الشيخوخة العصبية، -اعتلال السينوكلين، والإمكانات العلاجية للشيخوخة في مرض باركنسون الجزء 2

اعتلال الخلايا النجمية - اعتلال السينوكلين في مرض باركنسون

الخلايا النجمية هي أكثر أنواع الخلايا وفرة في الجهاز العصبي المركزي، وتشكل ما يقدر بنحو 20-40٪ من دماغ الثدييات، وهي منتشرة بحوالي خمسة أضعاف الخلايا العصبية (Khakh andSofroniew، 2015؛ Troncoso-Escudero et al.، 2018؛ Giovannoniand Quintana، 2020). .

الخلايا النجمية هي خلايا تلعب دورًا مهمًا في الدماغ. وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالخلايا العصبية لتشكل "الشبكة الدبقية" الشهيرة وتشارك في وظائف الدماغ المختلفة. وفي السنوات الأخيرة، أظهرت العديد من الدراسات أن الخلايا النجمية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة، مما يؤثر على السلوكيات وطرق التفكير المختلفة في حياتنا.

أولاً، تسهل الخلايا النجمية التواصل بين الخلايا العصبية. تنقل الخلايا العصبية المعلومات من خلال المشابك العصبية، وتكون الهياكل المتشابكة للخلايا النجمية والخلايا العصبية قريبة جدًا. ونتيجة لذلك، فإنها تعزز التواصل بين الخلايا العصبية، مما يساعدنا على معالجة المعلومات والذاكرة بشكل أفضل.

ثانيًا، يمكن للخلايا النجمية إزالة النفايات الأيضية الناتجة أثناء نشاط الخلايا العصبية. ينتج عن نشاط الخلايا العصبية كميات كبيرة من النفايات مثل حمض اللاكتيك والأمونيا. إذا لم تتم إزالة هذه النفايات في الوقت المناسب، فإنها سوف تتراكم في الدماغ، مما يؤثر على النشاط الطبيعي للخلايا العصبية ويؤدي إلى انخفاض الذاكرة. يمكن للخلايا النجمية إزالة النفايات ومساعدتنا في الحفاظ على ذاكرة جيدة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا النجمية أيضًا إنتاج عوامل التغذية العصبية، مثل BDNF. هذه العوامل يمكن أن تعزز الاتصالات بين الخلايا العصبية وتعزز الذاكرة. أظهرت الدراسات أن BDNF الذي تفرزه الخلايا النجمية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة والتعلم، ويمكن أن يعزز تكاثر الخلايا العصبية وتكوين المشابك العصبية.

باختصار، ترتبط الخلايا النجمية بالذاكرة بشكل لا ينفصم. يمكنها تعزيز التواصل بين الخلايا العصبية، وإزالة النفايات الأيضية، وإنتاج عوامل التغذية العصبية، التي تساعدنا في الحفاظ على ذاكرة جيدة وقدرات التعلم. لذلك، يجب أن نركز على حماية صحة خلايا الدماغ والحفاظ على نمط حياة إيجابي حتى تتمكن أدمغتنا من العمل بشكل صحي وسعيد. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

توجد أكثر من عشرين مجموعة فرعية هيكلية ووظيفية مختلفة من الخلايا النجمية في الجهاز العصبي المركزي البشري البالغ (Miller، 2018؛ Verkhratsky and Nedergaard، 2018). على الرغم من عدم تجانسها، فإن الوظيفة الشاملة للخلايا النجمية هي توفير الدعم للخلايا العصبية والمساعدة في ضمان بيئة غير متجانسة في الدماغ. ولتحقيق هذه الغاية، تؤدي الخلايا النجمية العديد من الوظائف.

على سبيل المثال، تساهم في صيانة BBB، وتعزز الوظيفة التشابكية الطبيعية، وتفرز الجزيئات العصبية، وتعدل بيئتها الدقيقة حسب الضرورة، وتشارك في تنظيم تكوين الخلايا العصبية، وإفراز البروتين الدهني، وتدفق الدم الدماغي (Ding et al.,2021). بالإضافة إلى ذلك، في نماذج الفئران التجريبية ذات الخلايا الدبقية الصغيرة المتحللة أو المختلة وظيفيًا، أصبحت الخلايا النجمية نشطة وبلعمة للمساعدة في التعويض عن فقدان الخلايا الدبقية الصغيرة (كونيشي وآخرون، 2020). حتى في حالتها التفاعلية، تظهر الخلايا النجمية تباينًا وظيفيًا.

