رؤى جديدة واستهداف علاجي محتمل لمستقبلات القنب CB2 في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الجزء 3

4.1.5. CB2R-ECS في اضطراب طيف التوحد (ASD)

مع التقدم الأخير في أبحاث القنب وأشباه القنب، إلى جانب زيادة قبول أدوية القنب، تمت الموافقة على استخدام القنب في اضطرابات الطفولة بما في ذلك الصرع، كما هو موضح أدناه، وفي اضطراب طيف التوحد (ASD).

الصرع هو مرض عصبي خطير. خلال فترة المرض بأكملها، لن يعاني المرضى من آثار جسدية ونفسية فحسب، بل سيسببون أيضًا ضررًا خطيرًا للذاكرة. ولكن ينبغي أن ننظر إلى هذه القضية بإيجابية وتفاؤل.

أولا، علينا أن نفهم ما هو الصرع. ببساطة، الصرع هو نشاط كهربائي غير طبيعي في الدماغ ناجم عن فقدان الخلايا العصبية في الدماغ لترددها الطبيعي. ويمكن أن يؤدي ذلك إلى مجموعة من الأعراض مثل فقدان الوعي والتشنجات واضطرابات الرؤية وغيرها. وغالباً ما يؤثر حدوث الصرع على حياة المرضى وعملهم، مما يكون له تأثير كبير على ذاكرتهم. ومع ذلك، يجب أن ندرك أن هذا مجرد تأثير مؤقت للصرع على وظائف المخ، ولا يعني أن الصرع سوف يسبب فقدان الذاكرة الدائم.

ثانياً يجب أن نلاحظ أنه من الممكن التخفيف من مشاكل الذاكرة لدى مرضى الصرع. في الواقع، يمكن لبعض الأدوية والعلاجات الأخرى أن تساعد في السيطرة على الأعراض، وبالتالي مساعدة المرضى في الحفاظ على ذاكرتهم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمرضى الصرع أيضًا استخدام طرق مختلفة لتمرين أدمغتهم وتحسين ذاكرتهم. على سبيل المثال، تعلم أشياء جديدة ولعب ألعاب القراءة والتهجئة والذاكرة والمزيد. تحفيز الدماغ من خلال هذه الأنشطة يمكن أن يعزز الاتصالات العصبية، وبالتالي تعزيز وظيفة الذاكرة.

وأخيرا، يجب علينا أن نساعد الأشخاص المصابين بالصرع على مواجهة الحياة بإيجابية وتفاؤل. في حين أن الصرع قد يكون له بعض التأثير على ذاكرتهم، إلا أنه ليس مشكلة لا يمكنهم التغلب عليها. يستمر العديد من الأشخاص المصابين بالصرع في عيش حياة ناجحة، مع وظائف وعلاقات ممتازة. يجب أن نشجعهم ونعلمهم أنهم قادرون على تحقيق أحلامهم.

خلاصة القول، هناك علاقة بين الصرع والذاكرة، لكن هذا لا يعني أن الصرع سيجعلك تفقد ذاكرتك. وبدلا من ذلك، يجب أن نعمل بنشاط على تخفيف الأعراض وتعزيز مهارات الذاكرة لدى مرضى الصرع، وبالتالي مساعدتهم على الهروب من تأثير المرض والعيش حياة نشطة وصحية وناجحة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

يبدأ اضطراب طيف التوحد في مرحلة الطفولة المبكرة ويتطور مدى الحياة. ويتميز بضعف المهارات الاجتماعية، وعجز في التواصل، فضلا عن السلوكيات النمطية [111]. تلعب TheECS دورًا مهمًا في اضطراب طيف التوحد. وجدت مراجعة لدور ECS في مرض التوحد أن إشارات endocannabinoid تلعب دورًا رئيسيًا في العديد من حالات صحة الإنسان ومرض الجهاز العصبي المركزي [112].

ومع ذلك، هناك أدبيات محدودة، ما قبل السريرية والسريرية، حول دور CB2Rs في اضطراب طيف التوحد. تم تحديد CB2Rs أيضًا كهدف محتمل لمرض التوحد في البحث الأولي. في الواقع، في دراساتنا السابقة، في المخيخ BTBR T + tF/J، وهو نموذج فأر لـ ASD، أبلغنا عن زيادة مستوى تعبير CB2A mRNA، ولكن ليس من CB2BR، الأشكال الإسوية للنسخة الجينية [15].

أظهرت دراسة مضبوطة لـ ASD أجريت على الأطفال المصابين بالتوحد أن التعبير الجيني لـ CNR2 ولكن ليس CNR1 تم تنظيمه في خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية (PBMCs). أشارت النتيجة إلى أن التعبير الجيني CNR2 كان أعلى بكثير لدى الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد مقارنة بالمجموعة الضابطة. بالإضافة إلى ذلك، كان التعبير الجيني لأحد الإنزيمات المسؤولة عن تخليق إندوكانابينويدانانداميد (NAPE-PLD) أقل بشكل ملحوظ لدى الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد.

