الحماية العصبية لـ N-benzyl Eicosapentaenamide في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ بنقص التأكسج والإقفار

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص:

ماكابرز (Lepidium meyenii) كغذاء نباتي وظيفي مشهور بسبب خصائصه الطبية وقيمته الغذائية.الماكاميد، باعتبارها المكونات النشطة حصريًا الموجودة فيماكا، عبارة عن سلسلة فريدة من الأحماض الدهنية غير القطبية طويلة السلسلة N-benzyl amides مع العديد من الأنشطة الحيوية مثل خصائص مضادات التعب وتحسين الصحة الإنجابية. في هذه الدراسة ، تم تحديد نوع جديد من التعظيم ، N-benzyl eicosapentaenamide (NB-EPA) ، منماكا. نستكشف كذلك دورها المحتمل في الوقاية العصبية في إصابة الدماغ بنقص التأكسج. أشارت النتائج التي توصلنا إليها إلى أن العلاج باستخدام NB-EPA المركب حيوياً يخفف بشكل كبير من حجم الاحتشاء الدماغي ويحسن الاضطرابات السلوكية العصبية بعد تلف الدماغ الناجم عن نقص التأكسج في الفئران حديثي الولادة. منع NB-EPA موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية بعد التحدي الإقفاري. قام NB-EPA بتحسين بقاء الخلايا العصبية وانتشارها من خلال تنشيط إشارات AKT الفسفورية. وتجدر الإشارة إلى أن الخاصية الوقائية لـ NB-EPA ضد تلف الخلايا العصبية الإقفارية كانت تعتمد على قمع مسار p53-PUMA. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن NB-EPA قد يمثل واقًا عصبيًا جديدًا للأطفال حديثي الولادة المصابين باعتلال الدماغ بنقص التأكسج.

الكلمات الدالة:ماكا؛ N-benzyl eicosapentaenamide ؛ اعتلال الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري. حماية الأعصاب. بوما

1 المقدمة

يعد اعتلال الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري عند الوليد (HIE) سببًا شائعًا لإصابة الدماغ بسبب الحرمان من الأكسجين وانخفاض تدفق الدم [1،2]. إن HIE يكره بشدة نمو الدماغ ، وهو العامل الرئيسي الذي يسبب الخلل الوظيفي العصبي لدى الأطفال [3]. تشمل العواقب الأكثر شيوعًا لـ HIE الشلل الدماغي ، والضعف الإدراكي الشديد ، والعجز الحركي والسلوكي ، مما يؤدي إلى وفاة الملايين من حديثي الولادة أو الإعاقات طويلة الأجل كل عام [4]. انخفاض حرارة الجسم العلاجي هو العلاج السريري الشائع لمرضى HIE حديثي الولادة وقد ثبت أنه يحسن النتائج العصبية لدى الناجين [5]. ومع ذلك ، فإن مجرد استخدام علاج انخفاض حرارة الجسم لا يكفي لتقليل الوفيات أو تجنب الاضطرابات النمائية العصبية الشديدة في HIE الحاد [6]. على الرغم من التقدم الكبير في التكنولوجيا الطبية الحديثة ، لا يوجد علاج طبي فعال لتلف الأعصاب الناجم عن HIE [7]. العلاج الوقائي العصبي له أهمية كبيرة لاستعادة وظائف المخ على المدى الطويل [8]. لذلك ، من الضروري تطوير علاجات آمنة وفعالة للأعصاب.

أين يمكنني شراء لحاء السيستانش

ماكا(Lepidium meyenii) هو عشب سنوي أو كل سنتين من العائلة الصليبية في أمريكا الجنوبية ، والذي تم تصنيفه كمورد غذائي جديد في عام 2011 [9،10]. تم تحديد مجموعة متنوعة من المكونات ذات التأثيرات الدوائية والغذائية في الماكا ، والتي تشمل السكريات المتعددة ، والفيتوستيرول ، والقلويدات ، والجلوكوزينولات ، والماكاين ، والماكاميد[11 ، 12]. من بين هذه المكونات النشطة بيولوجيًا ، تم التعرف على الماكاميدات ، وهي مجموعة من مركبات الأحماض الدهنية غير القطبية طويلة السلسلة N-benzyl amide ، كمكونات مميزة مع المساهمة في الفعالية الرئيسية في الماكا مثل مضادات التعب ، ومضادات هشاشة العظام ، وتحسين الخصوبة [13 -15]. تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن الماكاميدات ونظائرها الاصطناعية تعرض نشاطًا مثبطًا لأحماض أميد هيدرولاز الدهنية المتميزة (FAAH) ، مما يعني أن هذه المركبات تمتلك أنشطة محتملة وقائية للأعصاب ومضادة للالتهابات [16 ، 17].

cistanche tubulosa

في هذه الدراسة ، تم التعرف على نوع جديد من تعظيم N-benzyl eicosapentaenamide (NB EPA) منماكا. نستكشف كذلك أنشطتها البيولوجية في تلف الدماغ الناجم عن نقص التأكسج. أظهرت النتائج التي توصلنا إليها أن NB-EPA يحسن بشكل كبير إصابات دماغ الأطفال حديثي الولادة بوساطة HI من خلال تحسين احتشاء الدماغ والاضطرابات السلوكية. والجدير بالذكر أن التأثير الوقائي العصبي لـ NB-EPA على بقاء الخلايا العصبية الإقفارية يعتمد على قمع مسار إشارات p53-PUMA.

2. النتائج

2.1. تحديد وتوليف N-benzyl Eicosapentaenamide

الماكاميدهي فئة من قلويدات الأميد التي تتكون من مادة البنزيل أمين وشق الأحماض الدهنية ، والتي تعتبر من الخصائص المميزة لمركباتماكا. هنا ، حددنا تعظيمًا جديدًا ، NB-EPA (الصيغة الجزيئية C27H37NO) ، من maca. كما هو مبين في الشكل 1 أ ، عرض كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء مع قياس الطيف الكتلي للتأين بالرش الكهربائي (HPLC-ESI-MS / MS) قمتين تم تسجيلهما في إجمالي كروماتوجرافيا الأيونات لـ m / z 392.3 مع أوقات استبقاء 7. {{1 0}} دقيقة و 9. 0 دقيقة على التوالي. أظهر طيف MS / MS أن المعلومات الجزئية للذروة مع وقت استبقاء 7.0 دقائق كانت متوافقة مع الأجزاء النظرية لـ NB-EPA (الشكل 1B). ذروة أيون الشظية الرئيسية المكتشفة من هذا الماكاميد الجديد كانت m / z 91.1 ، المقابلة للبنزيل [C7H7] زائد. كانت قمم أيونات MS / MS على جانب الأحماض الدهنية متوافقة مع بيانات MS / MS المبلغ عنها لحمض eicosapentaenoic في كتاب الكيمياء الخاص بالمعهد الوطني للمعايير والتكنولوجيا (NIST) (SRD 69).

