العمل الوقائي العصبي والمناعي لنظام Endocannabinoid تحت التهاب الأعصاب الجزء 2

تمثل الناقلات العصبية N-acyl والأحماض الأمينية الدهنية مجموعة منفصلة داخل endocannabinoidome، والتي تحمل إمكانية تحديد أهداف مستقبلات جديدة في هذا النظام.

الناقلات العصبية الأسيلية هي نوع من الناقلات العصبية التي يتم تصنيعها من الغلوتامات وأنزيم الأسيتيل أ. وهي منتشرة على نطاق واسع في الدماغ وتشارك في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية والمرضية، مثل الوظيفة الإدراكية، والانتباه، والتثبيط، وما إلى ذلك. وقد أظهرت المزيد من الدراسات أن الناقلات العصبية للأسيل ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة.

أولاً، تلعب الناقلات العصبية الأسيلية دورًا مهمًا في عملية الذاكرة. ويشارك في النقل المتشابك بين الخلايا العصبية وينظم استثارة وتثبيط الخلايا العصبية، ويلعب دورًا مهمًا في تكوين الذاكرة وتخزينها واسترجاعها. وقد وجدت الدراسات أن مستوى الناقلات العصبية الأسيل يرتبط بشكل إيجابي بالذاكرة، وعندما يرتفع مستواه تتحسن الذاكرة أيضًا.

ثانيًا، ترتبط الناقلات العصبية الأسيلية ارتباطًا وثيقًا بالوظيفة الإدراكية. في المهام المعرفية، تنظم الناقلات العصبية الأسيلية استثارة وتثبيط الخلايا العصبية عن طريق تنظيم قنوات أيونات الكالسيوم في الغشاء قبل المشبكي وانتقال أيونات الكالسيوم في الغشاء بعد المشبكي، مما يؤثر على أداء الوظيفة الإدراكية. وقد أظهرت الدراسات أنه عندما ينخفض ​​مستوى الناقلات العصبية الأسيل، تنخفض الوظيفة الإدراكية أيضًا.

بالإضافة إلى ذلك، ترتبط الناقلات العصبية الأسيلية أيضًا بالتنظيم العاطفي. أظهرت الدراسات أن الناقلات العصبية الأسيل يمكن أن تؤثر على الحالات العاطفية والتنظيم العاطفي من خلال تنظيم مستويات الناقلات العصبية مثل الدوبامين والسيروتونين والنورإبينفرين. عندما يزيد مستوى الناقلات العصبية الأسيل، سيزداد الاستقرار العاطفي أيضًا.

باختصار، ترتبط الناقلات العصبية الأسيلية ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة والوظيفة المعرفية والتنظيم العاطفي. يمكننا زيادة مستوى الناقلات العصبية الأسيل من خلال اتباع نظام غذائي سليم وممارسة الرياضة والراحة، وبالتالي تعزيز تحسين الذاكرة والوظيفة المعرفية، والحفاظ على الاستقرار العاطفي وحالة ذهنية سعيدة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لسيستانش أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن سيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل تفاعلات الأكسدة والالتهابات في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الجسم. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر الآن لتحسين وظائف المخ

من بين هذه المركبات، N-acyldopamines هي منبهات CB1 وTRPV1، في حين أن N-acylserotonines هي مضادات TRPV1 وN-arachidonoyl- -aminobutyricacid (NAGABA) ينشط مستقبل GPR92. إن تحرير الناقلات العصبية الحرة بعد تحلل الناقلات العصبية N-acyl يجعل عملها أكثر تعقيدًا.

3.3. تورط نظام Endocannabinoid في الاستجابة للأمراض العصبية

يتم إنتاج Endocannabinoids وما يرتبط بها من NAEs عند الطلب وتلعب دورًا تنظيميًا حاسمًا في عمليات التمثيل الغذائي والسلوك والمناعة. في ظل الظروف الصحية، تكون هذه الوسائط الدهنية أكثر وفرة في الدماغ وبالكاد توجد في الدورة الدموية والأنسجة المحيطية [55].

