رؤى جديدة واستهداف علاجي محتمل لمستقبلات القنب CB2 في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الجزء 1

خلاصة:

نظام endocannabinoid (ECS) موجود في كل مكان في معظم الأنسجة البشرية ويشارك في تنظيم الصحة العقلية. ونتيجة لذلك، يرتبط خلل التنظيم بالاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية.

نظام endocannabinoid هو نظام من المواد الموجودة في جسم الإنسان والتي تشبه في تركيبها القنب، ومن هنا جاءت تسميتها. ولهذا النظام وظائف مهمة في الجهاز العصبي، بما في ذلك الحفاظ على توازن الجسم، والتحكم في العواطف، وتخفيف الألم، والمزيد. وفي الوقت نفسه، تظهر الأبحاث أن نظام endocannabinoid يرتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بأداء الذاكرة.

ويشارك نظام endocannabinoid في تنظيم عملية التمثيل الغذائي وتنظيم الناقلات العصبية. لنظام endocannabinoid تأثير معين على الطريقة والسرعة والوقت الذي تنقل فيه الخلايا العصبية في الدماغ المعلومات. وتتمثل مهمتها الرئيسية في تحقيق التوازن بين تنظيم مختلف أعضاء الجسم. بمعنى آخر، عندما يتعطل التوازن في الجسم، تتدخل مادة الكانابينويدات الداخلية لمساعدة الجسم على العودة إلى حالة التوازن. ويمكن أن تنعكس هذه الخاصية أيضًا في الذاكرة البشرية.

تظهر الأبحاث أن القنب وعملية تجديد الأعصاب مرتبطان ارتباطًا وثيقًا. لذلك، عند الأشخاص الذين لديهم نظام إندوكانابينويد سليم، ستقوم خلايا الدماغ بإصلاح المعلومات وإعادة بنائها بسرعة أكبر، ويمكن أيضًا إطالة فترة بقاء خلايا الدماغ. في هذه الحالة، سيتم تحسين معالجة الأشخاص وذاكرتهم للمعلومات المختلفة إلى حد ما.

في الوقت نفسه، يلعب نظام Endocannabinoid أيضًا دورًا معينًا في تنسيق إدراك الزمكان البشري وتخزين الوقت على المدى القصير. تظهر الأبحاث أن endocannabinoids تلعب دورًا مهمًا في تنسيق أنشطة الأشخاص المستمرة في الزمان والمكان. وينعكس ذلك في سرعة الإدراك البصري والسمعي واللمسي وإصلاح تخزين الوقت قصير المدى وبناء المعلومات.

باختصار، يرتبط نظام endocannabinoid ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. وبينما ينظم توازن وظائف الجسم وينسق نقل المعلومات بين الخلايا العصبية، فإنه يلعب أيضًا دورًا إيجابيًا في مساعدة ذاكرة الإنسان. لذلك، يمكن لكمية مناسبة من endocannabinoids أن تلعب دورًا معينًا في تعزيز الصحة البدنية والذاكرة لدى الأشخاص. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق معرفة كيفية تحسين الذاكرة قصيرة المدى

معًا، يتكون ECS وendocannabinoidome الموسع (eCBome) من ترميز الجينات لمستقبلات القنب CB1 وCB2 (CB1R، CB2R)، وendocannabinoids (eCBs)، وآلية الإنزيمات الأيضية لتخليقها وتقويضها. ويرتبط تنشيط CB1R. مع تأثيرات ضارة على الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يحد من الاستخدام العلاجي للأدوية التي تربط هذا المستقبل.

