الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كعلاجات عصبية الجزء الأول

خلاصة:

على مدار الثلاثين عامًا الماضية، زاد دور الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في العلاجات بشكل كبير، مما أحدث ثورة في العلاج في معظم التخصصات الطبية، بما في ذلك طب الأعصاب.

في السنوات الأخيرة، تم استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، كنوع جديد من العوامل البيولوجية، على نطاق واسع في مجالات مكافحة السرطان، والالتهابات، وأمراض المناعة الذاتية. مع تعميق أبحاث الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، اكتشف الناس تدريجيًا أن هناك علاقة وثيقة بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والذاكرة.

أولاً، تساعد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة على تحسين الذاكرة. أظهرت الدراسات أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة يمكنها تحسين وظائف المخ عن طريق تعزيز نمو الخلايا العصبية وتعزيز الاتصالات العصبية. يمكن للأجسام المضادة وحيدة النسيلة أيضًا أن تعزز نقل الإشارات من المشابك العصبية في الدماغ لتعزيز التعلم والذاكرة. ولذلك، فإن تطبيق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لا يساعد فقط في علاج الأمراض، بل يعمل أيضًا على تحسين القدرة الإدراكية والذاكرة البشرية بشكل فعال.

ثانيًا، يمكن للأجسام المضادة وحيدة النسيلة أن تؤخر التنكس المعرفي. مع التقدم في السن، تتباطأ سرعة الإصلاح الذاتي لخلايا الدماغ تدريجيًا، ويصبح الاتصال بين خلايا الدماغ مفككًا تدريجيًا. تؤدي هذه التغييرات في النهاية إلى انخفاض القدرة الإدراكية وانحطاط الذاكرة. يمكن للأجسام المضادة وحيدة النسيلة أن تؤخر تطور الأمراض التنكسية العصبية، وخاصة حدوث الاضطرابات المعرفية مثل مرض الزهايمر، وذلك من خلال الحفاظ على صحة الخلايا العصبية والاتصال بين الخلايا العصبية.

وبشكل عام، فإن الأبحاث المتعلقة بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة تعمل باستمرار على توسيع مجالات تطبيقها، ويعد الاتصال بالذاكرة أحد الاتجاهات التي يستكشفها الناس بعمق. في المستقبل، نعتقد أن البحث عن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة سيعزز تطوير علم الأعصاب الإدراكي، وبالتالي توفير برامج إعادة تأهيل إدراكي أكثر وأفضل للبشر. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأنه يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على التغذية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هي عوامل علاجية رئيسية للعديد من الحالات العصبية مع آليات فيزيولوجية مرضية متنوعة، بما في ذلك التصلب المتعدد، والصداع النصفي، والأمراض العصبية العضلية.

بالإضافة إلى ذلك، يتم التحقيق في عدد كبير من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد عدة أهداف للعديد من الأمراض العصبية، مما يعكس التقدم الذي أحرزناه في فهم الآلية المرضية لهذه الأمراض.

إن فك تشابك الآليات الجزيئية للمرض يسمح للأجسام المضادة وحيدة النسيلة بمنع مسارات المرض بدقة وكفاءة مع خصوصية الهدف الاستثنائية، مما يقلل من التأثيرات غير المحددة.

ومن ناحية أخرى، تظهر الخبرة المتراكمة أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة قد تحمل مخاطر خاصة بفئة معينة ومخاطر مرتبطة بالهدف.

تقدم هذه المقالة نظرة عامة على أنواع مختلفة من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وخصائصها وتستعرض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المستخدمة حاليًا أو قيد التطوير لعلاج الأمراض العصبية.