نظرًا لانخفاض محتوى NB-EPA فيماكا، ثم قمنا بتصنيع NB-EPA باستخدام طريقة تكثيف الكربوديميد. تمت تنقية الخليط المحضر بواسطة نظام HPLC شبه تحضيري. تم جمع الكسر مع وقت الاحتفاظ من 23.5 إلى 25.5 دقيقة ، ووصل نقاء الجزء الذي تم جمعه إلى 98.2 بالمائة (الشكل 1C ، D). أظهر تحليل HPLC-MS / MS أن NB-EPA المركب حيوياً و NB-EPA الطبيعي لهما خصائص فصل كروماتوجرافي متطابقة ومعلومات جزء قياس الطيف الكتلي الثانوي (الشكل 1E-G). معًا ، تشير هذه البيانات إلى أن ملفالماكاميدتم التعرف على NB-EPA منماكاوتوليفها بنجاح.

2.2. يقلل NB-EPA من حجم الاحتشاء والعجز السلوكي العصبي في إصابات الدماغ المرتفعة لحديثي الولادة

قمنا بعد ذلك بالتحقيق في النشاط الحيوي لـ NB-EPA في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري (HI). أظهرت صور ظهور الدماغ أن أنسجة المخ الإقفارية أصبحت بيضاء ومنتفخة في مجموعة المركبات في الأيام 1 و 3 و 7 و 14 بعد مرحبا (الشكل 2 أ). على النقيض من ذلك ، فإن تناول NB-EPA بجرعة 250 ميكروغرام / يوم لمدة 3 أيام خفف بشكل كبير من تورم الدماغ ومحتوى الماء في الدماغ (الشكل 2 أ ، ب). أظهر تلطيخ مع 2،3 ، 5- كلوريد ثلاثي فينيل تيترازوليوم (TTC) أن معالجة NB-EPA (11.13 ± 2.58 بالمائة) قللت بشكل واضح من حجم الاحتشاء الدماغي 3 d بعد HI مقارنة بالمركبة (37.01 ± 4.68 بالمائة ) (الشكل 2 ج). أظهرت الاختبارات السلوكية العصبية أن الفئران في مجموعة المركبات عرضت اضطرابات سلوكية عصبية مهمة في 1 و 3 و 7 د بعد مرحبا (الشكل 2 د - و). على العكس من ذلك ، تحسن علاج NB-EPA بوضوح هذه العيوب العصبية (الشكل 2D-F). وبالتالي ، تشير هذه البيانات إلى أن NB-EPA يحمي من الآفات الدماغية والعجز السلوكي العصبي في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ HI.

الشكل 1. اللوني وأطياف MS / MS من NB-EPA الطبيعي والاصطناعي NB-EPA. (أ) تم الحصول على مخطط كروماتوجرافي لتيار الأيونات الكلي التمثيلي (TIC) في وضع مراقبة الأيونات المختار بشكل إيجابي (SIM) لعينة استخراج maca. (ب) أطياف MS / MS لـ m / z3923 ([NB-EPA plus H] *) لعينة استخراج maca. (C) مخطط كروماتوجرافي HPLC شبه تحضير لمواد NB-EPA الاصطناعية. (D) كروماتوجرام HPLC لكسور NB-EPA (23. 5-25. 5 دقائق) تم جمعها من نظام HPLC شبه تحضير. (E) تم الحصول على مخطط كروماتوجرام TIC التمثيلي في وضع SIM إيجابي لعينة اصطناعية NB-EPA. (F) أطياف MS / MS لـ m / z 392.3 لعينة NB-EPA الاصطناعية (G) للهيكل الكيميائي لـ NB-EPA.

2.3 يقلل NB-EPA من تلف الدماغ الناجم عن HI عن طريق قمع موت الخلايا المبرمج العصبي

بعد ذلك ، اكتشفنا ما إذا كانت حماية NB-EPA في إصابة الدماغ HI متورطة في تعديل موت الخلايا العصبية. أظهر تلطيخ الهيماتوكسيلين إيوزين (HE) أن ترتيبات الخلايا العصبية في القشرة ، والتلفيف المسنن للحصين (DG) ، والأمونيا كورنو (CA) 1 ، و CA3 كانت مضطربة. وخففت الألياف العصبية وتفريغها في أدمغة إقفارية بعد إصابة HI. ومع ذلك ، فإن العلاج باستخدام NB-EPA ألغى بوضوح تلف الخلايا العصبية (الشكل 3 أ). أكدت لطخة غربية أن NB-EPA قللت بشكل ملحوظ من التعبير عن البروتينات المؤيدة للاستماتة مثل p53 و PUMA و Bax في أنسجة الدماغ الدماغية (الشكل 3 ب ، ج). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر مستضد النوى العصبية (NeuN) وتلطيخ TUNEL المزدوج انخفاضًا كبيرًا في عدد خلايا TUNEL plus NeuN plus 7 d بعد HI في الفئران المعالجة بـ NB-EPA (5.80 ± 1.35 بالمائة) مقارنة بالمركبات (14.39 ± 2.55 في المائة). (الشكل ثلاثي الأبعاد). تشير هذه البيانات معًا إلى أن التأثير المفيد لـ NB-EPA في إهانات الدماغ HI متورط في تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية.

الشكل 2. تقلل إدارة NB-EPA من احتشاء الدماغ والعيوب السلوكية في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ HI. (أ) صور تمثيلية لمظهر الدماغ في 1،3،7 و 14 يومًا بعد مرحبا (ب) التحليل الإحصائي لمحتوى ماء الدماغ من كل مجموعة من الفئران في 3 أيام بعد Hl. (ج) صور تمثيلية لأقسام الدماغ الاكليلية الملطخة بـ TTC من كل مجموعة من الفئران في 3 أيام بعد مرحبًا والتحليل الكمي لحجم احتشاء. (DF) النتائج السلوكية العصبية لانعكاس المحور الجغرافي (D) ، وتفاعل تجنب الجرف (E) ، واختبار القبضة (F) عند 1،3 ، و 7 أيام بعد HI. تعني البيانات ± الخطأ المعياري للمتوسط ​​(SEM) ( ن=8 لكل مجموعة). * ص<0.05 compared="" to="">

2.4 يقلل NB-EPA من تلف الدماغ الناجم عن HI عن طريق قمع موت الخلايا المبرمج العصبي