قد يتسبب هذا في زيادة في CB2Rs الناتجة عن انخفاض في تخليق AEA، والذي قد يشير إلى انخفاض نغمة ECS في ASD [113]. في حين أن هناك علاقة متعددة العوامل ومفترضة بين ECS واضطرابات طيف التوحد، إلا أنه لا توجد مؤشرات حيوية قوية. ويتزايد اقتناع البعض الآخر بأن علاج الحشيش الطبي قد يؤدي إلى ظهور مؤشرات حيوية تستجيب للقنب، وأن الـ ECS قد يتغير في اضطرابات طيف التوحد. ومع ذلك، فإن تحقيقاتنا باستخدام BTBR T + tF/J ونماذج الماوس قبل السريرية الأخرى تعتمد على توصيف التعديلات السلوكية [15].

هناك ندرة في الأبحاث الأساسية والسريرية، على الرغم من أن دراساتنا السابقة قد تدعم تطوير القنب الذي يستهدف مكونات ECS. هناك دعم لمثل هذا الرأي، حيث توفر مكونات ECS أهدافًا عصبية مناعية CB2R لاضطرابات طيف التوحد [114].

ومن المهم إجراء المزيد من البحوث الأساسية والسريرية، وقد تكشف التجارب مسببات اضطرابات طيف التوحد، والتي لا تنطوي فقط على عوامل الخطر متعددة الجينات ولكن أيضًا عوامل النمو العصبي البيئية في الرحم. مع تزايد المعرفة حول تغيير الـ ECS في اضطرابات التوحد، فإن التخفيف الأولي لأعراض التوحد يتطلب إجراء تجارب للتأكد من استخدام الحشيش وشبائه القنب التي تعدل الـ ECS في اضطرابات التوحد.

4.1.6. CB2R-ECS في اضطرابات الأكل

ومن المعروف أن الـ ECS يعدل الشهية ـ وهو أساس استخدام شبائه القنب المساعدة لمواجهة دنف الإيدز ـ وينظم استقلاب الجلوكوز في البنكرياس والكبد. ويشير مصطلح "مرض السكري" إلى العلاقة بين مرض السكري والسمنة.

على الرغم من أن السبب الرئيسي لهذا الاضطراب الأيضي هو نمط الحياة السيئ، إلا أن مرض السكري يرتبط جزئيًا بإشارات ECS في السمنة والتمثيل الغذائي. يشير هذا إلى أن خلل تنظيم ECS في القناة الهضمية والمستويات المتغيرة من مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور ترتبط بالسمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي. توفر الأدوار الفسيولوجية لـ ECS في الجهاز الهضمي (GIT) وتكوين الشحم وتولد الدهون ارتباطًا متزايدًا في خلل الـ ECS مع السمنة. ومتلازمة التمثيل الغذائي واضطرابات أخرى في المحيط.

اضطرابات الأكل الأكثر شيوعًا هي فقدان الشهية العصبي (AN) والشره العصبي (BN)، حيث تظهر سلوكيات الأكل غير الطبيعية التي تؤدي عمومًا إلى تقييد شديد للطعام مع نوبات من الشراهة عند تناول الطعام والقيء، دون تغييرات كبيرة في وزن الجسم في BN وفقدان كبير في وزن الجسم. أن [111].

لقد ثبت أن الـ eCBs تحت المهاد تعدل سلوك الأكل لدى الحيوانات والبشر، مما يشير إلى دور ECS في الفيزيولوجيا المرضية لاضطرابات الأكل [115،116]. في دراسة أجريت على 20 امرأة مصابة بـ AN، و 23 امرأة مصابة بـ BN، و 26 امرأة سليمة، تم فحص مستويات التعبير CB1R و CB2R. لم تجد الدراسة اختلافات في مستويات CB2R mRNA في دم مرضى AN وBN عند مقارنتها بالضوابط، مع عدم وجود فرق كبير بين المجموعتين [117,118].

حتى الآن، هناك دراسة واحدة فقط حول الارتباط الوراثي البشري لتحديد ما إذا كان الجين CNR2 متورطًا في اضطرابات الأكل [119]. شارك في الدراسة ما مجموعه 204 فردًا يعانون من اضطرابات الأكل (94 AN و111 BN) و1876 متطوعًا يابانيًا صحيًا.

تم العثور على تعدد الأشكال المجهول CNR2 المرتبط بكل من AN وBN. أليل TheR أكثر انتشارًا بشكل كبير لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات الأكل مقارنةً بالأشخاص الخاضعين للمراقبة، وفقًا للنتائج. وعلاوة على ذلك، لم يكن هناك أي تغيير في تردد الأليل بين المرضى الذين يعانون من AN وBN عندما تم فصلهم. تظهر الدراسات وجود صلة بين CB2Rs واضطرابات الأكل عند أخذها معًا، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتأكيد هذه النتائج.