الكلمات المفتاحية: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة؛ تصلب متعدد؛ صداع نصفي؛ التهاب النخاع والعصب البصري - اضطراب الطيف. الوهن العضلي الوبيل. مرض الزهايمر. اعتلال عضلي التهابي. الاعتلالات العصبية المحيطية بوساطة المناعة. مرض باركنسون. علم الأورام العصبية. الحثل العضلي الدوشيني

1. مقدمة

تم وصف إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) لأول مرة في عام 1975 عندما طور كولر وميلستين طرقًا لعزلها من خلايا الورم الهجين [1].

أحدثت القدرة على توليد mAbs ثورة في أبحاث الأجسام المضادة ومهدت الطريق لتطورات سريرية هائلة. لاكتشافهما، تقاسم ميلشتاين وكولر جائزة نوبل للطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1984 مع نيلز ك. جيرن عن "النظريات المتعلقة بخصوصية تطور الجهاز المناعي والسيطرة عليه واكتشاف مبدأ إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة".

وفقًا للطريقة الهجينة الكلاسيكية، تم تحصين الفئران بخليط من المستضدات، وتم دمج خلايا الطحال B المنتجة للأجسام المضادة مع خلايا B الورمية الخالدة (خلايا المايلوما) التي تحمل علامة الانتقاء وتم استزراع الخلايا المندمجة (خلايا الورم الهجين) في وسط انتقائي.

عندما نمت المستعمرات المرئية، تم فحص المواد الطافية الخاصة بها لإنتاج الأجسام المضادة.

ولأول مرة، يمكن إنتاج كميات غير محدودة من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الخاصة بمحدد واحد في المختبر.

لم يسجل كولر وميلشتاين براءة اختراع لطريقتهما، مما سهل استخدام تكنولوجيا الورم الهجين من قبل الأكاديميين وصناعة الأدوية لتوليد علاجات محتملة في المستقبل.

في البداية، تم استخدام خلايا المايلوما التي احتفظت بالقدرة على إفراز منتجات الغلوبولين المناعي الخاصة بها. في وقت لاحق، تم استبدال هذا الاندماج بمتغيرات المايلوما التي تعبر عن سلسلة داخلية واحدة فقط بحيث تفرز الخلايا المندمجة بشكل أساسي أو حصري الجسم المضاد ذي الخصوصية المطلوبة.

إلى جانب تأثيرها الكبير على التطبيقات البحثية والتشخيصية بما في ذلك النشاف المناعي الخاص بالحاتمة، والتألق المناعي، والكيمياء النسيجية المناعية، لعبت mAbs دورًا مهمًا في العلاجات، حيث ساهمت في علاج السرطان، وأمراض المناعة الذاتية، والأمراض المعدية. وكان أول mAb الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء للاستخدام البشري هو الجسم المضاد الوحيد النسيلة المضاد لـ CD3 الفأري، موروموناب (OKT3)، يستخدم لعلاج رفض زرع الأعضاء [2].

ومع ذلك، أدت التفاعلات التحسسية المرتبطة بـ mAb في الفئران (تفاعلات مناعية ضد بروتينات من أنواع مختلفة) إلى تطوير أجسام مضادة خيالية في عام 1984 [3].

تم إنتاج الأجسام المضادة للفأر الخيمري والإنسان عن طريق تطعيم كامل المجال الخاص بالمستضد من الجسم المضاد الفأري على المجالات الثابتة للجسم المضاد البشري باستخدام تقنيات الحمض النووي المؤتلف [3].

ريتوكسيماب، mAb الكيميائي الفأري البشري ضد علامة نسب الخلية البائية CD20 كان أول دواء تمت الموافقة عليه في عام 1997 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الخلايا البائية المنتكسة أو المقاومة، الإيجابية، أو الخلايا البائية، أو منخفضة الدرجة أو المقاومة للعلاج. ليمفوما اللاهودجكين الجريبية [4].