أثار اكتشاف CB2R العصبي الوظيفي احتمالات جديدة للاستهداف المحتمل والآمن للـ ECS لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. لم تكن الدراسات السابقة قادرة على اكتشاف نسخ CB2R mRNA في أنسجة المخ واقترحت أن CB2Rs كانت غائبة في الدماغ واعتبرت مستقبلات محيطية. كشفت الدراسات التي أجريت على دور CB2Rs كهدف علاجي محتمل لعلاج الاضطرابات المختلفة عن الدور المفترض المهم لـ CB2Rs في بعض اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، الأمر الذي يتطلب المزيد من التحقق السريري.
تتناول هذه المراجعة التطورات الحديثة في دور CB2Rs في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، القلق والاكتئاب والفصام ومرض باركنسون (PD)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض هنتنغتون (HD) والإدمان.

الكلمات الرئيسية: endocannabinoidome؛ نظام إندوكانابينويد CB2R؛ الطب النفسي العصبي. مرض الزهايمر؛ فُصام؛ قلق؛ مرض هنتنغتون؛ مدمن.

1 المقدمة

مع التقدم الكبير والتقدم في أبحاث القنب وشبائه القنب، هناك تركيز متجدد واهتمام باستهداف مكونات الـ ECS في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، حتى عند الأطفال، وفي الاضطرابات التنكسية العصبية.

القنب هي مركبات موجودة بشكل طبيعي في أنواع نبات القنب. دلتا-9-رباعي هيدروكانابينول(∆9-THC) هو المادة ذات التأثير النفساني الأكثر وفرة، وأكثر شبائه القنب التي تمت دراستها من بين أكثر من 500 مركب مختلف موجود في النبات والتي تنتج تأثيرها من خلال ربط مستقبلات القنب وغير الشبيهة بالقنب [1] .

يتكون نظام الكانابينويد الداخلي (ECS) من بروابط داخلية، والكانابينويدات الداخلية (eCBs)، والأانداميد (AEA) و2- أراكيدونويل جليسيرول (2- AG)، وإنزيمات تصنيعها واستقلابها، ومستقبل الكانابينويد من النوع 1 (CB1R). )، والنوع 2 (CB2R)، وغيرهم من المرشحين المفترضين لمستقبلات القنب.

ECS هو نظام إشارات داخلي يشارك في تنظيم وتوازن بعض العمليات الفسيولوجية في الجسم، بما في ذلك الاتصال المناعي العصبي بين الخلايا، والشهية والتمثيل الغذائي، والذاكرة، والمزيد. ويشارك نظام ECS الموسع، والذي يتضمن وسطاء مختلفين من البروتين والدهون، في الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات العقلية، وقد يكون استهداف هذا النظام مفيدًا في إدارة عدد من هذه الأمراض [2].

هناك نوعان من مستقبلات القنب الكنسي (CBRs)، CB1R وCB2R، وهما مستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs) [3]. تعد CB1Rs أكثر GPCRs وفرة في الدماغ ويتم التعبير عنها في نواة العقد القاعدية في الحصين والمخيخ والقشرة المخية الحديثة [4] ومناطق الدماغ الأخرى. تم العثور على مستويات أعلى من CB2Rs في الغالب في الأعضاء الطرفية ذات الوظيفة المناعية [5-7].

كانت الفكرة السابقة هي أن CB2Rs غائبة في الدماغ [7-9]؛ ومع ذلك، تظهر الآن مجموعة كبيرة من الأدلة تعبير CB2R في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية في الحصين، والجسم المخطط، وجذع الدماغ [10،11]. يتم التعبير عنها أيضًا في الخلايا العصبية الدوبامين في دماغ الفأر وتشارك في حالات فسيولوجية ومرضية مختلفة [12].

هناك مجموعة كبيرة من المؤلفات حول تأثيرات ودور CB1Rs في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، في حين أن مساهمة CB2Rs في الطب النفسي العصبي ليست موثقة جيدًا، نظرًا لأن هذه المستقبلات كانت تعتبر في السابق موجودة فقط في "المحيط" و ويعتقد أنها غائبة في الدماغ [13]. ومع ذلك، فقد ارتبطت خلايا التعبير CB2R ذات الأصل المناعي وتنظيمها باضطرابات الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بالالتهاب العصبي الأساسي. بالإضافة إلى ذلك، فإن الاعتراف والمعرفة فيما يتعلق بالقنب الذي يفتقر إلى التأثيرات المسكرة للجهاز العصبي المركزي يزيد من الوعي المتزايد بالدور المفترض لـ CB2Rs في الاضطرابات المختلفة [2].