أظهر تلطيخ نيسل أن عددًا كبيرًا من الخلايا العصبية أظهر ضمورًا وتورمًا وتضخمًا نوويًا ، وحتى مات مع اختفاء أجسام نيسل في الدماغ الإقفاري. على النقيض من ذلك ، يبدو أن NB-EPA تحسن بقاء الخلايا العصبية وإعادة ترتيب الخلايا العصبية بعد إصابة مرحبا (الشكل 4 أ ، ب). أظهرت اللطخة الغربية أن NB-EPA رفع مستويات الفسفرة AKT (p-AKT) ، والتي تعمل كإشارة مؤيدة للبقاء ، في أنسجة الدماغ الدماغية 7 د بعد تحدي HI (الشكل 4C ، D). Doublecortin (DCX) هو علامة لسلائف الخلايا العصبية والخلايا العصبية المهاجرة الشابة [18] ، و Ki -67 هو علامة على تكاثر الخلايا [19]. أدى علاج NB-EPA (19.83 ± 1.25 خلية / مم 3) إلى زيادة ملحوظة في عدد Ki -67 بالإضافة إلى خلايا DCX plus 7 d بعد HI مقارنةً بالمركبة (11.83 ± 1.08 خلية / مم 3) (الشكل 4E). لذلك ، تشير هذه البيانات إلى أن NB-EPA يسهل بقاء الخلايا العصبية وانتشارها في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ HI.

الشكل 3. NB-EPA يمنع موت الخلايا العصبية في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ مرحبا. (أ) صور تمثيلية لتلطيخ HE في مناطق القشرة والحصين DG و CA1 و CA3 من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد HI (شريط المقياس ، 75 ميكرون. （B ، صور لطخة غربية تمثيلية لـ p53 ، PUMA ، و Bax من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد HI. （C） يظهر تحليل Densitometric للبيانات في (B). (D) صور تمثيلية لـ NeuN (أحمر) و TUNEL (أخضر) من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد- HI (يسار ، شريط مقياس ، 25 ميكرومتر) في القشرة الدماغية ؛ القياس الكمي للخلايا ذات التسمية المزدوجة NeuN و TUNEL في 7 أيام بعد HI (يمين). البيانات تعني ± SEM (ن =8 لكل مجموعة). * ص<005 compared="" to="">

cistanche pdf

2.5 يقلل NB-EPA من تلف الدماغ الناجم عن HI عن طريق قمع موت الخلايا المبرمج العصبي

بناءً على التأثير الوقائي أعلاه لـ NB-EPA في تلف دماغ الوليد HI ، قمنا بتقييم التأثير المباشر لـ NB-EPA على بقاء الخلايا العصبية في المختبر. كانت الخلايا العصبية القشرية الأولية المزروعة لمدة 7 أيام في المختبر مستديرة وصغيرة ، مع المشابك الغنية والشبكات المترابطة (الشكل 5 أ). تم تحديد نقاء الخلايا العصبية عن طريق قياس التدفق الخلوي ، وكان المعدل الإيجابي أكثر من 95 في المائة (الشكل 5 ب). تم تحديد الخلايا العصبية NeuN * أيضًا عن طريق التألق المناعي (الشكل 5C). تظهر هذه النتائج أن الخلايا العصبية القشرية الأولية تمت تربيتها بنجاح.

الشكل 4. يحسن NB-EPA بقاء الخلايا العصبية وانتشارها في الفئران حديثي الولادة بعد إصابة الدماغ HI. (أ) صور تمثيلية لتلطيخ نيسل في مناطق القشرة والحصين DG و CAl و CA3 من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد HI شريط النطاق ، 75 ميكرون）. （B يظهر التحليل الإحصائي لعدد الخلايا العصبية في （A）. （C） صور لطخة غربية تمثيلية لـ p-AKT و AKT من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد H. (D) يظهر تحليل Densitometric للبيانات في (C). (هـ) صور تمثيلية لـ DCX (أخضر) وكي -67 (أحمر) من كل مجموعة من الفئران في 7 أيام بعد HI (يسار ، شريط مقياس ، 25 ميكرون) في مناطق قرن آمون DG ؛ التقدير الكمي لخلية مزدوجة التسمية DCX و Ki -67 في 7 أيام بعد HI (يمين). البيانات تعني ± SEM (ن=8 لكل مجموعة). * p<0.05 compared="" to="">

بعد ذلك ، تعرضت الخلايا العصبية لثلاث ساعات من الحرمان من الأكسجين والجلوكوز (OGD) وعولجت بتركيزات مختلفة من NB-EPA. ظهرت الخلايا العصبية ناقصة التأكسج مع ضمور وتضخم نووي داخل الثقافات المعالجة بـ PBS. في المقابل ، أدى علاج NB-EPA إلى تحسن كبير في بقاء الخلايا العصبية بعد OGD (الشكل 5D). تم قياس بقاء الخلايا العصبية بعد 24 ساعة باستخدام مقايسة مجموعة عد الخلايا -8 (CCK -8). كما هو مبين في الشكل 5E ، يبدو أن علاج NB-EPA أنقذ معدل بقاء الخلايا العصبية بعد إصابة OGD. تم تحقيق أقصى فعالية لـ NB-EPA عند 1 ميكرومتر ، والتي تم استخدامها لجميع التجارب التالية في المختبر. أكد تحليل التدفق الخلوي أن عدد الخلايا العصبية الموجبة في الملحق في الثقافات المعالجة بـ NB-EPA قد انخفض بشكل ملحوظ مقارنةً بالثقافات المعالجة بـ PBS للمركبة (الشكل 5F). وفي الوقت نفسه ، يتم أيضًا منع علاج NB-EPA بشكل ملحوظ من التعبير عن البروتينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج ، بما في ذلك p53 و PUMA و Bax في الخلايا العصبية المكيفة OGD (الشكل 5G ، H). لذلك ، تشير هذه البيانات إلى أن NB-EPA يخفف من تلف الخلايا العصبية من خلال تنظيم بقاء الخلايا العصبية مع تثبيط موت الخلايا المبرمج.

الشكل 5. NB-EPA يقلل من إصابة الخلايا العصبية الدماغية بعد OGDchallenge. (أ) صور تمثيلية للخلايا العصبية القشرية الأولية المستزرعة في 1،3 و 7 أيام （شريط مقياس ، 25 ميكرومتر）. （B） النسبة المئوية لخلايا NeuN plus من الخلايا العصبية القشرية الأولية المزروعة لمدة 7 أيام في المختبر. (C) صور تمثيلية لـ NeuN (أخضر) و 4 '، 6- دياميدينو -2- فينيليندول (DAPI) ( أزرق) من الخلايا العصبية القشرية الأولية المزروعة لمدة 7 أيام في المختبر (شريط مقياس ، 10 ميكرون). (د) صور تمثيلية للخلايا العصبية القشرية الأولية من كل مجموعة في ثقافة 24 ساعة بعد 3 ساعات OGD （شريط مقياس ، 25 ميكرومتر）. اختبار （E） CCK -8 في الثقافات المخصبة بالنيوترونات المعرضة لظروف تحكم OGDor لمدة 3 ساعات متبوعة بمعالجة بمجموعة من تركيزات NB-EPA لمدة 24 ساعة أخرى. (F) النسبة المئوية لضم الخلايا العصبية في 24 ساعة للثقافة بعد 3 ساعات OGD. (G) صور لطخة غربية تمثيلية لـ p53 و PUMA و Bax من كل مجموعة في 24 ساعة من الثقافة بعد 3 ساعات OGD. (H) يظهر تحليل Densitometric للبيانات في (G). البيانات تعني ± SEM (ن =3 في كل مجموعة). * ص<0.05 compared="" to="">