تم تحقيق إضفاء الطابع الإنساني على mAbs الفأري في النصف الثاني من الثمانينات باستخدام طريقة تطعيم CDR [5]. لاحقًا، أصبح تطوير أجسام مضادة وحيدة النسيلة بشرية بالكامل، حيث تكون كل من المنطقة المتغيرة (Fab) والمنطقة الثابتة (Fc) بشرية بنسبة 100%، أصبح ممكنًا من خلال ظهور تقنية عرض العاثيات في المختبر وتوليد سلالات فأر مختلفة تعبر عن الإنسان. المجالات المتغيرة.

تم وصف تقنيات هندسة الأجسام المضادة المتقدمة، مثل عرض العاثيات، ونضج التقارب، وتكنولوجيا الأجسام المضادة للخلية B المفردة، وفئران الأجسام المضادة البشرية بالتفصيل بواسطة Lu et al. [6]. أدى تطوير mAbs المشابه حيويًا في العديد من الحالات إلى خفض تكلفة العلاج.

تمت الموافقة على الأجسام المضادة بجميع أنواعها (الفأرية، والخيميرية، والإنسانية، والبشرية) من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA)، ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، وغيرها من الوكالات الوطنية لعلاج العديد من الأمراض.

منذ الموافقة على OKT3، أصبح استخدام mAbs تدريجيًا مهيمنًا على العلاجات في جميع مجالات الطب، بما في ذلك علم الأعصاب. تم إعادة استخدام العديد من mAbs المستخدمة في علم الأعصاب اليوم من خلال مؤشراتها الأصلية لأورام الدم (على سبيل المثال، alemtuzumab، ofatumumab، وrituximab) أو أمراض الروماتيزم (على سبيل المثال، tocilizumab) [4،7-9].

تم تطوير أنواع أخرى من mAbs في الأصل لعلاج الأمراض العصبية (على سبيل المثال، ocrelizumab لعلاج التصلب المتعدد أو mAbs للوقاية من الصداع النصفي). يتم استخدام ستة عشر mAbs المسوقة في علم الأعصاب في المقام الأول لعلاج الحالات المناعية العصبية والصداع النصفي (الجدول 1).

ومع ذلك، هناك العديد من mAbs قيد التطوير لعلاج الحالات المناعية العصبية والتنكس العصبي (الجدول 2). في هذه المراجعة، نناقش بعض السمات الرئيسية لـ mAbs ونقدم نظرة عامة على mAbs المستخدمة في الأمراض العصبية.

2. التسميات

تعكس تسميات mAb ميزات مثل الهدف المقترح، والمضيف الأصلي، والتعديلات، والاقتران مع جزيئات أخرى. تصف المبادئ التوجيهية الدولية للأسماء غير المسجلة الملكية (INN) التي نشرتها منظمة الصحة العالمية في عامي 2014 و2017 تصنيف أسماء mAb [140,141].

تتكون أسماء mAb من بادئة، وفرعين فرعيين (تم تقليلهما إلى فرع فرعي واحد في مستند 2017)، ولاحقة. تتم الإشارة إلى البادئة باسم "عشوائي"؛ الغرض منه هو توفير اسم دواء فريد.

تحدد الأجزاء الفرعية الهدف (على سبيل المثال، "ci" للقلب والأوعية الدموية، و"so" للعظام، و"tu" للورم) والمصدر (المضيف) الذي تم إنتاج الجسم المضاد فيه في الأصل (على سبيل المثال، "-o-" للفأر "-xi" -" من أجل الخيميري، "-zu-" من أجل أنسنة، "-nu-" من أجل إنسان كامل).

تم حذف الجزء الفرعي الثاني (الذي يحدد مصدر الجسم المضاد وما إذا كان مؤنسنًا أم كيميائيًا) في عام 2017 [8]. ينطبق هذا التغيير فقط على mAb الذي تم إنشاؤه بعد عام 2017. اللاحقة لجميع mAbs هي "mab."

تتم تسمية البدائل الحيوية mAbs كدواء مرجعي متبوعًا بلاحقة مكونة من أربعة أحرف تتكون من أربعة أحرف صغيرة فريدة لا معنى لها ويتم فصلها عن الاسم المرجعي بواصلة [142].