خلال الحالات المرضية المختلفة للجهاز العصبي المركزي، تخضع ملامح eCBs ومتجانساتها لتغييرات كبيرة، والتي ترتبط بنشاط تعديل الالتهاب والمسكن والحماية العصبية لهذه المركبات (ملخص في الجدول 2).

الشكل 3. مسار الإشارة والإجراءات المضادة للالتهابات من NAEs. إشارات الأراكيدونويل إيثانولاميد (AEA) عبر مستقبلات الكانابينويد CB1/2، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G غير القنبية (GPR) 55، وعضو قناة الاحتمالية العابرة للعضو V 1 (TRPV1)، والمستقبل المنشط بالبيروكسيسوم (PPAR) - و .

ثبت أن البالميتويل إيثانولاميد (PEA) يثبط هيدرولاز الأحماض الدهنية (FAAH) ويرسل إشارات عبر GPR55 وTRPV1 وPPAR-، بينما لا يزال ربط CB1/2 مثيرًا للجدل.

ينشط أوليويليثانولاميد (OEA) TRPV1 وPPAR-، بينما يثبط ستيرويليثانولاميد (SEA) FAAH وينشط PPAR-. تبين أن اللينوليل إيثانولاميد (LEA) ينشط TRPV1، وGPR119، ويمنع FAAH، في حين تتضمن إشارات دوكوساهيكسينيلثانولاميد (DHEA) تنشيط GPR110.

4. السمية العصبية بوساطة مستقبلات الغلوتامات

4.1. الغلوتامات باعتباره ناقلًا عصبيًا مثيرًا رئيسيًا في الثدييات وسمًا عصبيًا محتملاً

يؤدي تنشيط مستقبلات الناقل العصبي بعد المشبكي وتدفق الكالسيوم 2+ إلى الطرف بعد المشبكي إلى تحفيز تخليق eCBs والمركبات ذات الصلة. يعد هذا الإنتاج المعتمد على النشاط للـ eCBs ضروريًا للتنظيم الدقيق للنقل العصبي.

في دماغ الثدييات، الغلوتامات هو الناقل العصبي الاستثاري الرئيسي المتورط في التعلم وتكوين الذاكرة. يتوسط النقل العصبي الجلوتاماتيري اللدونة التشابكية، حيث تلعب مستقبلات الغلوتامات الأيونية والأيضية (mGluRs) دورًا أساسيًا.

بين إطلاقات الناقلات العصبية الكمية، يقدر مستوى الغلوتامات في الشق التشابكي بـ<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

إن اعتماد نظام النقل هذا على تدرجات Na+ وK+ عبر غشاء البلازما يجعله عرضة بشدة لاستنفاد ATP مع تثبيط لاحق لامتصاص الغلوتامات أو عكس الناقلات [67].

هناك عامل آخر يؤثر على كفاءة إزالة الغلوتامات من الشق التشابكي وهو التحكم الترجمي لـ EAATs أو التعديل اللاحق للترجمة لجزيئات النقل، مما يؤثر على مستوى الناقلات النشطة. يتم تراكم الغلوتامات بشكل أكبر في الحويصلات المشبكية عبر ناقلات الغلوتامات الحويصلية VGLUTs باستخدام التدرج ∆μH+.

مع الأخذ في الاعتبار تجزئة الغلوتامات المعتمدة على الطاقة العالية وتدرجها عبر العروة المشبكية، أي من الحويصلات المشبكية (~ 200 مم [68]) إلى الشق المتشابك (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

الظروف الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء ارتفاع الغلوتامات على المدى الطويل في الشق المتشابك وامتداد الغلوتامات خارج المشبك هي إصابات الدماغ المؤلمة، ونقص التروية، وأسباب أخرى لنقص الأكسجة، والسكتة الدماغية، والإجهاد التأكسدي تؤدي إلى انتقال أجزاء كبيرة من EAATs إلى الوضع العكسي عندما يكون الغلوتامات تنطلق من العصارة الخلوية إلى الفضاء خارج الخلية. تنشأ السمية العصبية بوساطة الغلوتامات من التحفيز الزائد لمستقبلات الغلوتامات الأيونية، وفي المقام الأول مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA)، وتدفق الكالسيوم الضخم 2+ إلى محطة ما بعد المشبكي.