4.2. الدور المحتمل لـ CB2Rs في الاضطرابات العصبية والتنكسية العصبية

4.2.1. CB2R-ECS في مرض الزهايمر (م)

بسبب الدور الوقائي العصبي لـ CB2Rs في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي مع المؤشرات الحيوية للالتهابات العصبية، كان هناك اهتمام وتركيز على إمكانية استهداف CB2Rs في مرض الزهايمر (AD) في العديد من النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر. يتميز مرض الزهايمر بالتراكم غير الطبيعي للأميلويد (A) في لويحات الشيخوخة في الدماغ، مما يسبب ضعفًا إدراكيًا، وفقدان الذاكرة، وتغيرات سلوكية بسبب التنكس العصبي والالتهابات [120].

تثبت الدراسات أن الـ ECBs قد أظهرت أنها تقلل من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المستحثة والتهاب الأعصاب [121-123]. في الآونة الأخيرة، جذبت CB2Rs الانتباه في التحقيق في مرض الزهايمر بسبب تعبيرها في الخلايا المناعية وتعبيرها المعزز أثناء الالتهاب. أظهرت الدراسات أن هناك زيادة في التعبير عن CB2Rs في أنسجة المخ لدى مرضى الزهايمر ونماذج الفئران التي تعبر عن المتغيرات المسببة للأمراض لبروتين السلائف الأميلويد (APP) [121،124،125].

وجدت الأبحاث السابقة أن الحذف الجيني لـ CB2Rs زاد من تلطيخ Iba1 وتفاقم A42 القابل للذوبان وترسب البلاك [126]، مما يعني أن CB2Rs تلعب دورًا رئيسيًا في الوقاية من أمراض اللويحة النشوانية في م [127]. في الفئران، أدى تناول JWH-133 إلى تحسين الضعف الإدراكي، وتثبيط الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي، وانخفاض فرط فسفرة تاو، وتوسع الأوعية المستحث [128,129]، وتعزيز امتصاص الجلوكوز، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام منبهات CB2R كمنشطات للذهن [130].

أظهرت دراسة حديثة لتقييم دور AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) في الفئران APP/PS1 التي تحاكي نموذج AD أن NITyr يحمي الخلايا العصبية من الإصابة A، والتي تتوسط بشكل رئيسي بواسطة CB2Rs [131]. ومن المثير للاهتمام Rivas-Santisteban et al. [132] أظهر أن تنشيط CB2R أضعف إشارات مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية الحصينية الأولية من نموذج APPSw / Indmice لـ AD، مما يشير إلى دور CB2Rs في التسبب في مرض AD. بالإضافة إلى ذلك، في الفئران ADmodel، تم العثور على تنشيط CB2R بواسطة JWH -015 لتحسين إمكانية التعرف على الكائنات الجديدة مع تنظيم أيضًا الالتهاب العصبي بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة والتعقيد التغصني بطريقة خاصة بالمنطقة (Li et al., 2019) [133] .

إعطاء بالحقن لـ 1-((3-بنزيل-3-ميثيل-2،3-ثنائي هيدرو-1-بنزوفوران-6-ييل) كربونيل) بيبيريدين (MDA7)، ناهض انتقائي جديد لـ CB2R، يمنع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، ويقلل من مستوى التعبير عن CB2R، ويعزز تصفية A، ويحسن الإدراك والذاكرة في نماذج AD للقوارض [134,135]. في مختلف المختبر وفي المختبر في نماذج الجسم الحي AD، أدى تنشيط CB2R إلى خفض مستويات العوامل السمية العصبية والوسطاء المؤيدين للالتهابات التي تنتجها الخلايا النجمية التفاعلية والخلايا الدبقية الصغيرة، وحفز تكاثر الخلايا الدبقية الصغيرة والهجرة، وانخفاض مستويات A [136-138].

على الرغم من وجود مجموعة كبيرة من الأدلة على تورط CB2Rs في تقليل ومعالجة A في نموذج الفأر لمرض الزهايمر، فمن الصعب تحديد القيمة العلاجية للأدوية المعتمدة على القنب في مرض الزهايمر [139]. تظهر بعض التقارير أن الفئران التي تعاني من نقص CB2R أظهرت انخفاضًا في الخلايا الدبقية الصغيرة والبلاعم، وانخفاض مستويات التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الدماغ، وتناقص تركيزات الذوبان A 40/42، وتحسين العجز المعرفي والتعلم [121]. في عدد قليل من الدراسات السريرية، هناك تقارير متناقضة حول إمكانات CB2R في مرض الزهايمر، ويلزم إجراء مزيد من الأبحاث لتحديد الدور المحتمل لـ CB2Rs في البشر والنماذج الحيوانية لمرض الزهايمر.

4.2.2. CB2R-ECS في مرض باركنسون (PD)

أشارت الدراسات السابقة إلى تغيرات في الـ ECS خاصة مع تفاعل نظام الدوبامين والخلايا الإلكترونية في العقد القاعدية المرتبطة باضطرابات الحركة، وهي إحدى السمات المميزة لمرض باركنسون (PD). PD هو اضطراب حركي يتميز بانحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يؤدي إلى خلل وظيفي حركي [140،141].