من الراحة (A0)، يمكن للخلايا النجمية أن تدخل أحد أشكال التنشيط ثنائية الاستقطاب بناءً على ملف تعريف التعبير الجيني الخاص بها استجابةً للمنبهات: A1 أو A2. بشكل عام، A1 سام للأعصاب وA2 محمي للأعصاب (Zamanian et al.,2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021). تشترك الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في علاقة وثيقة فيما يتعلق بالتفاعلية والبلعمة. ببساطة، الخلايا الدبقية الصغيرة التفاعلية تؤدي إلى تفاعل الخلايا التوستروسية (Liddelow et al., 2017).

في الواقع، تعد السيتوكينات Il-1 وTNF- وC1q، التي يتم إطلاقها من الخلايا الدبقية الصغيرة M1 التفاعلية خلال حالات التنكس العصبي المزمن، ضرورية وكافية لإنتاج الخلايا النجمية من النمط الظاهري A1 (Liddelow et al., 2017). يساعد منع قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على تنشيط الخلايا النجمية A1 في الحفاظ على صلاحية الخلايا العصبية الدوبامينية في الجسم الحي (Hinkle et al.، 2019).

تساهم الخلايا النجمية التفاعلية A1 في أمراض PD عن طريق إفراز مجموعة من العوامل السمية العصبية والمؤيدة للالتهابات التي تمنع تكوين التشابكات العصبية وتعزز موت الخلايا العصبية الدوبامينية (Liddelow and Barres، 2017).

على العكس من ذلك، استجابةً لإصابة الجهاز العصبي المركزي المؤلمة أو الإقفارية، تحفز الخلايا الدبقية الصغيرة M2 التنظيم الوراثي والتنظيم الوراثي للخلايا النجمية لممارسة النمط الظاهري A2 المحمي للأعصاب (هيرنانديز وآخرون، 2021). تصبح الخلايا النجمية A2 متفاعلة استجابةً لإفراز الخلايا الدبقية الصغيرة IL-1، IL-6، والعامل النووي IA (NFIA) بالإضافة إلى إسكات miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al ، 2019).

وقد لوحظ النمط الظاهري للخلايا النجمية A1 في الخلايا النجمية المستنبتة المعالجة بمجاميع السينوكلين (Lee et al.,2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). علاوة على ذلك، تلتقط الخلايا النجمية المستنبتة بسهولة مجاميع السينوكلين المفرزة مباشرة من الخلايا العصبية المجاورة المزروعة لتبني النمط الظاهري A1 (Lee et al., 2010).

يرتبط السينوكلين المفرز عصبيًا بالمستقبلات الشبيهة بالخلايا النجمية (TLRs) للخلايا النجمية ويعزز الاستجابة الالتهابية العصبية المتزايدة من خلال إشارات TLR المنشطة (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. ، 2017؛ فيركراتسكي ونيدرجارد، 2018).

وقد لوحظت أيضًا العلاقة المباشرة بين مجاميع السينوكلين والخلايا النجمية A1 التفاعلية في الجسم الحي، من خلال نموذج الفأر المعدل وراثيًا الذي يعبر عن السينوكلين البشري (Lee et al., 2010). بالإضافة إلى ذلك، في أدمغة مرضى PD بعد الوفاة، تم العثور على شوائب في مجاميع السينوكلين في الخلايا النجمية وكذلك الخلايا العصبية (Wakabayashi et al.، 2000؛ Hishikawa et al.، 2001؛ Braaket al.، 2007؛ Booth et al.، 2017).

عندما يتم التعبير عن سينوكلين المتحور بشكل انتقائي في الخلايا النجمية للفأر، تطور الخلايا النجمية النمط الظاهري A1، ويزداد الالتهاب العصبي، ويتم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتصاب الفئران بالشلل (غو وآخرون، 2010).

على الرغم من الآثار الضارة للخلايا النجمية التفاعلية التي يسببها السينوكلين، تساهم الخلايا النجمية أيضًا في تحلل وإزالة السينوكلين المتحور وتكون أكثر كفاءة في ذلك من الخلايا العصبية (تسونيمي وآخرون، 2020).