تؤدي التركيزات العالية من الغلوتامات خارج الخلية إلى التنشيط المشترك لفترة طويلة لمستقبلات NMDA المشبكية وخارج المشبكية (المترجمة إلى مواقع غير متشابكة)، والسمية العصبية بوساطة الغلوتامات [70]، وتشارك في التسبب في مرض الزهايمر، والتصلب الجانبي الضموري (ALS). ومرض هنتنغتون. نظرًا لنفاذية Ca2+ والتقارب العالي للغلوتامات، تعد مستقبلات NMDA من بين الأهداف الجزيئية الأولية المتورطة في التسبب في السمية المثيرة.

في حالة غشاء الراحة، يتم حظر التيار عبر قنوات مستقبلات NMDA بالكامل تقريبًا بواسطة Mg2+ مما يمنع التوصيل بين المحفزات. أثناء إطلاق الناقل العصبي الكمي، يتم استيفاء شرطين لتدفق الكالسيوم عبر مستقبلات NMDA: * ارتفاع تركيزات الغلوتامات بسرعة، و** إزالة استقطاب الأغشية المشبكية يزيل كتلة Mg2+ من قنوات مستقبل NMDA.

التركيزات العلاجية (1-10 ميكرومتر) من ميمانتين مضاد مستقبل NMDA، المستخدمة لعلاج مرض الزهايمر، تمنع بشكل تفضيلي التيارات خارج التشابكية بدلاً من التيارات التشابكية من خلال مستقبلات NMDA في نفس العصبون [71].

يتيح نمط عمل الميمانتين الوقاية الفعالة من التحفيز المفرط لمستقبل NMDA خارج المشبكي، مع تأثير أقل بكثير على النشاط المتشابك الذي يتوسطه مستقبل NMDA عندما يرتفع مستوى الغلوتامات لمدة ميلي ثانية فقط [72].

في ظل الارتفاع الملحوظ في مستويات الكالسيوم داخل الخلايا2+، يعد إطلاق الغلوتامات الحويصلية عاملاً آخر يساهم في ارتفاع تركيز الغلوتامات خارج الخلية والأضرار السامة المثيرة.

في الجرذان والفئران، تؤدي الحالات الإقفارية، تليها إطلاق الغلوتامات الحويصلية المحورية في الفضاء المحيط بالمحور العصبي تحت غمد المايلين، إلى تنشيط مستقبلات NMDA المحتوية على المايلينيك GluN2C / D [73]، والتي تكون بشكل عام خارج المشبك [74].

4.2. السمية المثيرة كشرط أساسي ونتيجة للالتهاب العصبي والتنكس العصبي

نظرًا لقدرة Ca2+ على تنشيط مجموعة من الإنزيمات، فإن السمية المفرطة للإثارة الناتجة عن مستقبلات الغلوتامات تؤدي إلى موت الخلايا العصبية النخرية وموت الخلايا المبرمج. يؤدي التدفق الهائل لـ Ca2+ إلى زيادة التحميل على الأنظمة العازلة داخل الخلايا لهذا الأيون، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا، وتنشيط مجموعة من البروتياز، بما في ذلك الكاسبيز والكالبين، مما يؤدي إلى التدهور اللاحق لمكونات الهيكل الخلوي العصبي وإطلاق الخلايا المبرمج. العوامل. أحد الأمثلة على المشاركة النشطة للـ ECS في التوسط في الاتصال الخلوي هو الاقتران الوظيفي للخلايا الدبقية الصغيرة والمشابك العصبية أثناء النشاط المتشابك الطبيعي، بالإضافة إلى الإصابة السامة للإثارة.

كما تم اقتراحه سابقًا، تعد الخلايا الدبقية الصغيرة مصدرًا مهمًا لـ AEA و2- AG المنتجة من جديد في ظل الظروف القاعدية وأثناء الالتهاب العصبي [75-77]؛ ومع ذلك، يؤدي تطبيق الغلوتامات العالي إلى زيادة إنتاج 2-AG بشكل بارز في الخلايا العصبية [76,78].