يتميز تطور المرض بالالتهاب من خلال تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [142] وزيادة في السيتوكينات [143,144]. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن هناك إمكانات قوية لـ ECS لتوفير الحماية العصبية ضد الاضطرابات العصبية التنكسية الحادة المزمنة [145-149]. كانت مستويات CB2R مرتفعة بشكل ملحوظ في النماذج الحيوانية لمرض باركنسون ودراسات ما بعد الوفاة لمرضى داء باركنسون، وارتبطت هذه الزيادة بشكل كبير بزيادة في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى الدور المحتمل لـ CB2Rs في مرض باركنسون [61,150]. أظهرت الدراسات انخفاض تنظيم CB2Rs في المادة السوداء والحصين بعد ثلاثة أسابيع من حقن 1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP) في الفئران مع متلازمة الشلل الرعاش الناجم عن MPTP.

بالإضافة إلى ذلك، AM1241، ناهض CB2R الانتقائي، قد ثبت أنه يجدد الخلايا العصبية DA بعد التأثير السمي العصبي لعلاج MPTP [145]. علاوة على ذلك، أظهرت الفئران التي تفتقر إلى CB2R تنشيطًا معززًا للخلايا الدبقية الصغيرة وتدهورًا أكثر شدة للخلايا العصبية التيروزين هيدروكسيلاز (TH) المحتوية على الخلايا العصبية النيجيرية في النماذج الحيوانية لـ PD [150]، والتي دعمت الدور الوقائي العصبي المحتمل لـ CB2Rs. ∆9- THCV، وهو منبه CB2R، يقلل من تثبيط الحركة الناجم عن 6- هيدروكسي دوبامين (6- OHDA) وفقدان الخلايا العصبية الإيجابية TH الناجمة عن آفة OHDA 6- في المادة السوداء بعد الإدارات الحادة والمزمنة، على التوالي. ومع ذلك، تم تنظيم CB2R بشكل سيئ في استجابة المادة السوداء للفئران لـ 6- OHDA.

على النقيض من ذلك، أظهرت المادة السوداء في الفئران التي تم حقنها بالسكريات الدهنية الدهنية (LPS) زيادة أكبر في تنظيم CB2Rs. يقترح المؤلفون أن ∆9- THCV تسبب في الحفاظ على الخلايا العصبية الموجبة لـ TH، ربما من خلال مشاركة CB2Rs [151]. في دراسة أخرى، كان التأثير الوقائي لـ JWH-015 ضد انحطاط الزنوج المخططي الناجم عن MPTP وقمع تنشيط/تسلل الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال تنشيط CB2Rs [152] متورطًا. بالإضافة إلى ذلك، تظهر التقارير أن BCP قلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي، وحظر الدباق وإطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وخفض تنكس السود المخطط في نموذج حيواني يسببه الروتينون (ROT) لـ PD [153].

مثل الدراسات ما قبل السريرية، كشفت الدراسات السريرية أن التعبير عن CB2Rs في خلايا الدماغ المختلفة يتم تنظيمه بشكل أكبر لدى مرضى PD. أظهرت إحدى الدراسات أن CB2Rs مرتفعة في الخلايا الدبقية الصغيرة التي تم تجنيدها وتنشيطها في المواقع المصابة في المادة السوداء لدى مرضى PD مقارنة بالمواضيع الخاضعة للمراقبة [150]. وفي دراسة أخرى، لاحظ المؤلفون أن CB2R كان موجودًا في الخلايا العصبية المحتوية على TH في المادة السوداء بمستويات أقل بكثير في مرضى PD مقارنة بالضوابط [154]. وبالتالي، قد تكون CB2Rs هدفًا دوائيًا واعدًا للتخفيف من أعراض مرض باركنسون وإبطاء تطور المرض في مرض باركنسون.

4.2.3. CB2R-ECS في مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون (HD) هو مرض تنكس عصبي ناجم عن توسع التكرار الثلاثي CAG (السيتوزين-الأدينين-جوانين) في الجين الذي يشفر بروتين هنتنغتين (Htt)، مما يؤدي إلى التدهور المعرفي والحركات الحركية غير الطبيعية (رقص) [1،155 ]. حاليًا، لا يوجد علاج فعال لمرض HD، وتتزايد الحاجة إلى أهداف علاجية جديدة [1]. نظرًا لوجود ECS بكثرة في العقد القاعدية، فإن تنشيط أو تثبيط مسار إشارات ECS قد يكون له تأثير كبير على الاستجابات الحركية [156]، ويظهر CB2R كهدف علاجي جديد للعلاج والتشخيص المبكر لـ HD [157]. في نموذج فأر هنتنغتونكوريا المعدل وراثيًا R6/2، تكرار CAG، ظهر تعبير CB2R مرتفعًا في الحصين، والدماغ، والجسم المخطط، والمخيخ [158].