لذلك، في طريقة المراجعة السردية هذه، قمنا بتلخيص مساهمتنا البحثية المحورية في اكتشاف CB2Rs، مع التركيز على العمل قبل السريري والسريري للباحثين الآخرين الذين يستخدمون القنب، وشبائه القنب، وCB1R، وCB2R، وعلم وراثة مستقبلات القنب في الاضطرابات العصبية والنفسية. عمليات البحث في PubMed. تم استبعاد المقالات غير المكتوبة باللغة الإنجليزية وتلك التي تخرج عن هذا الموضوع.

من الجدير بالذكر أن التعبير عن CB2Rs في الدماغ جذب اهتمامًا ونقاشًا وجدلًا كبيرًا [14]. كان الجدل هو أن CB2R يقتصر على الأنسجة المحيطية ويوجد في الغالب في الخلايا ذات الأصل المناعي. على عكس CB1Rs، تم اعتبار CB2Rs في البداية مستقبلات القنب "المحيطية" (CBRs)، لأن مونرو وآخرون. في عام 1993، لم يتمكن العديد من الباحثين من اكتشاف تعبير CB2R العصبي في الدماغ.

لذلك، كان هناك جدل مستمر وجدل حول الخلايا العصبية الوظيفية CB2Rs. أفاد البعض أن CB2Rs كانت غائبة عن الدماغ أو أن CB2R هو مستقبل قنب يعاني من أزمة هوية، ووصف آخرون CB2R بأنه أبو الهول ملفوف في الغموض. بعد اكتشافنا لوجود CB2Rs والتعبير الوظيفي لها في الدماغ [15-18]، أكدت دراسات أخرى بأغلبية ساحقة أن CB2Rs الوظيفية موجودة في الخلايا العصبية.

ومع ذلك، فإن هذا النقاش والجدل حول الخلايا العصبية الوظيفية CB2Rs لا يزال قائمًا، على الرغم من الكم الهائل من الأبحاث السريرية والأساسية، باستخدام بعض الجزيئات والفيزيولوجية الكهربية والبنية التحتية، والتصوير وتحديد الهياكل البلورية لكل من CB1R وCB2R، مما يشير إلى التعبير العصبي الوظيفي لـ CB2R.

وبالتالي، تلخص هذه المراجعة الدور العلاجي لـ CB2Rs في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD)، والقلق، والاكتئاب، والفصام، ومرض باركنسون (PD)، والإدمان، ومرض هنتنغتون (HD)، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي الأخرى.

2. نظرة عامة على ECS ورؤى جديدة في دخل Endocannabinoidome

يتكون ECS من نوعين فرعيين من المستقبلات الأساسية CB1R وCB2R، وeCBs، والإنزيمات المصنعة والمهينة [4،19]. إن eCBs هي مواد داخلية تنتج تأثيرًا فسيولوجيًا من خلال الارتباط بـ CBRs.

أكثر البنوك المركزية الإلكترونية تميزًا ودراسة هي AEA و2-AG [20]. يتميز CB1R وCB2R بشكل جيد وينتميان إلى عائلة GPCRs الكبيرة. وهي تختلف في آليات الإشارات وتوزيع الأنسجة. يقوم كل من CB1Rs و CB2Rs بحظر نشاط إنزيم الأدينيل سيكلاز (AC) وتحفيز نشاط البروتين كيناز المنشط بـ p42/p44mitogen (MAPK) [3،21]. يؤدي تنشيط CB1Rs ولكن ليس CB2Rs إلى إطلاق إينوزيتول ثلاثي الفوسفات والكالسيوم داخل الخلايا 2+.