2.6. NB-EPA يحمي الخلايا العصبية من موت الخلايا المبرمج عن طريق قمع p 53- PUMA

الإشارات من المعروف أن مسار p53-PUMA يشارك في موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الدماغية الناجم عن نقص التروية / ضخه [20]. اكتشفنا هنا ما إذا كانت حماية NB-EPA من موت الخلايا العصبية مرتبطة بتثبيط مسار p53-PUMA. كما هو مبين في الشكل 6 أ ، ألغى NB-EPA موت الخلايا المبرمج للخلايا المكيفة OGD ولكن لم يكن له أي تأثير على العينات التي تمت معالجتها مسبقًا باستخدام Pififithrin- (PFT) ، وهو مثبط p53. في هذه الأثناء ، منع علاج NB-EPA بشكل ملحوظ التعبير عن بروتين Bax المؤيد للاستماتة في الخلايا العصبية المكيفة OGD ولكن لم يكن له أي تأثير على أولئك الذين عولجوا مسبقًا بـ PFT (الشكل 6B). تم تحسين تعبير PUMA بشكل ملحوظ في الخلايا العصبية بعد تحدي OGD ، بينما لم يتغير تعبير PUMA mRNA والبروتين في الخلايا العصبية التي تمت معالجتها بـ PFT ، مما يشير إلى أن تحريض PUMA في الخلايا العصبية يعتمد على p 53- (الشكل 6C). منع علاج NB-EPA تعبير PUMA الناجم عن OGD في الخلايا العصبية ولكن لم يكن له أي تأثير على الخلايا العصبية المعالجة بـ PFT (الشكل 6C). أظهرت الخلايا العصبية الدماغية مع إسكات PUMA محدد نسبة أقل من الخلايا المبرمج (الشكل 6D) وتعبيرًا منخفضًا عن بروتين Bax (الشكل 6E) في 24 ساعة بعد تحدي OGD مقارنة بالخلايا العصبية التي تعبر عن PUMA. لذلك ، تشير هذه البيانات إلى أن التثبيط بوساطة NB-EPA لموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الناجم عن OGD يعتمد إلى حد كبير على قمع مسار p53-PUMA.

الشكل 6. يقلل NB-EPA من موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية من خلال تثبيط مسار p 53- PUMA. (أ) النسبة المئوية للملحق بالإضافة إلى الخلايا العصبية مع أو بدون تثبيط p53 في 24 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA و after3 h OGD. (ب) صور لطخة غربية تمثيلية لـ Bax مع أو بدون تثبيط p53 في 24 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA وبعد 3 ساعات OGD (يسار) ؛ تحليل قياس الكثافة لتعبير بروتين Bax (يمين). (C) تعبير PUMA mRNA في الخلايا العصبية في 12 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA وبعد 3 ساعات OGD (يسار) ؛ متوسط ​​النسب المئوية لتعبير بروتين PUMA في الخلايا العصبية عند 24 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA وبعد 3 ساعات OGD (يمين). (D) النسبة المئوية للخلايا العصبية الملحقة مع أو بدون ضربة قاضية PUMA في 24 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA وبعد 3 ساعات OD. (E) صور لطخة غربية تمثيلية لـ Bax مع أو بدون ضربة قاضية PUMA في 24 ساعة من الثقافة مع أو بدون NB-EPA وبعد 3 ساعات OGD (يسار) ؛ تحليل قياس الكثافة لتعبير بروتين Bax (يمين). البيانات تعني ± SEM (ن=3 لكل مجموعة). * p< 0.05="" compared="" to="" vehicle.="" n.s.="" not="">

3. مناقشة

يعد الضرر الناجم عن نقص التأكسج - الإقفاري لحديثي الولادة بسبب الاختناق في الفترة المحيطة بالولادة أحد أكثر الأمراض شيوعًا في فترة حديثي الولادة. هناك نقص في التدخلات العلاجية الصيدلانية الفعالة التي تقلل الإصابة الدماغية أو تحسن الوظيفة العصبية عند الرضع [21]. في هذه الدراسة ، وجدنا أن العلاج باستخدام مكاميد جديد NB-EPA خفف بشكل كبير من إصابة الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري في الفئران حديثي الولادة. ارتبطت الحماية العصبية لـ NB-EPA بتنظيم بقاء الخلايا العصبية أثناء تثبيط موت الخلايا العصبية. والجدير بالذكر أن الآلية المضادة للخلايا التي تتوسطها NB-EPA كانت تعتمد على قمع إشارة p 53- PUMA. تتكون الماكاميدات ، المعروفة باسم مركبات الواسم المميزة لماكا ، من بنزيل أمين وجزء من الأحماض الدهنية طويلة السلسلة بدرجة متغيرة من عدم التشبع [22].

تم الإبلاغ عن ثلاثة وعشرين نوعًا من الماكاميد في مستخلص الماكا ، من بينها N-benzylhexadecanamide هو المركب الأكثر وفرة في الماكا من بيرو ، بينما N-benzyl -9 Z ، 12Z-octadecadienamide هو أغنى مركب في يوننان maca [23]. في هذه الدراسة ، حددنا نوعًا جديدًا من الماكاميد NB-EPA في الماكا من يونان. يتكون macamide NB-EPA من benzylamine و eicosapentaenoic acid (EPA؛ 20: 5، n -3) ، وهو أحد المكونات الرئيسية لأوميغا -3 الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (n -3 PUFA ). ن -3 تم الإبلاغ عن وجود PUFAs ومستقلباتها في الجهاز العصبي المركزي وتلعب أدوارًا مهمة في وظائف الدماغ والمرض ، مثل النقل العصبي وتكوين الخلايا العصبية والتهاب الأعصاب [24]. من الجدير بالملاحظة أن بعض الدراسات اقترحت أن EPA ، بدلاً من n -3 PUFAs وحمض docosahexaenoic (DHA ؛ 22: 6 ، n -3) ، مرتبط بانخفاض مخاطر معظم أنواع السكتات الدماغية الإقفارية [25 ]. بالاتفاق مع هذه النتائج ، أظهرنا أن هذا المكاميد الجديد NB-EPA لا يخفف من إصابة الدماغ فحسب ، بل يحسن أيضًا العجز السلوكي العصبي بعد إصابة HI. الخلايا العصبية هي الوحدات الهيكلية والوظيفية الأساسية للجهاز العصبي ، والتي لها وظيفة توصيل ودمج معلومات الإدخال وإرسال المعلومات. عندما يصاب الدماغ بسبب نقص الأكسجة ونقص التروية ، يتضرر عدد كبير من الخلايا العصبية ، مما يؤدي بدوره إلى خلل وظيفي في الجهاز العصبي. يمكن تنشيط p53 ، وهو منظم رئيسي لاستجابة الإجهاد الخلوي ، في المناطق الإقفارية بعد إصابة الدماغ [26]. يمكن أن يعزز موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية ، ونقص البروتين p53 أو استخدام مثبطات p53 يمكن أن يخفف بشكل ملحوظ تلف الدماغ في نماذج السكتة الدماغية المختلفة [27]. يحدث موت الخلايا المبرمج بوساطة p 53- من خلال مجموعة متنوعة من الآليات الجزيئية ، من بينها PUMA و ap 53- والمعدِّل المنتظم لموت الخلايا المبرمج ، وهو جين proapoptotic فعال في اتجاه مجرى p53 [28]. وقد أظهرت الدراسات أن مسار p53-PUMA متورط في موت الخلايا المبرمج الذي يسببه مثبط الميتوكوندريا للخلايا العصبية في المخطط في الفئران [29].