وجدت الدراسات أيضًا أن الفئران التي تفتقر إلى CB2Rs كانت أكثر حساسية للمالونات من المجموعة الضابطة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص CB2R بداية معززة للعجز الحركي وزيادة في الشدة [159،160]. تمت زيادة التعبير عن CB2R في الخلايا الدبقية الصغيرة المميتة في نموذج الفأر المعدل وراثيًا لـ HD والمرضى. بالإضافة إلى ذلك، أدى الاجتثاث الوراثي لـ CB2R إلى تفاقم HD، كما أدى إعطاء منبهات CB2R الانتقائية إلى تقليل التنكس العصبي من خلال تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [161]. مجتمعة، قد تكون CB2Rs هدفًا محتملاً، ويمكن استخدام المركبات التي تنشط CB2R بشكل انتقائي كعامل علاجي محتمل في علاج HD.

4.2.4. CB2R-ECS في مرض التصلب المتعدد

التصلب المتعدد (MS) هو اضطراب مناعي ذاتي يتميز بالالتهاب والتنكس العصبي وإزالة الميالين من الخلايا العصبية دون علاج فعال [162]، وأظهرت الدراسات دور CB2Rs في الحالات الالتهابية المرتبطة بمرض التصلب العصبي المتعدد [157,163]. تم ربط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بـ CB2R. الإفراط في التعبير في نموذج حيواني تجريبي لالتهاب الدماغ والنخاع الذاتي (EAE) لمرض التصلب العصبي المتعدد [164]. كما قلل HU-308، الناهض الانتقائي لـ CB2R، بشكل كبير من أعراض EAE، وفقدان المحاور العصبية، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة عند تناوله عن طريق الفم [165]. تم العثور أيضًا على O-1966، وهو ناهض CB2R، لتقليل غزو الخلايا المناعية، وتقليل تدحرج الخلايا البيضاء والتصاقها بالأوعية الدماغية الدقيقة، وتحسين الوظيفة العصبية بعد إهانة تطور EAE [166].

أظهرت الأبحاث الإضافية التي أجريت باستخدام نماذج حيوانية EAE أن BCP يثبط بشكل كبير الخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا الليمفاوية CD4+ وCD8+ T، والسيتوكينات، ويقلل من إزالة الميالين المحوري وينظم التوازن المناعي Th1/Treg من خلال تنشيط CB2Rs [167] . ماريس وآخرون. [164] أفاد أيضًا أن تعبير CB2R بواسطة الخلايا التائية الدماغية قلل من الالتهاب المرتبط بـ EAE. علاوة على ذلك، خلال EAE، أظهرت الخلايا التائية التي تعاني من نقص CB2R في الجهاز العصبي المركزي انخفاضًا في موت الخلايا المبرمج، وزيادة في التكاثر، وزيادة في إنتاج السيتوكينات الالتهابية، مما أدى إلى مرض سريري شديد. إن إزالة الميالين العصبية المركزية التي تحدث في مرض التصلب العصبي المتعدد، هي نموذج حيواني آخر لمرض التصلب العصبي المتعدد [168]. في الفئران TMEV-IDD، أظهرت منبهات CB1R وCB2R فوائد سريرية معززة من خلال آليات تعديل المناعة وآليات مضادة للالتهابات [169,170]، وهو دليل آخر على دور CB2Rs في مرض التصلب العصبي المتعدد. أظهرت دراسات ما بعد الوفاة والدراسات السريرية أيضًا تورط CB2Rs في مرض التصلب العصبي المتعدد. تم العثور على علاقة بين تعدد الأشكال CB2R rs35761398 (Q63R) ومرض التصلب العصبي المتعدد في دراسة أجريت على إجمالي 100 مريض إيراني MS و100 شخص سليم [171].

تشير الدلائل إلى أن مرضى التصلب المتعدد أظهروا ارتفاعًا ملحوظًا في تعبير CB2 في الخلايا البائية، ولكن ليس في الخلايا التائية أو NK [172]. يانجويت آل. [173] أشار إلى مستوى أعلى من الخلايا الدبقية الصغيرة في عينات الحبل الشوكي البشري بعد الوفاة. كشفت الأدلة أن الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا النجمية وكلا الخلايا الدبقية الصغيرة المحيطة بالأوعية الدموية والخلايا التفاعلية لوحظت أيضًا أنها تعبر عن CB2Rs في أنسجة المخ بعد الوفاة من المتبرعين بمرض التصلب العصبي المتعدد [174]. تشير هذه النتائج إلى أن CB2Rs تلعب وظيفة وقائية عصبية في أمراض التصلب المتعدد، واستهداف CB2Rs يمكن أن يساعد في إدارة الأعراض والمشكلات العصبية لدى مرضى التصلب المتعدد.