يؤدي تنشيط CB1R أيضًا إلى تنظيم تيارات البوتاسيوم المصححة داخليًا (Kir) من خلال الوحدات الفرعية [21]. هناك أيضًا تقارير توضح اقتران CB1Rs ببروتينات G أخرى، بما في ذلك Gs، على الرغم من فعاليتها المنخفضة، مما يؤدي إلى تحفيز AC [22،23]. CB1Rs هي أكثر GPCRs وفرة في الدماغ، ويتم التعبير عنها في نوى العقد القاعدية، الحصين، المخيخ، والقشرة المخية الحديثة.

يتم موضعة CB1Rs في محطات ما قبل التشابك عند مستويات عالية جدًا من GABAergic ومستويات منخفضة في الخلايا العصبية الجلوتاماتيرجية [4،24]. كما يتم التعبير عنها بشكل كبير في مستقبلات الدوبامين من النوع -1 (D1Rs) التي تعبر عن الخلايا العصبية في الدماغ [25]. تعد CB1Rs مسؤولة عن تعديل السلوك العاطفي والأنشطة المعرفية المختلفة، وقد يكون تغيير هذه المستقبلات متورطًا في اضطرابات عصبية نفسية مختلفة [26-28].

كان يُعتقد سابقًا أن CB2R موجودة في المحيط فقط [5-7] ويعتقد أنها غائبة في الدماغ [7-9]. خلافًا لهذه المفاهيم السابقة، أظهرت العديد من الدراسات تعبير CB2R على الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية في منطقة منتصف الدماغ وجذع الدماغ [10،11،29]. تلعب CB2Rs الموجودة في الخلايا العصبية الدوبامين دورًا مهمًا في الذهان، ومكافأة الدواء، واضطرابات الأكل، والاكتئاب، والإدمان، واضطرابات طيف التوحد، واللدونة التشابكية [12].

مع زيادة فهمنا لمشاركة الـ ECS في مختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية للجهاز العصبي المركزي، اكتسب الـ ECS اهتمامًا خاصًا كهدف علاجي محتمل وفي تصميم أدوية آمنة وفعالة لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي [30]. علاوة على ذلك، فإن فهم الآليات الأساسية لمشاركة ECS في الحالات المرضية المختلفة، بما في ذلك الاضطرابات العصبية والنفسية، أمر مهم في التشخيص المبكر لهذه الاضطرابات وعلاجها. رؤى جديدة لـ ECS موسعة: تم توسيع endocannabinoidome (eCBome)، مستهدفًا eCBome المعقد في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي على مستوى أعلى مما كان مقدرا سابقا.

يتضمن هذا النظام N- أسيل إيثانولامين (NAEs)، 2- أسيل جلسرين (2- AcGs)، N- أسيل أمينو أسيد، N- أسيل دوبامين، و N- أسيل سيروتونين [2]. مع كشف الدراسات عن مدى تعقيد هذا النظام، يتزايد الاهتمام باستخدام نظام eCBome كهدف علاجي محتمل لعلاج الاضطرابات النفسية العصبية [1،2]. بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسات السابقة أن استهداف CB1R يرتبط بآثار ضارة بما في ذلك القلق والاكتئاب وحتى التفكير في الانتحار [31،32]، وبالتالي فإن البحث عن أهداف علاجية جديدة مع الحد الأدنى من الآثار الضارة يحظى باهتمام خاص.

أظهرت الدراسات الحديثة أن استهداف CB2Rs، على عكس CB1Rs، آمن وفعال وأن CB2Rs قد تكون إمكانيات جديدة لاستهداف آمن لنظام eCBomesystem [33]. يكشف الميكروبيوم الناشئ والحديث المتبادل eCBome عن اتصال ثنائي الاتجاه بين الأمعاء والدماغ. أثار اكتشافنا لـ CB2Rs العصبية الوظيفية (15-19) وتقارير تعزيز CB2Rs أثناء الالتهاب تساؤلات حول دورها في تنظيم الالتهاب العصبي والسلوك.