في ظل هذه الظروف، يزيد إنتاج الخلايا العصبية لـ AEA بشكل طفيف فقط، في حين يظل إنتاج اثنين من endocannabinoids المفترضين، Hogamma-linolenylthanolamide وdocosatetraenylthanolamide دون تغيير [76].

يصاحب الالتهاب الجهازي الناجم عن LPS في الفئران زيادة في مستويات الغلوتامات القاعدية في قشرة الفص الجبهي [47]. قد ينشأ ارتفاع الغلوتامات من انخفاض الامتصاص المرتبط بالالتهاب، وإطلاق الغلوتامات العصبية وغير العصبية (من الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة). يفضل تدفق الغلوتامات التعاون المكاني بين العمود الفقري الجذعية والخلايا الدبقية المتشعبة ويحث على تمديد العملية الدبقية نحو الخلايا العصبية (الشكل 4).

2-يحفز AG الحركة الكيميائية (زيادة الحركة العشوائية بواسطة المحفز الكيميائي) والانجذاب الكيميائي (هجرة الخلايا الموجهة على طول التدرج الكيميائي) في الخلايا الدبقية الصغيرة [76،79].

تماشيًا مع هذا، تعبر الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة عن مستقبلات CB2 عند الحافة الأمامية لنتوءاتها المتحركة [76]. يمكن حظر الهجرة الناجمة عن Arachidonylcyclopropylamide (ACPA) للخلايا الدبقية الصغيرة BV -2 بواسطة خصم CB2 الانتقائي للغاية SR145528 [80]. وبالمثل، تم تثبيط استجابات الهجرة تجاه 2- AG والقنب الاصطناعي CP 55,940 بواسطة عداء مستقبلات CB2 [76,79].

نحن نفترض أن الخلايا الدبقية الإلكترونية التي يتم إطلاقها في مواقع النشاط التشابكي (أو الإصابة) قد تعمل كجاذبات كيميائية لتجنيد الخلايا الدبقية الصغيرة بطريقة تعتمد على CB2-، تجاه مواقع الآفة الالتهابية العصبية. علاوة على ذلك، في مزارع شرائح الحصين العضوية النمطية، تتوسط 2- AG الحماية العصبية ضد السمية المثيرة الناجمة عن NMDA من خلال العمل بشكل صريح على مستقبل حساس غير طبيعي للكانابيديول (ABN-CBD)، GPR18 المفترض، على الخلايا الدبقية الصغيرة [81].

القنب المنتج في المشبك الجلوتاماتي في ظل ظروف سامة للإثارة يجذب الخلايا الدبقية الصغيرة إلى مقربة من العمود الفقري. من خلال اعتماد الخلايا الدبقية الصغيرة المؤيدة للالتهابات أو المؤيدة للبقاء على قيد الحياة تحدد إلى حد كبير مصير الخلايا المصابة والعمود الفقري. تقلل إشارات eCB من إطلاق الناقل العصبي قبل المشبكي، وتدعم دورة الغلوتامات-الجلوتامين، وتوازن انتقال الغلوتامات/GABAergic.

AMPA، - أمينو -3- هيدروكسي -5- ميثيل -4- مستقبل حمض إيزوكسازول بروبيونيك؛ BDNF، عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ؛ CB، مستقبلات القنب. EAATs، ناقلات الأحماض الأمينية المثيرة؛ eCBs، endocannabinoids؛ ER، الشبكة الإندوبلازمية. GDNF، عامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية؛ جلن، الجلوتامين. غلو، حمض الجلوتاميك. الإنترفيرون، إنترفيرون جاما؛ إيل، انترلوكين. mGluRs، مستقبلات الغلوتامات الأيضية؛ NGF، عامل نمو الأعصاب؛ NMDA، مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات؛ NO، أول أكسيد النيتروجين؛ PGD2، البروستاجلاندين D2؛ كوين، حمض الكينولينيك؛ الشكل 4.

تطور الخلل التشابكي ومشاركة ECS في الاستجابات الوقائية للأعصاب. إن endocannabinoids المنتجة في المشبك الجلوتاماتي في ظل ظروف سامة للإثارة تجذب الخلايا الدبقية الصغيرة إلى مقربة من العمود الفقري.