شيخوخة خلايا الدماغ في مرض باركنسون

مقدمة إلى الشيخوخة الخلوية

هناك ثلاثة مصائر تنتظر في نهاية المطاف الخلايا المتقدمة في السن أو التالفة: الشيخوخة، أو موت الخلايا المبرمج، أو الالتهام الذاتي (Vicencio et al., 2008). الالتهام الذاتي (الأكل الذاتي) هو إلى حد كبير آلية توازن من خلال التدمير الليزوزومي للمكونات الخلوية القديمة أو التالفة، مما يسمح بإعادة تدوير الخلايا الخلوية. ومع ذلك، تدعم الأدلة الحديثة أيضًا الرأي القائل بأن الالتهام الذاتي يلعب دورًا مهمًا في موت خلايا الثدييات (Jung et al.,2020).

موت الخلايا المبرمج (القتل الذاتي) هو موت خلوي فريد من نوعه ومبرمج وراثيًا. وله أدوار مهمة في النمو والشيخوخة والضمور للحفاظ على مستوى مناسب من الخلايا (إلمور، 2007). كما أن لها العديد من الأدوار الحاسمة في وظيفة الجهاز المناعي (Nagata and Tanaka، 2017).

يمكن أن تدخل الخلايا أيضًا في حالة الشيخوخة (توقف دورة الخلية المستقرة) كاستجابة متجانسة لمختلف الضغوطات التي تخفف من تكاثر الخلايا التالفة وتمنع تحول الأورام (Kritsilis et al.، 2018).

الخلايا الهرمة نشطة أيضيًا ومستقرة وقابلة للحياة، على عكس الخلايا الموجهة للموت وإعادة التدوير. الفهم الكلاسيكي هو أن الخلايا النشطة انقساميًا فقط في المحيط هي التي يمكنها الدخول إلى مرحلة الشيخوخة من خلال إيقافها في الطور G1، على عكس الخلايا الهادئة التي تتوقف في G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

ومع ذلك، فمن المعروف الآن أن خلايا ما بعد الانقسام الفتيلي في الجهاز العصبي المركزي قادرة على الخضوع للشيخوخة (بيكر وبيترسين، 2018). هناك بعض الأدلة على وجود تداخل ومسارات منظمة مشتركة بين حالات مصير الخلايا الثلاث هذه، ولكن هناك الكثير مما لا يتم فهمه حاليًا حول علاقاتها مع بعضها البعض (Abate et al., 2020).

أيضًا، هناك بعض الجدل حاليًا حول حالة ما بعد الانقسام الفتيلي للخلايا الدبقية والجهاز العصبي المركزي. تتراكم الخلايا الهرمة أثناء الشيخوخة، سواء من زيادة معدل الإنتاج أو انخفاض معدل التصفية (كارين وألون، 2021).على الرغم من أن تراكم الخلايا الهرمة يرتبط بزيادة العمر، إلا أنه لا يعتمد على العمر. الشيخوخة هي حالة ديناميكية ومحددة السياق تتضمن العديد من المسارات البيوكيميائية، مثل مسارات قمع الورم p53/p21WAF1/CIP1 وp16INK4A/pRB (ماكونيل وآخرون. ،1998؛ كوماري وجات، 2021).

تساهم الخلايا الهرمة التي تتشكل استجابةً للإجهاد خلال مراحل الحياة المبكرة، مثل تنشيط تكوين الأورام أو الالتهاب أو تلف الحمض النووي، في وظائف الحماية مثل قمع الورم، وتضميد الجراح، ومنع انتشار تلف الأنسجة، وتكون الجنين (Storer and Keyes، 2014؛ أوفاديا وكريزهانوفسكي، 2018).

في الحالات غير المرضية، تجذب الخلايا الهرمة الجهاز المناعي ويتم تطهيرها (Langhi Prata et al., 2018). هناك عتبة فسيولوجية حيث تتداخل الخلايا الهرمة مع تصفيتها، والتي وصفتها "نظرية العتبة المناعية لعبء الخلايا الهرمة" المقترحة مؤخرًا (Tchkonia). وآخرون، 2021).

وفقًا لهذه النظرية، بمجرد أن يتجاوز تشبع الخلايا الهرمة عتبة وفرة الخلايا الهرمة، فإن انتشار الشيخوخة الخلوية يفوق قدرة الجهاز المناعي على التخلص منها ويصبح الشيخوخة الخلوية "مضخمًا ذاتيًا" ويساهم في الأمراض المرتبطة بالعمر (Tchkonia et al.، 2021). .

إن الطبيعة المرتبطة بالعمر لتراكم الخلايا الهرمة ونظرية العتبة لعبء الخلايا الهرمة تجعلها مثالًا واضحًا على تعدد الأشكال العدائي التطوري (ميتلدورف، 2019).