إصابة وأمراض الكلىبروبيداديس cistanche

تثبيط تنشيط حلقة التغذية الراجعة p53 – PUMA بواسطة مثبطات p53 و PUMA siRNA يمكن أن يقلل من موت الخلايا المبرمج والتهاب الناجم عن نقص التروية - ضخه [30]. تتوافق النتائج التي توصلنا إليها هنا مع هذه الدراسات التي توضح أن PUMA هو منفذ قوي لاستماتة الخلايا المبرمج بوساطة p 53- في الخلايا العصبية بعد إصابة الدماغ HI. يمنع علاج NB-EPA ارتفاع PUMA الناجم عن HI في الخلايا العصبية. علاوة على ذلك ، فإن التأثيرات الوقائية لـ NB-EPA على بقاء الخلايا العصبية تعتمد إلى حد كبير على قمع إشارات PUMA. تظهر الأدلة الإضافية أن n -3 PUFAs تساهم في بقاء الخلايا العصبية وتكوين الخلايا العصبية بعد التلف الدماغي الإقفاري [31،32]. يمكنهم تحسين تشخيص السكتة الدماغية والحد من المزيد من تلف الخلايا العصبية [33]. على الرغم من أن السكتة الدماغية الإقفارية تحث على تكاثر وتمايز الخلايا العصبية السلفية في المنطقة تحت البطينية (SVZ) ، فإن معظم الخلايا العصبية المتولدة حديثًا ماتت بعد فترة وجيزة من السكتة الدماغية [34]. n -3 تم الإبلاغ عن PUFAs ليس فقط لتعزيز بقاء الخلايا العصبية غير الناضجة ولكن أيضًا لتسهيل نضجها في الحمة القشرية بعد تلف السكتة الدماغية [35]. في الآونة الأخيرة ، اقترحت العديد من الدراسات أيضًا التأثير المفيد للماكاميدات في تحسين تلف الخلايا العصبية ، والذي يرتبط بتحسين وظيفة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا [36،37].

يلعب مسار تحويل إشارة AKT دورًا مهمًا في آلية مكافحة موت الخلايا المبرمج. عندما يصاب الدماغ ، يتم تنشيط مسار AKT ، ويبدأ الجسم في الحماية الذاتية وإصلاح الإصابة ، مما يؤدي إلى زيادة تعبيرات p-AKT [38-41]. تماشياً مع هذه النتائج ، نلاحظ أن العلاج باستخدام NB-EPA يحمي بقاء الخلايا العصبية من إصابة الدماغ بوساطة HI من خلال تنشيط إشارات AKT المؤيدة للبقاء أثناء تثبيط المسار المؤيد للاستماتة.

لفترة طويلة ، اعتقد علماء البيولوجيا العصبية أن الخلايا الجذعية العصبية اختفت قبل أو بعد الولادة بفترة وجيزة ، وتوقف تكوين الخلايا العصبية في ذلك الوقت. بدأت فكرة عدم وجود خلايا عصبية جديدة في الدماغ الناضج في التغير في 196 0. مع تطور البحث ، وجد أن NSCs البالغة توجد أساسًا في SVZ والمنطقة تحت الحبيبية (SGZ) للتلفيف المسنن الحصين [42-44]. علاوة على ذلك ، تم التأكيد لاحقًا على وجود NSCs أيضًا في مناطق واسعة أخرى من الجهاز العصبي المركزي (CNS) [45]. أظهرت الدراسات الحديثة أنه يمكن تنشيط الخلايا العصبية الوطنية في القشرة المخية بعد إصابة الدماغ للمساهمة في إصلاح إصابات الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري من خلال التجديد الذاتي والتكاثر وتوليد الخلايا العصبية والخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصن الجديدة [46 ، 47] . يساهم DCX في إصلاح الخلايا العصبية عن طريق تثبيت الأنابيب الدقيقة في الخلايا العصبية ويمثل علامة لتتبع هجرة الخلايا العصبية الجديدة إلى المواقع المصابة في الدماغ [48]. تزيد إصابات الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري وإصابات الدماغ الشديدة من إنتاج الخلايا العصبية الجديدة التي تُعبِّر عن DCX [49]. Ki -67 هو مستضد نووي مرتبط بالخلايا المتكاثرة ، ويغطي كل دورة انتشار بخلاف طور G0. في هذه الدراسة ، يبدو أن إدارة NB-EPA تعزز تكوين الخلايا العصبية ، والتي ترتبط بتنظيم خلايا Ki -67 بالإضافة إلى خلايا DCX plus بعد إصابة الدماغ HI. ومع ذلك ، ما إذا كانت الزيادة في عدد خلايا Ki -67 بالإضافة إلى DCX plus مرتبطة بتكاثر وتمايز الخلايا الجذعية العصبية التي يسببها NB-EPA لا يزال بحاجة إلى مزيد من الدراسة.