يشمل الالتهاب العصبي مجموعة واسعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، والسيتوكينات المحسنة المؤيدة للالتهابات، والكيموكينات، والإيكوسانويدات، والتنشيط التكميلي، وبروتينات الطور الحاد. تم اقتراح هذه العمليات أيضًا لتشكل أساس الفيزيولوجيا المرضية للعديد من الاضطرابات العصبية والنفسية، بما في ذلك مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض السكري، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي الأخرى.
يظهر الالتهاب العصبي كعنصر أساسي في تأثيرات CB2Rs المعبر عنها في الخلايا البلعمية، والخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا النجمية، والخلايا العصبية التي تعد منظمات مهمة للاستجابة المناعية. لذلك ، ستحدد المزيد من الدراسات بلا شك دور الأهداف المحتملة لـ CB2R في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ، المرتبطة بالالتهاب العصبي من أجل الحماية العصبية التي تعدل محور الميكروبيوم eCBome-الأمعاء ثنائي الاتجاه.

3. التعبير والوظيفة غير المتوقعة للجهاز العصبي المركزي CB2R

يقع CB2R على الكروموسوم البشري 1p36 [5،34–36] وكروموسوم الفأر 4. ولم تتمكن الدراسات السابقة، عندما تم استنساخه لأول مرة في عام 1993، من اكتشاف CB2R في أنسجة المخ، واقترحت أن CB2Rs كانت غائبة في الدماغ، وكانت موجودة. تعتبر CBRs "طرفية" [5،6،37،38]. ومع ذلك، حددت الدراسات الحديثة وجود CB2Rs في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي باستخدام طرق مختلفة، بما في ذلك التهجين في الموقع (ISH)، والتلطيخ المناعي، والتعبير الجيني [19،39-42].

على عكس التعبير الوظيفي المميز جيدًا لـ CNS CB1Rs، كان التعبير العصبي لـ CB2Rs في الجهاز العصبي المركزي أقل رسوخًا وتميزًا [43]. ومع ذلك، فقد أفادت بعض الدراسات السابقة عن اكتشاف وتوصيف وظيفي لـ CB2Rs في الخلايا السلفية العصبية، والخلايا العصبية، والخلايا الدبقية البطانية [10،17،18،44،45].

بالمقارنة مع CB1Rs، يتم التعبير عن CB2Rs بشكل أقل في الدماغ، وبالتالي لم يتم دراسة دورها الفسيولوجي في الدماغ بشكل جيد مثل دور CB1Rs. يتم التعبير عن CB2Rs بشكل أقل في الدماغ، مما يشير إلى أنها لا تشارك في التأثيرات الضارة التي تمت ملاحظتها بعد تنشيط CB1Rs [46]. يمنع تنشيط CB2Rs نشاط التيار المتردد ويبدأ MAPK وphosphoinositide 3- كيناز (PI3K) -Aktpathways (الشكل 1)، مع التنشيط اللاحق لبروتين كيناز Jun N-terminal (JNK)، كيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارة (ERK). 1/2، ص38 [47،48].

بالإضافة إلى ذلك، يؤدي CB2Ragonists إلى زيادة تخليق السيراميد، وهو رسول الشحميات السفينجولية، خاصة في خطوط الخلايا السرطانية، مما يحفز موت الخلايا المبرمج [49]. يتم التعبير عن CB2R بشكل أساسي بعد التشابك العصبي، ويمنع تنشيطها وظيفة الخلايا العصبية بعد التشابكية من خلال فرط الاستقطاب المحتمل للغشاء [50].

في حين أن مجموعة كبيرة من الأدلة توثق كيفية تنظيم جين CNR1، إلا أن هناك توصيفًا محدودًا لجين CNR2، مع توصيف محدود لبنية وتنظيم واختلافات جين CNR2. وبالمثل، فإن الدور الفسيولوجي والمرضي لـ CB2Rs في الدماغ وكذلك في المحيط لم يتم دراسته جيدًا وتميزه عند مقارنته بـ CB1Rs.