تتميز الخلايا الهرمة بأنماط ظاهرية مميزة تتميز بتوقف دورة الخلية بشكل دائم ولا رجعة فيه، وSASP، وتعطيل شكل ووظيفة الميتوكوندريا الطبيعية، والتغيرات الأيضية، وتلف الحمض النووي الجينومي، واستنزاف التيلومير، وتغيير علم الوراثة اللاجينية، وضعف آليات إصلاح الحمض النووي، وتغيير ثبات الخلايا، وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ) الإنتاج وزيادة الضرر الناتج عن ROS (Martínez-Cué and Rueda، 2020).

تسمح التغييرات المظهرية التي تخضع لها الخلايا الهرمة للخلية بالتأثير على بيئتها المباشرة من خلال SASP وكذلك لضمان توقف دورة الخلية (Birch and Gil، 2020). النمط الظاهري مفرط الإفراز SASP هو السمة المميزة الرئيسية للخلايا الهرمة.

يتضمن تكوين SASP السيتوكينات المنشطة للالتهابات مثل IL-6 وIL-8بالإضافة إلى عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين IGFBP3 وIGFBP4 وIGFB7، والتي تتمتع بخصائص مؤيدة للشيخوخة ومثبطة للأورام (Özcan et al .، 2016؛ سوتو جاميز وديماريا، 2017). بالإضافة إلى السيتوكينات وعوامل النمو، يتضمن SASP أيضًا الكيموكينات والبروتينات المعدنية المصفوفية والعديد من المكونات الأخرى (Cuollo et al., 2020).

التكوين الدقيق لـ SASP ديناميكي وغير متجانس اعتمادًا على نوع الخلية الهرمة ومحرك الشيخوخة والسياق الخلوي (Coppé et al.، 2011؛ ​​Maciel-Barón et al.، 2016؛ Birch and Gil، 2020).

يعمل النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة على تعزيز الشيخوخة الخلوية لمصدره من خلال عملية الشيخوخة الذاتية وكذلك نشر الشيخوخة إلى الخلايا المجاورة غير السنية عبر شيخوخة الباراسرين (Hoare andNarita، 2013؛ Borodkina et al.، 2018). يمكن تنشيط SASP بطرق مختلفة، ولكن قيل إن تلف الحمض النووي هو المحرك الرئيسي للمنبع (كوماري وجات، 2021).

تعد مسارات NF-κBand JAK2 / STAT1 هي الجهات التنظيمية الرئيسية لـ SASP (Gao et al.، 2021).

لذلك، يتأثر تعبير SASP بالمسارات التي تعدل مسارات NF-κB وJAK2/STAT1، مثل هدف الثدييات المتمثل في مسار الرابامايسين (mTOR)، وإشارات بروتين كيناز (MAPK) المنشط بالميتوجين، ومسار فوسفونوسيتيد 3 كيناز (PI3K)، استجابة تلف الحمض النووي (DDR) والالتهام الذاتي بوساطة GATA4/p62- (SotoGamez and Demaria, 2017; Birch and Gil, 2020).

الشيخوخة الدبقية الصغيرة في مرض باركنسون

الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة تختلف عن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة. تخضع الخلايا الدبقية الصغيرة لتغيرات غير مرضية تتعلق بالعمر المتقدم مما يؤدي إلى وصولها إلى حالة الشيخوخة، ويشار إليها أحيانًا باسم الحثل، على الرغم من أن الحثل يشير عادةً فقط إلى التغيرات المورفولوجية للخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova and Brown, 2019) ؛ شهيدةبوريت آل، 2021).

لا يُرى الحثل المورفولوجي الدراماتيكي للخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة الفئران ولكن يتم ملاحظته في البشر (ستريت وآخرون، 2014).

تخضع الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة للتغيرات المورفولوجية والوظيفية والتوزيعية المرتبطة بالعمر (Streit et al.، 2014؛ Shaerzadeh et al.، 2020؛ Braweket al.، 2021). على سبيل المثال، تعاني الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة من تضخم الجسيم الكروي، والسيتوبلازم المجزأ والمطرز، وانخفاض التشعب (عمليات قصيرة جدًا، وانخفاض في عدد العمليات، وانخفاض في عدد الفروع لكل عملية) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021).

تواجه الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا تغييرًا في توزيعها الموحد مما يؤدي إلى زيادة الكثافة الخاصة بالموقع (Sikora et al.، 2021).