من خلال اعتماد الخلايا الدبقية الصغيرة المؤيدة للالتهابات أو المؤيدة للبقاء على قيد الحياة تحدد إلى حد كبير مصير الخلايا والعمود الفقري المصابة. تعمل إشارات eCB على تقليل إطلاق الناقل العصبي قبل المشبكي، وتدعم دورة الغلوتامات-الجلوتامين، وتوازن انتقال الغلوتامات/GABAergic.

AMPA، - أمينو -3- هيدروكسي -5- ميثيل -4- مستقبل حمض إيزوكسازول بروبيونيك؛ BDNF، عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ؛ CB، مستقبلات القنب. EAATs، ناقلات الأحماض الأمينية المثيرة؛ eCBs، endocannabinoids؛ ER، الشبكة الإندوبلازمية. GDNF، عامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية؛ Gln، الجلوتامين؛ جلو، حمض الجلوتاميك؛ الإنترفيرون، إنترفيرون جاما؛ إيل، انترلوكين. mGluRs، مستقبلات الغلوتامات الأيضية؛ NGF، عامل نمو الأعصاب؛ NMDA، مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات؛ NO، أول أكسيد النيتروجين؛ PGD2، البروستاجلاندين D2؛ كوين، حمض الكينولينيك. ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ TGF، تحويل عامل النمو بيتا؛ TNF، عامل نخر الورم ألفا؛ VGCC، قنوات الكالسيوم ذات بوابات الجهد.

هناك تعديل يعتمد على النشاط لجهات اتصال الخلايا الدبقية الصغيرة والمشبك في الجسم الحي. يتميز الدماغ الإقفاري بزمن الاتصال الطويل بشكل ملحوظ بين العمليات الدبقية الصغيرة والهياكل المتشابكة والتفاف العمليات الدبقية الصغيرة حول المشبك، يليه اختفاء العروات قبل المشبكي [82].

إحدى الآليات التي تتخلص من خلالها الخلايا الدبقية الصغيرة من الأزرار قبل المشبكي والمحاور العصبية، وهي عملية تم وصفها في الجهاز المناعي كآلية غير موت الخلايا المبرمج لالتقاط مكونات الغشاء التي تختلف عن البلعمة وتتضمن ابتلاع وإزالة الهياكل الخلوية الأكبر من 1. ميكرومتر [84].

في نموذج الفأر للتصلب المتعدد القشري في تصوير الجسم الحي، أظهر التصوير أن الالتهاب القشري يعطل نشاط الدائرة، والذي يتزامن مع فقدان واسع النطاق، ولكن يمكن عكسه، للعمود الفقري التشعبي. في ظل هذه الظروف، يتم القضاء على الأشواك التي تظهر تراكمات الكالسيوم المحلية عن طريق غزو الخلايا البلعمية أو الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة [85].

يصاحب التنشيط الحاد للخلايا الدبقية الصغيرة إطلاق الغلوتامات وحمض الكينولينيك والسيتوكينات المسببة للالتهابات (IL-1 , TNF- , IL-2, IL-6)، والكيموكينات-بروتين الالتهاب البلعمي-1 (MIP-1 ) وبروتين جاذب كيميائي أحادي الخلية -1 (MCP-1)، وحمض الأراكيدونيك الحر.

يتم إنتاج حمض الكينولينيك حصريًا في الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة والبلاعم، وهو منبه لمستقبلات NMDA ويتوسط في التسمم الاستثاري أثناء الاستجابة المناعية.

من خلال المساهمة في زعزعة استقرار الهيكل الخلوي في الخلايا النجمية والخلايا البطانية، يقلل حمض الكينولينيك من سلامة الوحدة الوعائية العصبية ويزيد من تدفق حمض الكينولينيك غير المنفذ للـ BBB من المحيط [86].

تعمل الجزيئات السامة للإثارة والسيتوكينات المسببة للالتهابات على تكثيف توليد الجذور الحرة وبيروكسيد الدهون، مما يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا ويزيد من تفاقم السمية المثيرة.