4.2.5. CB2R-ECS في مرض التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو مرض تنكسي يؤثر على القشرة وجذع الدماغ والخلايا العصبية الحركية للحبل الشوكي. يعد تدهور كل من الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية هو السمة الرئيسية لتطور المرض [121,175]. لقد تم إثبات تورط CB2Rs في ALS من خلال دراسات مختلفة. وقد لوحظ انخفاض في تنكس الخلايا العصبية الحركية والحفاظ على الوظيفة الحركية في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) بعد التنشيط الانتقائي لـ CB2Rs في الحيوانات [176-178]. أظهرت دراسات الفئران المعدلة وراثيا وعينات ما بعد الوفاة TDP-43 أن هناك تنظيمًا أعلى لـ CB2Rs في الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة [173,179]. أظهرت الدراسات أيضًا أن فترة البقاء على قيد الحياة بعد ظهور مرض التصلب الجانبي الضموري زادت بنسبة 56% بعد تناول ناهض CB2R AM1241، الذي بدأ عند ظهور الأعراض [176]. وبالإضافة إلى ذلك، كيم وآخرون. [177] أبلغ عن انخفاض في علامات تطور المرض عندما تم إعطاء AM1241 بعد ظهور العلامات في نموذج الفأر ALS (الفئران المعدلة وراثيا hSOD1 (G93A). أجريت دراسة أخرى لتقييم التأثير الوقائي للأعصاب للطب المعتمد على نبات القنب Sativex® باستخدام الفئران المتحولة SOD1G93 ، وهو نموذج تجريبي لمرض التصلب الجانبي الضموري، أظهر زيادة كبيرة في CB2Rs [180]. تشير كل هذه الأدلة إلى أن CB2R يلعب دورًا في منع تطور مرض التصلب الجانبي الضموري. لذلك، يمكن اعتبار CB2Rs هدفًا واعدًا للنهج العلاجية في مرض التصلب الجانبي الضموري.

4.2.6. CB2R-ECS في الصرع

الصرع هو مرض عصبي شائع، يؤثر على أكثر من 70 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. الأدوية المضادة للصرع المتوفرة حاليًا غير قادرة على السيطرة على نوبات الصرع لدى غالبية المرضى [181]، وبالتالي هناك حاجة إلى أهداف علاجية جديدة للأدوية الفعالة المضادة للصرع. هناك أدلة على دور الصرع ECS [182,183]، وأظهرت الدراسات أن اتفاقية التنوع البيولوجي كانت فعالة في علاج نوبات الصرع في الدراسات قبل السريرية [184] والدراسات السريرية [185,186]. تم توثيق دور CB2Rs في نوبات الصرع في دراسات أخرى [33،187]. أظهرت إحدى الدراسات أن مضاد CB2R الانتقائي AM630 يثبط الزيادة التي يسببها بالميتويل إيثانولاميد (PEA) في زمن بدء النوبات ويقلل من مدة النوبات في نموذج نوبة جرذ البنتيلين تيترازول الحاد (PTZ) [188]. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن إعطاء BCP يحسن نشاط النوبات في نموذج الفأر [189]. على الرغم من الأدلة التي تظهر دور CB2Rs في السيطرة على النوبات في الحيوانات، وجدت دراسات قليلة وجود علاقة محتملة بين تفعيل CB2Rs والسيطرة على النوبات. في دراسة باستخدام HU-308، وهو ناهض انتقائي CB2R، لم يُظهر HU-308 تأثيرًا مضادًا للنوبات، كما أدى AM630 إلى زيادة شدة النوبات [190]. علاوة على ذلك، فإن ناهض CB2R AM1241 زاد من شدة النوبات في نموذج PTZ [191]، ويمكن أن يزيد AM630 وSR144528 من قابلية النوبات [190]. كشفت الدراسات التي أجريت على الفئران التي تم التلاعب بها وراثيا أن الفئران المعطلة لـ CB2R تظهر قابلية معززة للصرع، وارتبط انخفاض نشاط CB2R بزيادة الحساسية [192]. مجتمعة، تدعم الأدلة المتراكمة تورط CB2Rs في الفيزيولوجيا المرضية لنوبات الصرع. إن التعبير المعزز لـ CB2Rs في الدماغ أثناء الحالات المرضية المختلفة بما في ذلك الصرع يجعلها هدفًا مهمًا للوقاية العصبية، وبالتالي قد تكون CB2Rs بمثابة هدف محتمل لعلاج الصرع.

4.2.7. CB2R-ECS في إصابات الدماغ المؤلمة

تحدث إصابات الدماغ المؤلمة (TBI) بسبب إصابة ميكانيكية في الدماغ تؤدي إلى تكوين ورم دموي يؤدي في النهاية إلى مضاعفات طويلة الأمد والوفاة [193]. تظهر الأدلة تورط CB2Rs في تعديل الفيزيولوجيا المرضية لـ TBI. أشارت الدراسات التي استخدمت ناهض CB2R، O-1966، في الفئران المصابة بإصابات الدماغ المؤلمة إلى أن إعطاء O-1966 خفف من اضطراب الحاجز الدموي الدماغي والتنكس العصبي [194]، وأحدث تأثيرات وقائية عصبية حادة [195] ، ودعم دور CB2Rs في إدارة TBI. هناك أيضًا تقارير تظهر زيادة في التعبير عن CB2Rs في الفئران المصابة بـ TBI المرتبطة بعجز الوذمة العصبية. في تلك الدراسة، وجد المؤلفون علاقة إيجابية بين التعبير عن CB2Rs وTBI [59]. وفي دراسة أخرى تهدف إلى تقييم التأثيرات المحتملة لمنبهات CB2R، HU-910 وHU-914، في الفيزيولوجيا المرضية لمرض TBI في الفئران، ماجد وآخرون. [196] أظهر تعزيز الحماية العصبية والانتعاش السلوكي العصبي. في دراسة حديثة، قام ناهض CB2R الانتقائي، JWH133، بحماية إصابة المادة البيضاء عبر إشارات PERK في نموذج الفئران لإصابات الدماغ المؤلمة [197].