يزداد العدد الإجمالي أيضًا مع تقدم العمر، على الرغم من أن هذا يبدو مثيرًا للجدل (Kodama and Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). من الناحية الوظيفية، تشبه الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة حالة تنشيط خفيفة (Lopes et al., 2008; Streit). وآخرون، 2014؛ رودريجيز وآخرون، 2015).

على سبيل المثال، هناك نسبة متزايدة من الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة في الدماغ المسن الذي يعاني من انتقال الكالسيوم العفوي2+ مقارنة بالأدمغة المتوسطة العمر أو الصغيرة في الفئران (Del Moral et al., 2019).

لا تزال الإهانة التنكسية العصبية تثير محاولة الخلايا الدبقية الصغيرة القديمة لتعزيز مستويات التنشيط الأساسية المرتفعة. على سبيل المثال، تعاني نماذج الفئران المسنة المصابة بمرض الزهايمر من درجة أعلى من انتقال الكالسيوم داخل الخلايا 2+ في الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة مقارنة بما يُرى بسبب الشيخوخة وحدها (Brawek et al., 2014).

بالإضافة إلى ذلك، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة لديها معدل منخفض للهجرة إلى المناطق المصابة وانخفاض معدل حركة العملية نحو الإصابة (Wong,2013; Brawek et al., 2021). علاوة على ذلك، تعاني الفئران المسنة من ضعف قدرة الخلايا الدبقية الصغيرة على البلعمة (Ritzel et al., 2019). وبما أن نسبة الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة تتراكم مع التقدم في السن أو الأمراض المرتبطة بالعمر، فإنها في النهاية تفوق عدد الخلايا الدبقية الصغيرة السليمة وتنتج استجابة التهابية عصبية معززة للإصابة، مقارنة بالأدمغة الصغيرة (سوغاما). وآخرون، 2003؛ واسرمان وشليشتر، 2008؛ لوه وآخرون، 2010).

تدعم هذه الملاحظات معًا فكرة ضعف وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة في الأدمغة المتقدمة في السن. مع تقدم الدماغ في العمر، فإنه يعاني من الإجهاد التأكسدي المزمن منخفض المستوى والالتهاب اللاحق (ستريت وآخرون، 2014).

تؤدي الشيخوخة إلى التحول من الخلايا الدبقية الصغيرة الواقية للأعصاب إلى الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة، بالإضافة إلى زيادة تركيز الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة في SNpc (Angelova and Brown، 2019). كجزء من البيئة الالتهابية المرتبطة بالعمر في الجهاز العصبي المركزي، تفرز الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة بشكل مزمن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-6، وIL-8، وIL-1، وTNF- (سييرا وآخرون، 2007؛ وونغ، 2013؛ سيكورا وآخرون، 2021).

كما أنها تطلق كمية منخفضة من السيتوكينات المضادة للالتهابات وزيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية، التي تعتمد على أكاسيد النيتروجين -2 (Angelova and Brown, 2019; Genget al., 2020).

تشبه الإفرازات المسببة للالتهابات في الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة الإفرازات المسببة للالتهابات في الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة. ومع ذلك، بما يتوافق مع حالة الشيخوخة، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة تعاني أيضًا من تلف الحمض النووي الجينومي والميتوكوندريا، بالإضافة إلى تقصير التيلومير (كوستا وآخرون، 2021؛ هسياو وآخرون، 2021).

تحتوي الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة أيضًا على تعبير منظم عن علامات الشيخوخة مثل Bcl-2، والجلاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة (SA- -gal)، وp16INK4a، وp21WAF1/CIP، وlipofuscin، وH2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019). ).تتأخر استجابة الخلايا الدبقية الهرمة للإصابة وتطول، مما يساعد على تشكيل الطبيعة المزمنة والتقدمية ببطء لمرض باركنسون (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

تتجلى أهمية الجهاز العصبي المركزي المسن مع الخلايا الدبقية الصغيرة في أمراض PD بشكل واضح في نماذج الماوس. على سبيل المثال، أدت جرعة منخفضة من مبيد روتينون إلى خفض عدد الخلايا العصبية الدوبامينية SNpc بنسبة تصل إلى 30% في الجرذان القديمة ولكنها كانت حميدة عند إعطائها للفئران الصغيرة (فيني وآخرون، 2006).

وبالمثل، شهدت الفئران القديمة ذات الخلايا الدبقية الصغيرة الهرمة المرتبطة بالعمر انخفاضًا أكثر حدة بشكل ملحوظ في تركيز الخلايا العصبية الدوبامينية استجابة لحقن MPTP مقارنة بالفئران الوليدية (Sawada et al.، 2007). على الرغم من قيمة نماذج القوارض السامة في دراسة مرض باركنسون، فقد لوحظ أن هناك بعض القيود في إمكانية تطبيقها (هارمز وآخرون، 2021).