مراجع

1 ثورنتون ، سي ؛ روسيت ، سي ؛ كيتشيف ، أ. مياكوني ، واي. فونتيل ، ر. بابورماني ، أ. فليس ، ب. جريسنس ، ب. هاجبرج ، هـ. الآليات الجزيئية لإصابة دماغ الأطفال حديثي الولادة. نيورول. الدقة. كثافة العمليات 2012 ، 2012 ، 506320. [CrossRef]

2. ما ، س. Zhang ، L. البرمجة فوق الجينية للاعتلال الدماغي بنقص التأكسج استجابةً لنقص الأكسجة الجنيني. بروغ. نيوروبيول. 2015 ، 124 ، 28-48. [CrossRef] [PubMed]

3. Conforti M، HD؛ دنيز ، فرنك بلجيكي ؛ دي ألميدا ، دبليو. ميغيل ، PM ؛ برونو ، إل. فييرا ، إم سي ؛ دي أوليفيرا ، كولومبيا البريطانية ؛ Pereira، LO Neonatal hypoxia-ischemia تسبب في اختلال وظيفي حركي خفيف ، تعافى من خلال التدريب البهلواني ، دون التأثير على الهياكل المورفولوجية المشاركة في التحكم الحركي في الفئران. Res الدماغ. 2019 ، 1707 ، 27-44. [CrossRef]

4. يلدز ، الجيش الشعبي ؛ إيكيسي ، ب. تاتلي ، ب. خبير. القس نيوروثر. 2017 ، 17 ، 449-459. [CrossRef]

5. Azzopardi، DV؛ ستروم ، ب. إدواردز ، م ؛ Dyet ، L. هاليداي ، هل ؛ Juszczak ، E. ؛ كابيلو ، أو. ليفين ، م. مارلو ، ن. بورتر ، إي. وآخرون. انخفاض حرارة الجسم المعتدل لعلاج اعتلال الدماغ الاختناق في الفترة المحيطة بالولادة. إنجل. جيه ميد. 2009 ، 361 ، 1349–1358. [CrossRef] [PubMed]

6. تاجين ، ماساتشوستس ؛ وولكوت ، سي جي ؛ فينشر ، إم جي ؛ وايت ، RK ؛ Stinson ، DA انخفاض حرارة الجسم للاعتلال الدماغي الإقفاري بنقص التأكسج الوليدي: مراجعة منهجية محدثة وتحليل تلوي. قوس. بيدياتر. المراهق. ميد. 2012 ، 166 ، 558-566. [CrossRef] [PubMed]

7. Thoresen، M.؛ صابر ، هـ.الصرع: لا تزال نوبات الصرع الوليدية تفتقر إلى العلاج الآمن والفعال. نات ريف نيورول. 2015 ، 11 ، 311-312. [CrossRef] [PubMed]

8. ناير ، ج. كومار ، العلاجات الحالية والناشئة في علاج التهاب الدماغ بنقص التأكسج عند الولدان. أطفال 2018 ، 5 ، 99. [CrossRef] [PubMed]

9. جونزاليس ، جي إف ؛ غونزاليس ، سي ؛ Gonzales-Castañeda، C. Lepidium meyenii (Maca): نبات من مرتفعات بيرو - من التقليد إلى العلم. فورش. كومبليميد. 2009 ، 16 ، 373-380. [CrossRef]

10- تشين ، إل. لي ، ياء ؛ Fan ، L. التركيب الغذائي لماكا في hypocotyls (Lepidium meyenii Walp.) المزروعة في مناطق مختلفة من الصين. J. Food Quality 2017، 2017، 3749627. [CrossRef]

11. Balick، MJ؛ لي ، آر. ماكا: من المحاصيل الغذائية التقليدية إلى الطاقة ومحفز الرغبة الجنسية. بديل. هناك. الصحة ميد. 2002 ، 8 ، 96.

12. Chen، SX؛ لي ، ك. حانة ، د. جيانغ ، سب ؛ تشين ، ب. تشين ، LR ؛ يانغ ، زي. ماك.؛ Gong، XJ Optimization of Ultrasound-Assisted، HPLC and UHPLC-ESI-Q-TOF-MS / MS Analysis of Macamides و Macaenes من Maca (أصناف Lepidium meyenii Walp). جزيئات 2017، 22، 2196. [CrossRef]

13. يانغ ، س. جين ، دبليو. Lv ، X. ؛ داي ، ص. آو ، واي. وو ، م. دينغ ، دبليو. Yu ، L. تأثيرات الماكاميد على القدرة على التحمل وخاصية مكافحة التعب في الفئران التي تسبح لفترات طويلة. فارم. بيول. 2016 ، 54 ، 827-834. [CrossRef] [PubMed]

14. وانج ، تي. الشمس ، CH ؛ تشونغ ، إيتش بي ؛ غونغ ، واي. كوي ، ZK ؛ شيه ، ياء ؛ وانغ ، YP ؛ ليانغ ، سي. تساو ، HH ؛ تشين ، XR ؛ وآخرون. N - (3- methoxybenzyl) - (9Z، 12Z، 15Z) -octadecatrienamide يعزز تكوين العظام عبر مسار إشارات Wnt / -catenin الكنسي. فيتوثر. الدقة. 2019 ، 33 ، 1074-1083. [CrossRef]

15. Uchiyama، F .؛ جيكيو ، تي. تاكيدا ، ر. Ogata ، M. يعزز Lepidium meyenii (Maca) مستويات مصل الهرمون اللوتيني في إناث الجرذان. ياء إثنوفارماكول. 2014 ، 151 ، 897-902. [CrossRef] [PubMed]

16. الاسمري ، م. بولكه ، م. كيلي ، سي ؛ ماهر ، ت. بينو فيغيروا ، أ. تثبيط حمض أميد هيدروليز الدهني (FAAH) بواسطة الماكاميدات. مول. نيوروبيول. 2019 ، 56 ، 1770-1781. [CrossRef]

17. هوانغ ، ي. بنغ ، XR ؛ تقدم Qiu ، MH على المكونات الكيميائية المشتقة من Glucosinolates في Maca (Lepidium meyenii). نات. همز. بيوبروسبكت. 2018 ، 8 ، 405-412. [CrossRef] [PubMed]

18. Piens، M .؛ مولر ، م. بودسون ، م. بودوين ، ج. Plumier ، JC تتوسط منطقة المروج المنبع القصيرة التنظيم النسخي لجين الفأر مزدوج الكورتين في تمايز الخلايا العصبية. BMC. نيوروسسي. 2010 ، 11 ، 64. [CrossRef]

19. رحمان زاده ، ر. Hüttmann، G.؛ جيردس ، ياء ؛ Scholzen، T. يؤدي تعطيل الضوء بمساعدة الكروموفور لـ PKI -67 إلى تثبيط تخليق الحمض النووي الريبي الريبوزومي. بروليف الخلية. 2007 ، 40 ، 422-430. [CrossRef]

20. هونج ، LZ ؛ تشاو ، س ص ؛ Zhang، HL p 53- توسط موت الخلايا العصبية في إصابة الدماغ الدماغية. نيوروسسي بول. 2010 ، 26 ، 232-240. [CrossRef]

21. Wachtel، EV؛ فر ماس.؛ Mally ، تحديث PV حول الإدارة الحالية لحديثي الولادة المصابين باعتلال دماغي حديثي الولادة. Curr Probl Pediatr. المراهق. الرعاية الصحية 2019، 49، 100636. [CrossRef] [PubMed]

