلة ، والحمضات ، والخلايا القاتلة الطبيعية بواسطة IL -33 ، بالإضافة إلى تكاثر الخلايا من النوع 2 ، وبالتالي بدء العملية الليفية والتئام الجروح [38،39]. أثناء هذا الإجراء ، يعمل IL -33 أيضًا كعامل نسخ ، ومن خلال ربطه بالوحدة الفرعية p65 من NF-B ، يعزز تنشيط الخلايا البطانية [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com