تم ربط مرض باركنسون وبائيًا بالتعرض للحديد (Angelova and Brown، 2019). يكشف تحليل أنسجة SNpc من مرضى PD بعد الوفاة أيضًا عن ارتفاع تركيز الحديد مقارنة بالضوابط (Angelova and Brown، 2019).

على الرغم من أنها ليست نوع الخلية الرئيسي الذي يقوم بتخزين الحديد في الدماغ، إلا أن الخلايا الدبقية الصغيرة المسنة لديها مستويات متزايدة من الفيريتين، مما يزيد من تعرضها الداخلي للإجهاد التأكسدي المرتبط بالحديد (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown,2019; Galaris et al., 2019).

إن الإجهاد التأكسدي في الخلايا الدبقية الصغيرة، سواء كان ذلك بسبب ارتفاع مستويات الحديد أو تقويض الخلايا العصبية التنكسية التي تحتوي على الميلانين العصبي الغني بالحديد، يدفع الخلايا الدبقية الصغيرة إلى إفراز العوامل المسببة للالتهابات. لذلك، بالإضافة إلى الشيخوخة واعتلال السينوكلين، يساهم الحديد داخل الخلايا في إفراز الشيخوخة. هناك اختلافات مورفولوجية وفسيولوجية بين الخلايا الدبقية الصغيرة في الذكور والإناث.

تتوافق الاختلافات المرتبطة بالجنس في الخلايا الدبقية الصغيرة مع الاختلافات بين الجنسين في خطر الإصابة بمرض باركنسون. يتعرض الرجال لخطر الإصابة باضطراب باركنسون بنسبة تتراوح بين 1.5× و2× مقارنة بالإناث (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). علاوة على ذلك، يعتبر هرمون الاستروجين واقيًا للأعصاب ضد مرض باركنسون (Lee et al., 2019).

يُعتقد أن الاختلافات بين الجنسين في الخلايا الدبقية الصغيرة هي نتيجة لتحضير هرمون الاستروجين (Cerri et al.، 2019). على سبيل المثال، هناك أدلة على أن نموذج الفأر 6-OHDA الأنثوي لـ PD يحتوي على مستويات أعلى من هرمون الاستروجين مقارنة بالذكور، مما يدفع الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة إلى الاستقطاب نحو النمط الظاهري M2 الواقي للأعصاب، بدلاً من النمط الظاهري M1 المؤيد للالتهابات والذي يهيمن عليه الذكور (Siani et al ، 2017).

تم أيضًا تأكيد الاختلافات بين الجنسين في استجابة التهاب الدماغ، ومخاطر الإصابة بمرض باركنسون، وعلم وظائف الأعضاء الدبقية الصغيرة بسبب نشاط الاستروجين لدى البشر (Hanamsagar et al.,2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

الشيخوخة النجمية في مرض باركنسون

الشيخوخة والتفاعلية هما مصيران مختلفان للخلايا النجمية، إلا أنهما يشتركان في بعض السمات المشتركة. كشفت دراسة نسخية حديثة عن مجموعة واسعة من العلامات المرتبطة بالشيخوخة المنتظمة في الخلايا النجمية الهرمة مثل SA- -gal، وIL6، وIL8، وIL1A، وIL1B، وCDKN1A، ومسارات p53/p21WAF1 وp16INK4A/pRB، وCYR61، وCCND1، وIGFNP5، وIGFBP2 (سيمناشر وآخرون، 2020).

تشهد الخلايا النجمية الهرمة أيضًا زيادة في تنظيم بروتينات المجموعة B عالية الحركة (HMGB)، وزيادة إنتاج الفيمنتين والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP)، بالإضافة إلى انخفاض التعبير عن عوامل التغذية العصبية وبروتين اللامينا النووي laminB1 (Han et al., 2020). يتم مشاركة بعض جينات العلامات الالتهابية المنتظمة بين الخلايا النجمية التفاعلية والشيخوخة.