22. Wang، S. Zhu ، F. التركيب الكيميائي والآثار الصحية لماكا (Lepidium meyenii). الغذاء تشيم. 2019 ، 288 ، 422-443. [CrossRef]

23. كارفالهو ، ف. Ribeiro ، العلاقات العامة ، التنوع الهيكلي ، الجوانب التخليقية الحيوية ، وتجميع بيانات LC-HRMS لتحديد المركبات النشطة بيولوجيًا لـ Lepidium meyenii. الدقة الغذائية. كثافة العمليات 2019 ، 125 ، 108615. [CrossRef]

24. Bazinet، RP؛ Layé ، S. الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ومستقلباتها في وظائف وأمراض الدماغ. نات. القس نيوروسسي. 2014 ، 15 ، 771-785. [CrossRef] [PubMed]

25. Venø، SK؛ بورك ، سي إس ؛ جاكوبسن ، مو ؛ لوندباي كريستنسن ، إس. ماكلينان ، رر ؛ باخ ، مهاجم ؛ أوفرفاد ، ك. شميدت ، إي بي مارين -3 الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة وخطر الإصابة بالسكتة الدماغية. السكتة الدماغية 2019 ، 50 ، 274-282. [CrossRef]

26. Yonekura، I.؛ تاكاي ، ك. آساي ، أ. Kawahara، N.؛ كيرينو ، T. p53 يحفز موت الخلايا العصبية الحُصَينية الناجم عن نقص التروية الشامل. J. سيريب. تدفق الدم. متعب. 2006 ، 26 ، 1332-1340. [CrossRef] [PubMed]

27. Xie، YL؛ تشانغ ، ب. يحجب Jing، L. MiR -125 b مسار الإشارات الأبوطوزية Bax / Cytochrome C / Caspase -3 في نماذج الفئران لإصابة نقص التروية الدماغية - ضخه عن طريق الاستهداف. نيورول. الدقة. 2018 ، 40 ، 828-837. [CrossRef] [PubMed] 28. Chen، H .؛ تيان ، م. جين ، إل. جيا ، ح. جين ، واي.بوما متورط في موت الخلايا المبرمج الناجم عن نقص التروية / ضخه للخلايا النجمية الدماغية للفأر. علم الأعصاب 2015 ، 284 ، 824-832. [CrossRef] [PubMed]

29. Zhang، XD؛ وانغ ، واي. وانغ ، واي. تشانغ ، العاشر ؛ هان ، ر. وو ، جي سي ؛ ليانغ ، زد كيو ؛ قو ، زل ؛ هان ، ف. فوكوناجا ، ك. وآخرون. يتوسط p53 تنشيط البلعمة الذاتية الناجم عن خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا في مخطط الفئران. Autophagy 2009 ، 5 ، 339-350. [CrossRef] [PubMed]

30. Li، XQ؛ يو ، س. تشين ، ف. تان ، WF ؛ تشانغ ، زل ؛ Ma، H. تثبيط aberrant p 53- تنشيط حلقة التغذية الراجعة من PUMA يخفف من التهاب الأعصاب الناجم عن ضخ الدم الناجم عن نقص التروية والتهاب الأعصاب في الفئران عن طريق تقليل تنظيم كاسباس 3 ومسار السيتوكين NF-B. J. Neuroinflflamm. 2018، 15، 250. [CrossRef] [PubMed]

31. شي ، زي. رن ، ح. لوه ، سي ؛ ياو ، إكس ؛ لي ، ص. هو ، سي ؛ كانغ ، جي إكس ؛ وان ، جي بي ؛ يوان ، TF ؛ Su، H. أوميغا داخلية المنشأ المخصبة -3 تحمي الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الخلايا العصبية القشرية من الإصابات الدماغية التجريبية. مول. نيوروبيول. 2016 ، 53 ، 6482-6488. [CrossRef] [PubMed]

32. بيلاييف ، إل. هونغ ، SH ؛ Menghani، H. مارسيل ، إس جيه ؛ أوبينوس ، أ. فريتاس ، RS ؛ خوتوروفا ، إل. Balaszczuk، V.؛ يونيو ، ب. أورا ، ظهير أيمن ؛ وآخرون. تعزز Docosanoids تكوين الخلايا العصبية وتكوين الأوعية الدموية ، وسلامة الحاجز الدموي الدماغي ، وحماية الظلال ، والتعافي السلوكي العصبي بعد السكتة الدماغية التجريبية. مول. نيوروبيول. 2018 ، 55 ، 7090-7106. [CrossRef]

33. Zendedel، A. حبيب ، ص. دانغ ، ياء ؛ لاميردينج ، إل. هوفمان ، س. باير ، سي ؛ Slowik، A. Omega -3 تعمل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة على تحسين الالتهاب العصبي وتخفيف أضرار السكتة الدماغية الإقفارية من خلال التفاعلات مع الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة. J. نيورويمونول. 2015 ، 278 ، 200-211. [CrossRef]

34. Ohab، JJ؛ فليمنج ، إس. بليش ، أ. كارمايكل ، ST مكانة عصبية وعائية لتكوين الخلايا العصبية بعد السكتة الدماغية. J. نيوروسسي. 2006 ، 26 ، 13007-13016. [CrossRef] [PubMed]

35. Zhang، W. وانغ ، ح. تشانغ ، هـ. تسرب ، RK ؛ شي ، واي ؛ هو ، العاشر. جاو ، واي. Chen، J. إن المكملات الغذائية التي تحتوي على أوميغا -3 من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة تعزز بقوة الديناميكيات التصالحية للأوعية العصبية وتحسن الوظائف العصبية بعد السكتة الدماغية. إكسب. نيورول. 2015 ، 272 ، 170-180. [CrossRef]

36. Gugnani، KS؛ فو ، ن. روندون أورتيز ، آن. بولكه ، م. ماهر ، تي جيه ؛ Pino-Figueroa ، AJ النشاط الوقائي للماكاميدات على اضطراب الميتوكوندريا الناجم عن المنغنيز في خلايا الورم الأرومي الدبقي U -87 MG. توكسيكول. تطبيق فارماكول. 2018 ، 340 ، 67-76. [CrossRef]

37. Zhou، Y .؛ وانغ ، ح. قوه ، ف. سي ، ن. برانتنر ، أ. يانغ ، ياء ؛ هان ، إل. وي ، إكس. تشاو ، ح. بيان ، ب. التحقيق في علم البروتينات والدهون المتكاملة للآلية الكامنة وراء تأثير الحماية العصبية لـ N-benzylhexadecanamide. جزيئات 2018 ، 23 ، 2929. [CrossRef] [PubMed]