تحدد الخلايا الدبقية الصغيرة إلى حد كبير مصير الاتصالات والخلايا المشبكية التالفة وتعزز حل الالتهاب العصبي والتجدد عن طريق إطلاق عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) والسيتوكينات ذات الإمكانات المزدوجة (المؤيدة والمضادة للالتهابات)، مثل TGF- وIL{{4 }}.

5. دور إشارات Endocannabinoid الرجعية في ضبط قوة التشابك العصبي

5.1. اللدونة التشابكية في المشابك العصبية الجلوتاماتيرجية

عندما تصل مستويات الغلوتامات إلى تركيز معين في الشق التشابكي، فإنها ترتبط بمستقبلات AMPA وتحفز تدفق الصوديوم، والذي يتم تسجيله على أنه إمكانات ما بعد المشبكي (EPSP) بسعات معينة.

نظرًا لوجود الوحدة الفرعية GluR2، فإن غالبية مستقبلات AMPA في الجهاز العصبي المركزي غير منفذة لـ Ca2+ [87] ويتم تدفق تدفق ما بعد المشبكي Ca2+ الناتج عن الغلوتامات بشكل أساسي بواسطة مستقبلات NMDA. يؤدي تدفق Ca2+ عبر قنوات مستقبلات NMDA إلى تنشيط مجموعة من الكينازات، بشكل أساسي Ca2+/ البروتين كيناز II (CaMKII) المعتمد على الهالموديولين (CaMKII) [88،89]، والذي بدوره ينشط Rho GTPases، Cdc42، و روا [90].

يؤدي هذا إلى إعادة تنظيم كثافة ما بعد المشبكي من خلال * إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للأكتين والتوسيع العابر (~ 5 دقائق) للعمود الفقري (الشكل 5)؛ ** تعزيز الاتجار بمستقبلات AMPA إلى مواقع ما بعد المشبكي نتيجة لإعادة توزيعها من الإندوسوم المعاد تدويره إلى غشاء البلازما [91،92]، و *** زيادة التوصيل أحادي القناة لمستقبلات AMPA نتيجة الفسفرة المباشرة [93].

يُقترح أيضًا التوظيف المتشابك لمستقبلات AMPA النفاذة Ca2+- عبر CaMKI للمساهمة في مسارات الإشارة التي تؤدي إلى توسيع العمود الفقري عبر بلمرة الأكتين [94].

وبالتالي، بعد دورات التنشيط المتكررة، تزداد سعة EPSC المستحثة، أي يتم تعزيزها (التقوية طويلة المدى، LTP). هذا التأثير هو نموذجي للنقل العصبي الاستثاري ويستمر في المشابك العصبية اعتمادًا على وضع التحفيز. في المقابل، الاكتئاب طويل الأمد (LTD) هو انخفاض طويل الأمد في كفاءة النقل التشابكي نتيجة لانخفاض كثافة المستقبلات بعد التشابكية و/أو انخفاض كثافة المستقبلات بعد التشابكية. الافراج عن الناقل العصبي. بينما بالنسبة لتطوير LTP، يعد تنشيط بعض كينازات البروتين أمرًا ضروريًا، ويعتمد تحريض LTD على نشاط فسفاتاز البروتين وإزالة الفسفرة المستهدفة.

يؤدي التحفيز المطول بمقدار 1 هرتز إلى ارتفاع Ca2+ وتنشيط الكالسينورين المعتمد على الهالموديولين (بروتين فوسفاتيز 2B، PP2B) [95]، والذي عبر فوسفات بروتين سيرين/ثريونين PP1 أو PP2A، مما يؤدي إلى إزالة فسفورية مستقبلات AMPA [96] ، انخفاض تصرف قنواتهم، واعتقال إعادة تدويرهم [97].

يُقترح أن تكون إزالة الفسفرة من بروتين ربط عنصر استجابة cAMP لعامل النسخ (CREB) في منطقة الحصين CA1 في الجسم الحي إحدى الآليات التي تساهم من خلالها فوسفاتات البروتين هذه في الصيانة الطويلة لـ LTD [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com