على سبيل المثال، تعاني الخلايا النجمية في كلتا الحالتين من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والكيموكينات والبروتياز وعوامل النمو (Maciel-Barón et al.,2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). تتغير شكل الخلايا النجمية الهرمة لتصبح مسطحة ومتضخمة ولها جسيمات ليزوزية مفرغة (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

تؤدي الشيخوخة الطبيعية إلى ظهور عوامل محفزة للشيخوخة النجمية مثل الحمض النووي التالف والتيلوميرات المختصرة (Bhatet al.، 2012؛ Kang et al.، 2015). يحدث تراكم الخلايا النجمية الشيخوخة أيضًا في الأمراض التنكسية العصبية (ليمباد وآخرون، 2020). بالمقارنة مع الأنسجة الضابطة، أظهرت أنسجة SNpc من خمسة مرضى PD بعد الوفاة زيادة كبيرة في مستويات p16INK4a ومكونات SASP MMP -3، IL -6، IL1، و IL -8، بالإضافة إلى انخفاض المستوى النووي للامين B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

ومن المثير للاهتمام، أن انخفاض مستويات الأمين B1 النووي لوحظ فقط في الخلايا النجمية، في حين ظلت مستويات الأمين B1 النووي دون تغيير في الأنسجة المجاورة للخلايا النجمية بين PD SNpc وأنسجة التحكم (Chinta et al., 2018).

تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا النجمية لديها قابلية مرتفعة بشكل فريد للتحول إلى شيخوخة في مرض باركنسون. علاوة على ذلك، أظهرت دراسات متعددة أن الخلايا النجمية البشرية والقوارض المستنبتة أكثر عرضة للشيخوخة الناجمة عن السموم من الخلايا الليفية (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

ومع ذلك، أظهرت إحدى الدراسات أن الخلايا العصبية في الثقافات طويلة المدى للخلايا القشرية الأولية للفئران أصبحت هرمة قبل أن تصبح الخلايا الدبقية العصبية (Moreno-blas et al., 2019). يُعتقد أن هذه النتيجة الشاذة كانت بسبب خلل في الالتهام الذاتي المرتبط بالعمر (Morenoblas et al.، 2019).

كما قللت الخلايا النجمية الهرمة من التعبير عن ناقلات الغلوتامات، وبالتالي، تعزز سمية الغلوتامات والموت اللاحق للخلايا العصبية المحيطة بها (ليمباد وآخرون، 2020). لقد كان الباراكوات مبيد أعشاب سام يستخدم على نطاق واسع وله بنية كيميائية مشابهة للسموم العصبية الدوبامينية MPTP (وانغ وآخرون). آل، 2017).

ولا يزال هناك جدل حول ما إذا كان التعرض المهني المزمن للباراكوات سببًا لمرض باركوات لدى البشر. وعلى الرغم من أن العلاقة بين الباراكوات ومرض باركوات لدى البشر بدت قوية في الماضي، إلا أن المنظور الأكثر حداثة يعتبر الارتباط ضعيفًا (Weed, 2021). بغض النظر، فقد تم استخدام الباراكوات بنجاح في النماذج الحيوانية لمرض باركنسون، مما أدى إلى تكرار السمات المميزة المهمة للمرض مثل زيادة مستويات السينوكلين وتجمعات السينوكلين في الخلايا العصبية SNpc، مما أدى إلى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية وضعف الحركة (كريستوفاو وآخرون، 2020).

تتوقف الخلايا hiPSCs التي تم تمييزها إلى الخلايا النجمية وتعريضها للباراكوات عن التكاثر ولديها مستويات متزايدة من SA- -gal وp16INK4a وIL6، مما يشير إلى حالة الشيخوخة (Chinta et al., 2018). كان للخلايا النجمية المشتقة من HiPSC أيضًا عدد متزايد من بؤر 53BP1 بسبب تنظيم إشارات تلف الحمض النووي، مما يحفز تعبير SASP (Chinta et al.، 2018).

المواد الكيميائية السامة الأخرى التي تم ربطها بمرض باركنسون، مثل المبيد الحشري روتينون و2,3,7,8-رباعي كلورو ثنائي بنزو بوديوكسين (TCDD)، تبين أيضًا أنها تسبب الشيخوخة المبكرة في الخلايا النجمية البشرية بطريقة تعتمد على الجرعة. وان وآخرون، 2014؛ غونزاليس-باربوسا وآخرون، 2017؛

يؤدي الإجهاد التأكسدي والالتهابات اللاحقة المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية والتقدم غير المرضي والتعرض للسموم البيئية إلى ارتفاع مستويات الخلايا النجمية الشيخوخة (Bitto et al.، 2010؛ Si et al.، 2021).

على سبيل المثال، تورط هرمون أنجيوتنسين II في إنتاج الجذور الحرة داخل الخلايا، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتعزيز خلل الميتوكوندريا، وتسريع الالتهاب المرتبط بالشيخوخة (بينيني وآخرون، 2010).