ومع ذلك، نظرًا للتطورات الحديثة وفهمنا المتزايد لآليات الإشارة الخاصة بـ CB2Rs، فإن الدور الوظيفي لهذه المستقبلات آخذ في الظهور تدريجيًا [43]. تشارك CB2Rs في تعديل مجموعة متنوعة من التأثيرات السلوكية في الجهاز العصبي المركزي. تم الإبلاغ عن أن CB2Rs تعدل تناول الطعام، ووزن الجسم [51،52]، والاكتئاب والقلق [12،53]، وإدمان المخدرات [54،55]، والسلوك الفصامي [56].

يتم التعبير عن CB2Rs للدماغ بمستويات منخفضة في ظل الظروف الفسيولوجية؛ ومع ذلك، في الحالات المرضية، مثل آلام الأعصاب [57]، والسكتة الدماغية [58]، وإصابات الدماغ المؤلمة [59]، والأمراض التنكسية العصبية [54،60،61]، أو إدمان المخدرات [ 62،63]، يتم تعزيز تعبيرهم وتنظيمه. إن الطبيعة المحفزة لـ CB2Rs أثناء الأحداث المصاحبة للالتهاب الكامن يمكن أن تجعلها هدفًا علاجيًا محتملاً، ويمكن استخدام الروابط التي تنشط أو تمنع نشاط CB2Rs لعلاج اضطرابات مختلفة دون التسبب في آثار ضارة عميقة وتأثيرات مسكرة [46].

4. دور CB2Rs في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي

لقد حددت التطورات في الأبحاث قبل السريرية في النماذج الحيوانية التي تستخدم تقنيات جزيئية مختلفة مثل النشاف الغربي، والكيمياء المناعية، والتعبير الجيني، ومجموعة من الاختبارات السلوكية، تورط عناصر ECS، وخاصة CB2Rs (الشكل 2)، في نماذج وظيفة الجهاز العصبي المركزي والخلل الوظيفي. ، أبلغت الدراسات السابقة عن أدلة على تورط الطب النفسي العصبي CB2Rsin 16-18،42،45،64،65.

نظرًا لأن الآثار السريرية والوظيفية لخلايا CB2R العصبية في الدماغ أصبحت تدريجيًا أكثر وضوحًا، فقد كشفت المزيد من الأبحاث عن مساهمتها في الطب النفسي العصبي وإدمان المخدرات على مستوى العالم |38] في عصر فيروس كورونا هذا-19، وذلك ليس فقط بسبب الإغلاق و العزلة ولكن أيضًا إلى زيادة سلوك الشرب والجرعات الزائدة من المواد الأفيونية والوفيات، خاصة مع زيادة وباء المواد الأفيونية [66، (حاليًا لا يوجد علاج فعال أو علاج لمعظم الاضطرابات النفسية العصبية.

علاوة على ذلك، ترتبط العلاجات التقليدية المتاحة بمجموعة واسعة من التأثيرات الدوائية الضارة غير المرغوب فيها. ومن ثم، هناك حاجة إلى أهداف علاجية جديدة لتطوير أدوية آمنة وفعالة لمنع أو تأخير عملية المرض في الاضطرابات العصبية والنفسية 67.

أظهرت الدراسات التي تمت مراجعتها في الأقسام السابقة دور C'B2Rs في تنظيم الوظائف الفسيولوجية، وبالتالي يمكن استخدامها كهدف محتمل في الاضطرابات الالتهابية العصبية والتنكس العصبي [68،69]، مما يتطلب المزيد من التجارب السريرية. أدناه، نراجع بإيجاز الأدلة التي تدعم الدور المفترض لـ B2Rs في مختلف الحالات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. تم تلخيص دور CB2Rs في هذه الاضطرابات في الجدولين 1 و 2.