3. الفئات الأساسية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة

3.1. الأجسام المضادة الفأرية

يتم إنتاج الأجسام المضادة الفأرية بالكامل من بروتين الفأر وهي أول الأجسام المضادة التي تم تطويرها. نظرًا لمصدر إنتاجها، تم التعرف عليها على أنها بروتينات خيفية، مما يؤدي إلى تفاعلات الأجسام المضادة البشرية المضادة للفأر متعددة النسيلة (HAMA)، عادة بعد 2-3 أسابيع من ضخها الأولي [143]. كان لـ HAMAs في كثير من الأحيان عمل تحييد يؤدي إلى تعطيل سريع للأجسام المضادة للفئران أو يؤثر على حركيتها الدوائية مما يعزز التخلص من البلازما المتسارع [144،145]. لا يوجد mAb الفأري قيد الاستخدام حاليًا في علم الأعصاب.

3.2. الأجسام المضادة الكيميرية

القيود الخطيرة التي تفرضها الأجسام المضادة الفئران على استخدامها السريري، استلزمت تطوير منتجات جديدة بمكونات بشرية. في البداية، تم تبادل جزء Fc من جزيء الجسم المضاد، الذي يحدد وظائف الجسم المضاد، كيميائيًا مع جزء ثابت بشري [146]، مما أدى إلى ظهور أجسام مضادة وحيدة النسيلة خيالية.

يحتوي mAbs الخيميري على 34% من بروتين الفأر في المنطقة المتغيرة من الجسم المضاد، مما يؤدي إلى انخفاض معدل حدوث تفاعلات HAMA مقارنةً بـ mAbs الفأري.

علاوة على ذلك، تمتلك الأجسام المضادة mAbs الخيمرية نطاقًا واسعًا من خصائص المستضد، وزيادة السمية الخلوية، وخصائص حركية دوائية وديناميكية دوائية مفيدة (نصف عمر أطول وزيادة الألفة للمستضد) [147]. إن Rituximab وinfliximab هما المركبان الكيميائيان الوحيدان المستخدمان حاليًا في علم الأعصاب (الجدول 1).

3.3. الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر

أدى التقدم في أساليب البيولوجيا الجزيئية إلى تطوير mAbs المتوافقة مع البشر، والتي تتكون من 90% بشرية، و10% فقط من بروتين الفأر. تعتبر mAbs المتوافقة مع البشر أقل قدرة على المناعة مقارنةً بـ mAbs الخيميري.

تم استخدام التقنيات الجزيئية لزيادة إزالة المناطق في سلاسل الغلوبولين المناعي الفأري التي لا تشارك في ربط المستضدات واستبدالها بالتسلسلات البشرية المقابلة.

تعد مناطق تحديد التكامل (CDRs) داخل المناطق المتغيرة لكل من السلاسل الثقيلة والخفيفة ذات أهمية كبيرة في خصوصية الارتباط للجسم المضاد.

تم تطعيم شظايا الحمض النووي التي تتوافق مع CDRs في إطار جينات الجلوبيولين المناعي البشري باستخدام الطرق الجزيئية [5]. علاوة على ذلك، فإن استبدال بعض بقايا الأحماض الأمينية في المناطق الثابتة بالأحماض الأمينية المقابلة للجسم المضاد أحادي النسيلة "الأبوي" للفأر أثبت أنه مفيد [148].

تحتفظ الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر بالخصوصية والتقارب الملزم لـ mAbs الفأرية "الأبوية" بينما تكون أقل مناعية وتكتسب وظائف بيولوجية للاختيار [149]. الغالبية العظمى من mAbs المستخدمة أو المطورة لأسباب عصبية هي mAbs المتوافقة مع البشر (الجدولان 1 و2).