وقد ثبت أيضًا أن الأنجيوتنسين II يسبب الشيخوخة في الخلايا النجمية البشرية المزروعة بطريقة تعتمد على التركيز عن طريق إنتاج الإجهاد التأكسدي الفائق (ليو وآخرون، 2011). تم وصف نسخة الخلايا النجمية البشرية الجنينية التي أصبحت هرمة عن طريق التعرض للإجهاد التأكسدي العابر.

ليس من المستغرب أن يتم تنظيم الجينات المرتبطة بالتطور العصبي والتمايز وكذلك بعض الجينات المرتبطة بالاستجابة للإصابة، في حين تم تنظيم الجينات المؤيدة للالتهابات (كرو وآخرون، 2016).

التفاعلات بين الاعتلال العصبي والشيخوخة العصبية في مرض باركنسون

حلقة مفرغة ومضخمة للذات

الروابط الفسيولوجية بين الخلايا الدبقية العصبية في سن الشيخوخة وتطور اعتلال العصب العصبي هي إجهاد مؤكسد وشلالات التهابية.

يعد الدماغ عضوًا نشطًا للغاية في التمثيل الغذائي ويستهلك حوالي 20٪ من الأكسجين القاعدي لدى البشر (كوبلي وآخرون، 2018). تتواجد الجذور الحرة بكثرة في الدماغ وهي ضرورية لإشارات الأكسدة والاختزال الدقيقة التي تعتبر بالغة الأهمية للعديد من وظائف الجهاز العصبي المركزي (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). ومع ذلك، عندما يفضل التوازن التأكسدي الإجهاد الخلوي، ينتج عن ذلك تلف خلوي.

وفقا لنظرية الجذور الحرة للشيخوخة، فإن نتيجة الأيض الهوائي على مدى العمر هو الضرر التأكسدي الذي يؤدي إلى عملية الشيخوخة (هارمان، 1956). وقد تبين أن الإجهاد التأكسدي في الجهاز العصبي المركزي يؤدي إلى الشيخوخة العصبية.

تشمل تأثيرات الإجهاد التأكسدي المحددة على الخلايا الدبقية العصبية التي تؤدي إلى حالة الشيخوخة التغيرات المورفولوجية، واختلال وظيفة الميتوكوندريا، وتغيير الإشارات الخلوية، وتغيير التمثيل الغذائي الخلوي، والحمض النووي التالف، وتقصير التيلوميرات، وتغيير بنية الكروماتين، وتغير ركود البروتينات، وضعف DDR (Correia-Melo and Passos، 2015؛ Vasileiou et آل، 2019؛ مارتينيز كوي ورويدا، 2020).

تساهم SASP المؤيدة للالتهابات في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في حدوث التهاب مزمن منخفض الدرجة مرتبط بـ CNSaging (Norden and Godbout، 2013؛ Streit et al.، 2014؛ vonBernhardi et al.، 2015؛ Martínez-Cué and Rueda، 2020). . يساهم التهاب الجهاز العصبي المركزي في سمية السينوكلين التي تؤدي إلى اعتلال السينوكلين في مرض باركنسون.

يتم التعرف بشكل متزايد على الالتهاب العصبي باعتباره أحد المساهمين الرئيسيين في أمراض PD وليس مجرد منتج ثانوي لعملية المرض نفسها (هارمز وآخرون، 2021؛ هيرش وستانديرت، 2021). يشمل الالتهاب العصبي في داء باركنسون كلاً من الجهاز المناعي الفطري وجهاز المناعة التكيفي. النظام نظرًا لأن تسوية BBB المرتبطة بـ PD تسهل دخول الخلايا المناعية المحيطية إلى الجهاز العصبي المركزي (de Vries et al.، 2012؛ Cardinale et al.، 2021).

تعد بروتينات المستقبلات الشبيهة بالعقدة (NLR)، NLRP3 وNLRC4، جزءًا من الجهاز المناعي الفطري، وهي منشطات التهابية في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وتنشط الكاسبيز -1 (فريمان وآخرون، 2017).

يؤدي تنشيط NLRP3 في الخلايا الدبقية الصغيرة بواسطة ROS إلى إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-1 و IL-18 (Kam et al.,2020). يمكن لـ ROS أيضًا تنشيط NLRC4 في الخلايا النجمية، مما يؤدي إلى إطلاق IL-1 و IL-18 أيضًا (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com