5. الاستنتاجات والمنظورات العلاجية المستقبلية

إن فضح الأسطورة القائلة بأن CB2Rs توجد فقط في "المحيط" وغياب التأثيرات المسكرة لهذه المستقبلات زاد بشكل كبير من الاهتمام بالتحقيق في هذه المستقبلات كهدف علاجي في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. حاليًا، لا يمكننا أن نكون راضين تمامًا عن العلاجات الفعالة جزئيًا لمعظم هذه الاضطرابات، وبالتالي هناك ما يبرر إجراء المزيد من الأبحاث لأهداف علاجية جديدة باستخدام استراتيجيات جديدة، بما في ذلك الذكاء الاصطناعي (AI)، والتي قد يكون لها تنبؤ أفضل ونتائج علاجية مع الحد الأدنى من الآثار الضارة.

قد يؤدي الانفجار السريع لأبحاث القنب أيضًا إلى تحويل المشهد الحالي باستخدام تقنيات في المختبر وفي الجسم الحي من شأنها أن تعزز فهمنا للدور المحتمل للـ CBRs في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. على الرغم من التقدم الأخير، فإن سحب مثبط FAAH أثناء التجارب السريرية والآثار الضارة الناجمة عن مضاد CB1R المضاد للسمنة قد ولّد أساليب تحذيرية في التجارب السريرية. ومن المشجع أن التجارب السريرية التي تستهدف CB2R، وموافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) على النابيكسيمول لعلاج نوبات الصرع، تعمل على تحويل المكونات المستهدفة لـ CB2R-ECS إلى استراتيجية علاجية دوائية.

أظهرت النتائج المضمنة في هذه المراجعة أن CB2Rs يتم التعبير عنها بشكل كبير في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكس العصبي، وأن بروابط CB2R الانتقائية لها تأثيرات واعدة على إدارة الأعراض لهذه الاضطرابات. هناك حاجة لدراسات إضافية لتقييم مشاركة CB2Rs في هذه الاضطرابات باستخدام مجموعة كاملة من الأدوات المتاحة لدراسة CB2Rs وروابطها الانتقائية في النماذج الحيوانية وكذلك في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة. يجب أن تتضمن مثل هذه الدراسات المستقبلية ملفات تعريف متعدية وسريرية ونماذج في الجسم الحي وفي المختبر تعبر عن CB2Rs البشرية. علاوة على ذلك، فإن التقييم الدقيق للآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج المزمن لروابط CB2R سيوفر مزيدًا من الأفكار حول الدور المحتمل لـ CB2Rs في تنظيم الوظائف الفيزيولوجية العصبية والسلوكية. الاهتمامات البحثية المتزايدة في eCBome، والاضطرابات في تنظيمها، والمستويات المتغيرة لـ eCBs، والاكتشافات توفر الأشكال الجينية المتعددة المرتبطة بها أهدافًا للتدخل العلاجي في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. في الواقع، تم اقتراح كثافات مستقبلات eCB ومستويات eCB كمؤشرات حيوية محتملة في الاضطرابات النفسية العصبية.

مع تزايد الأدلة على أن CB2Rs متورطة في الدماغ، فإن الدور الوظيفي للمحور المناعي العصبي CB2R في الإشارات الفيزيولوجية المرضية في تطور الاضطرابات النفسية يستدعي المزيد من التحقيق. ومن الجدير بالذكر أيضًا أن تحديد الهياكل البلورية لـ CB1R وCB2R يكشف عن علاقة يين-يانغ وملف وظيفي لعداء CB2R مقابل ناهض CB1R [43,133,198]. وهذا يسلط الضوء على مجال آخر يبدو من المرجح أن يعمل فيه CB1R وCB2R بشكل مستقل و/أو بشكل تعاوني، والذي سيستفيد من تطوير التطبيقات الطبية الهامة. هناك قيود ومخاوف فيما يتعلق باستخدام أدوية CB2R للاضطرابات العصبية، حيث يتم التعبير عنها بكثرة في المحيط وقد يكون لها آثار جانبية محيطية، في حين أنها قد تكون مفيدة في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بالالتهاب العصبي. 