لقد أدى التقدم في الأبحاث قبل السريرية في النماذج الحيوانية التي تستخدم تقنيات جزيئية مختلفة - مثل النشاف الغربي، والكيمياء المناعية، والتعبير الجيني، ومجموعة من الاختبارات السلوكية - إلى تحديد تورط عناصر ECS، وخاصة CB2Rs (الشكل 2)، في نماذج وظيفة الجهاز العصبي المركزي والخلل الوظيفي.

أبلغت الدراسات السابقة عن أدلة على تورط الطب النفسي العصبي CB2Rsin [16-18،42،45،64،65]. نظرًا لأن الآثار السريرية والوظيفية لخلايا CB2R العصبية في الدماغ أصبحت أكثر وضوحًا تدريجيًا، فإن المزيد من الأبحاث تكشف عن مساهمتها في الطب النفسي العصبي والإدمان العالمي للمخدرات [38] في عصر كوفيد هذا، ليس بسبب الإغلاق والعزلة فحسب، بل أيضًا بسبب زيادة سلوك الشرب والإدمان. الجرعة الزائدة من المواد الأفيونية والوفيات، لا سيما مع زيادة وباء المواد الأفيونية [66].

في الوقت الحالي، لا يوجد علاج فعال لمعظم الاضطرابات النفسية العصبية. علاوة على ذلك، ترتبط مجالات العلاجات التقليدية المتوفرة بمجموعة واسعة من التأثيرات الدوائية الضارة غير المرغوب فيها. ومن ثم، هناك حاجة إلى أهداف علاجية جديدة لتطوير أدوية آمنة وفعالة لمنع أو تأخير عملية المرض في الاضطرابات العصبية والنفسية [67].

أظهرت الدراسات التي تمت مراجعتها في الأقسام السابقة دور CB2Rs في تنظيم الوظائف الفسيولوجية، وبالتالي يمكن استخدامها كهدف محتمل في الاضطرابات الالتهابية العصبية والتنكس العصبي [68،69]، ولكنها تتطلب المزيد من التجارب السريرية. أدناه، نراجع بإيجاز الأدلة الداعمة للدور المفترض لـ CB2Rs في مختلف الحالات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. تم تلخيص دور CB2Rs في هذه الاضطرابات في الجدولين 1 و 2.

4.1. دور CB2Rs في الاضطرابات النفسية

4.1.1. الاضطرابات المرتبطة بالقلق

القلق هو اضطراب في الجهاز العصبي المركزي يصيب جميع الفئات العمرية ويرتبط بالتهديدات المحتملة التي توفر آلية تكيف لتقليل الاتصال وتجنب المواجهات المجهدة [70]. يلعب ECS دورًا محوريًا في تنظيم اضطرابات المزاج [71] ويتم التعبير عن CB2Rs في اللوزة الدماغية، الحصين، قشرة الفص الجبهي، وتحت المهاد.

تشارك مناطق الدماغ هذه في تنظيم السلوك الشبيه بالقلق، وهذا يشير إلى الدور المحتمل لـ CB2Rs في تنظيم الاستجابات العاطفية [10،18،40،72]. أبلغنا عن تعدد الأشكال في كل من CB1R وCB2R في الاضطرابات النفسية العصبية واستخدام النماذج الحيوانية لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي. باستخدام غرفة بالأبيض والأسود مكونة من جزأين واختبار plusmaze مرتفع لتقييم الاستجابات السلوكية الشبيهة بالقلق، أبلغنا عن تأثير بروابط CB2R على السلوك المرتبط بالقلق الناتج عن الإجهاد لدى الفئران.

أظهرت نتائجنا أن الإدارة الحادة لـ JWH-015 (1–20 مجم/كجم)، والتي لديها قابلية أكبر للارتباط بـ CB2Rs مقارنة بـ CB1Rs، قد تسببت في استجابة مولدة للأكسجين في الصندوق الأبيض والأسود ولكن تم تخفيفها. النفور الخاص بالجنس الناجم عن الإجهاد من الأذرع المفتوحة للمتاهة المرتفعة [18،42]. باستخدام نماذج القوارض للاستجابات السلوكية الحادة والمزمنة الشبيهة بالقلق، فالينزانو وآخرون. [73] أثبت أن إعطاء GW405833 (100 ملغم / كغم)، وهو ناهض CB2R، تسبب في تأثيرات تشبه مزيل القلق في اختبار دفن الرخام والتي لم يتم عكسها عن طريق إعطاء خصم CB2R.