3.4. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية بالكامل

تم استخدام الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي أو الخلايا المفردة المشتقة من متبرعين ساذجين ومحصنين لعزل جينات الغلوبولين المناعي ولتحضير مكتبات البلازميدات مع cDNAs للسلاسل الثقيلة والخفيفة.

تم استخدام المكتبات التوافقية لنقل البكتيريا والتي، بدورها، تم زرعها في مستعمرات أغارمتوسطة مناسبة مكملة بالعقاقير والتي تنتج أجسامًا مضادة نشطة، ثم تم اكتشافها وعزلها [150].

جعلت تقنيات عرض العاثيات والفئران المعدلة وراثيًا إنتاج الإنسان بنسبة 100% ممكنًا [6]. أدت الإزالة الكاملة لمكونات الفئران إلى إنتاج mAbs التي كانت في الغالب أقل مناعية، وفي كثير من الحالات، أدت إلى تحسين خصائصها الحركية الدوائية، مما أدى إلى إبطاء إزالتها من البلازما [147].

يعتبر كل من Erenumab وofatumumab من العناصر البشرية الكاملة المُشار إليها حاليًا للوقاية من الصداع النصفي والتصلب المتعدد، على التوالي (الجدول 1). يتم عرض المكونات البشرية والمورينية للفئران والشيميرية والمتوافقة مع البشر والبشرية بشكل تخطيطي في الشكل 1.

4. آلية العمل

قد تعمل Mabs من خلال عدة آليات مباشرة وغير مباشرة وتمنح بعض MAbs آليات عمل متعددة على الهدف [15

4.1. الآليات المباشرة

تشمل التأثيرات المباشرة تضاد المركب أو المستقبل القابل للذوبان، أو حصار التفاعل بين الخلايا، أو التحريض على مستقبل سطحي، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات إشارات معينة داخل الخلية المستهدفة، أو التسبب في موت الخلايا [152,153].

يحدث أبسط شكل من أشكال نشاط الجسم المضاد عندما يربط الجسم المضاد ربيطة قابلة للذوبان، أو ربيطة مرتبطة بالخلية، أو مستقبل خلية، ويمنع ارتباط الربيطة بالمستقبل، وبالتالي تعطيل الإشارة النهائية بوساطة تفاعل المستقبل والربيطة.

ومن أمثلة هذا النشاط ربط أوفريمانيزوماب، وجالكانيزوماب، وإبتينيزوماب بالببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) مما يمنعه من إرسال الإشارات عبر مستقبلات CGRP وAmylin-1 [154,155]. هناك طريقة أخرى ترتبط بمستقبل الخلية. بطريقة غير معادية لمنع ربط الروابط وتفعيل مسارات الإشارات النهائية كما في حالة erenumab، وهو مضاد لمستقبل CGRP mAb [155].

أخيرًا، يمكن حظر التفاعلات بين الخلايا الخلوية بين الربيطة المرتبطة بالخلية والمستقبل المرتبط بالخلية على خلية أخرى بواسطة mAbs، كما في حالة ناتاليزوماب الذي يمنع هجرة الخلايا الليمفاوية عبر البطانية عن طريق الارتباط بـ VLA-4 اللمفاوي (CD49d) و منع ارتباطه بجزيء التصاق الخلايا الوعائية البطانية (VCAM) [55].

يحاكي mAbs الناهض نشاط المركب الطبيعي [151,156]. يمكن أن يحدث نشاط الناهض عندما يربط الجسم المضاد المستقبل بطريقة تحاكي ارتباط الربيطة الطبيعية، مما يؤدي إلى ظهور إشارات في اتجاه مجرى النهر بوساطة الجسم المضاد [156].

وبدلاً من ذلك، يمارس mAbs نشاطًا ناهضًا على مستقبلات مثل مستقبلات الليجند (TRAIL) المرتبطة بعامل نخر الورم، التي تبدأ موت الخلايا المبرمج [157].

For more information:1950477648nn@gmail.com