38. Liu، Y .؛ ليو ، واي. جين ، ح. كونغ ، ص. تشانغ ، واي. تونغ ، سي ؛ شي ، X. ؛ ليو ، إكس. تونغ ، زد. شي ، لام ؛ وآخرون. تنظم إصابات الدماغ الناتجة عن الإجهاد البارد قنوات TRPV1 ومسار إشارات PI3K / AKT. Res الدماغ. 2017 ، 1670 ، 201-207. [CrossRef]

39. Xu، W. أشعل.؛ جاو ، إل. ليناهان ، سي ؛ زينج ، ياء ؛ يان ، ياء ؛ شاو ، أ. Zhang، J. Sodium Benzoate يخفف من إصابة الدماغ الثانوية عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية وتقليل الإجهاد التأكسدي بوساطة الميتوكوندريا في نموذج الفئران للنزيف داخل المخ: التورط المحتمل لـ DJ -1 / Akt / IKK / NFκB Pathway. أمامي. مول. نيوروسسي. 2019 ، 12 ، 105. [CrossRef]

40. Li، J .؛ أي.؛ وانغ ، ج. يين ، إكس بي ؛ تشو ، ح. يستهدف Wang ، YS Curcumin عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية من خلال تنشيط مسار إشارات PI3K / Akt ويحسن إصابة الدماغ بنقص التأكسج في الفئران حديثي الولادة. الكورية. J. Physiol. فارماكول. 2020 ، 24 ، 423-431. [CrossRef]

41. Li، T .؛ شو ، دبليو. جاو ، إل. غوان ، جي ؛ تشانغ ، زي. هو ، ص. شو ، ح. مروحة ، لام ؛ يان ، ف. تشين ، جي. عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا النجمية Mesencephalic يوفر الحماية العصبية لإصابات الدماغ المبكرة التي يسببها نزيف تحت العنكبوتية عن طريق تنشيط مسار prourvival المعتمد على Akt والدفاع عن سلامة الحاجز الدموي الدماغي. FASEB J. 2019، 33، 1727–1741. [CrossRef]

42. Morshead، CM؛ رينولدز ، بكالوريوس ؛ كريج ، سي جي ؛ ماكبيرني ، ميغاواط ؛ ستينز ، واشنطن ؛ موراسوتي ، د. وايس ، إس. فان دير كوي ، د.الخلايا الجذعية العصبية في الدماغ الأمامي للثدييات البالغة: مجموعة سكانية فرعية هادئة نسبيًا من الخلايا الفرعية. نيورون 1994 ، 13 ، 1071-1082. [CrossRef]

43. Chiasson، BJ؛ Tropepe ، V. مرشد ، سم ؛ van der Kooy ، D. تظهر الخلايا العصبية والدماغية الفرعية للثدييات البالغة إمكانات تكاثرية ، لكن الخلايا الفرعية فقط لها خصائص الخلايا الجذعية العصبية. J. نيوروسسي. 1999 ، 19 ، 4462–4471. 44. Alvarez-Buylla، A .؛ Lim ، DA على المدى الطويل: الحفاظ على المنافذ الجرثومية في دماغ البالغين. نيورون 2004 ، 41 ، 683-686. [CrossRef]

45. Vescovi، AL؛ Snyder، EY إنشاء وخصائص استنساخ الخلايا الجذعية العصبية: اللدونة في المختبر والحي. الدماغ باثول. 1999 ، 9 ، 569-598. [CrossRef] [PubMed] 46. Buffo، A .؛ طقوس أنا. تريباثي ، ص. ليبر ، أ. كولاك ، د. هورن ، ا ف ب ؛ موري ، تي. جوتز ، م. أصل وذرية دبق رد الفعل: مصدر للخلايا متعددة القدرات في الدماغ المصاب. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2008، 105، 3581–3586. [CrossRef]

47. أحمد، ع. شتايا ، أب ؛ زابين ، إم جي ؛ أوينز ، EV ؛ كيكر ، سي ؛ يتم تنشيط الخلايا الجذعية / السلفية العصبية الإيجابية لـ GFAP الداخلية الفسفور الأبيض في قشرة الفأر بعد الولادة بعد إصابة الدماغ الرضحية. ياء الصدمات العصبية 2012 ، 29 ، 828-842. [CrossRef] [PubMed] 48. Horesh، D .؛ سابير ، ت. فرانسيس ، ف. وولف ، سان جرمان ؛ كاسبي ، م. إلباوم ، م. تشيلي ، ياء ؛ راينر ، O. Doublecortin ، مثبت للأنابيب الدقيقة. همم. مول. جينيه. 1999 ، 8 ، 1599–1610. [CrossRef] [PubMed]

49. أونغ ، ج. طائرة ، جم ؛ الوالد ، JM ؛ تحفز الإصابة بنقص التأكسج الإقفاري في سيلفرشتاين FS تكاثر المنطقة تحت البطينية وتكوين الخلايا العصبية في الفئران حديثي الولادة. بيدياتر. الدقة. 2005 ، 58 ، 600-606. [CrossRef] [PubMed]

50. شاو واي. لي ، واي. Liu، T. دراسة حول تحسين عملية استخراج الماكاميدات الرئيسية من Maca (Lepidium meyenii Walp.). غذاء. الدقة. ديف. 2017 ، 38 ، 35-39.

51- Skorupskaite، V.؛ Makareviciene، V.؛ Gumbyte، M. فرص لاستخراج النفط المتزامن و transesterification أثناء إنتاج وقود الديزل الحيوي من الطحالب الدقيقة: مراجعة. الوقود. معالجة. تكنول. 2016 ، 150 ، 78-87. [CrossRef]

52. رايس ، جي إي ، الثالث ؛ فانوتشي ، RC ؛ Brierley ، JB تأثير عدم النضج على تلف الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري في الفئران. آن. نيورول. 1981 ، 9 ، 131-141. [CrossRef] [PubMed]

53. Xiao، AJ؛ تشين ، دبليو. شو ، ب. ؛ ليو ، ر. تورلوفا ، إي. بارسكزيك ، أ. الشمس ، CL ؛ ليو ، إل. ديورلو ، م. وانغ ، GL ؛ وآخرون. يقلل المركب xyloketal B البحري من إصابة الدماغ بنقص التأكسج الدماغية. المخدرات 2014 ، 13 ، 29-47. [CrossRef] [PubMed]

54- جياو م. لي ، العاشر ؛ تشين ، إل. وانغ ، العاشر ؛ يوان ، ب. ليو ، تي. دونغ ، س. مي ، ح. Yin، H. التأثير الوقائي للعصبية IL المشتق من الخلايا النجمية -33 في إصابة الدماغ بنقص التأكسج الدماغية عند الأطفال حديثي الولادة. J. Neuroinflflamm. 2020، 17، 251. [CrossRef] [PubMed]