ومع ذلك، في نموذج الإجهاد على الفئران، أدى الإجهاد الخفيف المزمن (CMS) إلى زيادة الاستجابات السلوكية الشبيهة بالقلق في نموذج اختبار Zeromaze، كما أدى العلاج باستخدام JWH-015 (20 مجم/كجم) إلى تقليل التأثيرات السلوكية المشابهة للقلق المشابهة للتأثيرات السلوكية المشابهة للقلق. آثار فلوفوكسامين المضاد للاكتئاب [74]. وقد تم وصف تورط CB2Rs في الاضطرابات الشبيهة بالقلق من خلال الدراسات التي تستخدم مضادات CB2R الانتقائية.

الإدارة الحادة لـ AM630 (1 أو 2 أو 3 ملغم / كغم) في التأثيرات السلوكية الشبيهة بمضادات الأكسدة التي تسببها الفئران، في حين تم الإبلاغ عن تأثيرات مزيلة للقلق مع الإدارة المزمنة باستخدام الصندوق المظلم الفاتح واختبار المتاهة المرتفع [53]. أدى AM630 (3 مجم/كجم) إلى تفاقم الاستجابات السلوكية الشبيهة بالقلق الناجمة عن CMS، على عكس التأثيرات التي لوحظت مع علاج JWH-015، كما هو موضح أعلاه [74].

ومن المثير للاهتمام، أن الدراسات التي استخدمت الفئران المعدلة وراثيا التي تزيد من تعبير CB2R في الجهاز العصبي المركزي (فئران CB2xP) لم تظهر أي آثار ضد المحفزات الشبيهة بمضادات الأكسدة في الصندوق المظلم الفاتح والاختبارات السلوكية المرتفعة والمتاهة [53]. وبالاتفاق مع هذا، كشفت دراسة أخرى أجريت على الفئران التي تفتقر إلى جين CB2R (فئران Cnr2−/−) أن الفئران المعطلة للجين CB2R طورت مستويات أعلى من الاستجابات السلوكية الشبيهة بالقلق في كلا الاختبارين [56].

لقد قمنا بالتحقيق في تورط CB2Rs في اختبار الانفعالية باستخدام فئران الضربة القاضية الشرطية CB2R من نوع خلية الدوبامين العصبية (DAT-Cnr2 cKO). استخدمت الدراسة مجموعة من الاختبارات السلوكية [12]، وأظهرت النتائج أن الفئران DAT-Cnr2 cKO تعاني من سلوك يشبه القلق مقارنةً بالفئران البرية. الدراسات السريرية حول دور السلوك الشبيه بالقلق CB2Rson نادرة جدًا.

ومع ذلك، فإن إحدى الدراسات التي أجريت على الأطفال الذين يعانون من اضطراب القلق الأولي بحثت فيما إذا كانت الاختلافات الجينية في ECS تفسر الاختلافات الفردية في الاستجابة للعلاج السلوكي المعرفي [75]. وكشفت الدراسة أن هناك علاقة بين تعدد الأشكال rs2070956 لجين CNR2 وانخفاض نتائج العلاج لدى الأطفال الذين يعانون من اضطرابات القلق.

في حين أن تعدد الأشكال rs2070956 andrs2500413 غير معروف وظيفيًا، فإن rs2500413 يقع في الإكسون الرئيسي لجين CNR2. وتظهر النتائج التي تم الحصول عليها من الدراسات الحيوانية والسريرية دور CB2Rs في تعديل السلوك الشبيه بالقلق، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الإمكانات العلاجية لـ CB2Rs. CB2Rs في اضطرابات القلق.

For more information:1950477648nn@gmail.com