يجب التأكيد على أن التلاعب الدوائي أو الوراثي المباشر للـ ECS قد ينتج عنه تأثير مختلف عن التأثيرات التي تنتجها مادة الكانابينويدات النباتية. علاوة على ذلك، فإن الأبحاث التي تقيم المركبات العديدة الموجودة في القنب، جنبًا إلى جنب مع التربينات والفلافونويدات، ستضيف إلى فهمنا لهذه الاضطرابات العصبية والنفسية العصبية والتنكس العصبي، وتساهم في ظهور مؤشرات حيوية وعوامل علاجية جديدة.

مساهمات المؤلف: بحث BGK في الأدبيات وكتب المسودات الأولى واللاحقة للمخطوطة. أشرفت ESO على المخطوطة وراجعتها. ساعد HI وYH في البحث الأدبي وفي كتابة المخطوطة. لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: قامت جامعة ياماناشي ومعهد طوكيو متروبوليتان للعلوم الطبية بدعم العمل والبحث التعاوني الذي أجراه الدكتور إيشيجورو والدكتور هوريوتشي. يتم دعم البحث في مجموعة الدكتور أونايفي مع الدكتور برهانو كيبريت من خلال منحة NIAAA-NIH AA027909، وجامعة ويليام باترسون، وعميد CoSH، الدكتور فينكات شارما. تدعم أموال CoSH الطلاب ومنشأة مختبر الحيوانات.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توفر البيانات: لا ينطبق.

تضارب المصالح: يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب محتمل في المصالح.

الاختصارات

6-OHDA، 6-هيدروكسي دوبامين؛ أس، أدينيليل سيكلاز؛ م، مرض الزهايمر. AEA، أنانداميد. الذكاء الاصطناعي، الذكاء الاصطناعي؛ التصلب الجانبي الضموري (ALS)، التصلب الجانبي الضموري. أن، فقدان الشهية العصبي. APP، بروتين السلائف اميلويد. ASD، اضطراب طيف التوحد. أ -أميلويد. BCP، -caryophyllene؛BN، الشره المرضي العصبي. CB1R، مستقبل القنب من النوع 1؛ CB2R، مستقبلات القنب من النوع 2؛ اتفاقية التنوع البيولوجي، الكانابيديول. CMS، الإجهاد الخفيف المزمن. الجهاز العصبي المركزي، الجهاز العصبي المركزي. CPP، تفضيل المكان المشروط؛ D1Rs، مستقبلات الدوبامين من النوع 1؛ EAE، التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي. eCBome، endocannabinoidome؛ eCBs، endocannabinoids؛ ECS، نظام إندوكانابينويد؛ ERK، 1/2 كيناز ينظم الإشارة خارج الخلية؛ ادارة الاغذية والعقاقير وإدارة الغذاء والدواء. الجهاز الهضمي، الجهاز الهضمي. GPCRs، مستقبلات البروتين G المقترنة؛ HD، مرض هنتنغتون. JNK، بروتين كيناز Jun N-terminal؛ كير،تصحيح تيارات البوتاسيوم داخليا؛ LPS، عديد السكاريد الدهني؛ MAPK، بروتينكيناز المنشط بالميتوجين؛ MDA7، 1- ((3- بنزيل -3- ميثيل -2، 3- ثنائي هيدرو -1- بنزوفيوران -6- ييل) كربونيل) بيبيريدين؛ MPTP، 1- ميثيل -4- فينيل -1،2،3، 6- رباعي هيدروبيريدين؛ مرض التصلب العصبي المتعدد، التصلب المتعدد. NAc، النواة المتكئة؛ نيتيير، ن-لينوليلتروزين؛ نمدا، ن-ميثيل-د-أسبارتات؛ PD، مرض باركنسون. PEA، بالميتويليثانولاميد؛ PI3K، فوسفونوسيتيد 3- كيناز؛ مؤشر أسعار المنتجين، تثبيط ما قبل النبض؛ بتز، بنتيلينتيترازول؛ روت، روتينون؛ TBI، إصابات الدماغ المؤلمة. ث، هيدروكسيلاز التيروزين؛ TMEV- IDD، ثيلر التهاب الدماغ والنخاع الناجم عن فيروس الميالين المرض. VTA، المنطقة السقيفية البطنية؛ ∆9-THC,دلتا-9-رباعي هيدروكانابينول.

مراجع

1. باسافاراجابا، بكالوريوس. شيفاكومار، م.؛ جوشي، V.؛ Subbanna، S. نظام Endocannabinoid في الاضطرابات العصبية. J. نيوروكيم. 2017، 142، 624-648. [CrossRef] [مجلات]

2. دي مارزو، V. إندوكانابينويدومي كركيزة لعمل فيتوكانابينويد غير مبتهج وخلل وظيفي في ميكروبيوم الأمعاء في الاضطرابات النفسية العصبية. حوارات كلين. علم الأعصاب. 2020, 22, 259-269. [المرجع المتقاطع]

3. بيرتوي، RG. Ross، RA مستقبلات القنب وروابطها. البروستاجلاندين ليوكوت. جوهري. سمين. الأحماض 2002، 66، 101-121. [CrossRef] [مجلات]

4. سكوتر، إل. عبود، أنا؛ Glass، M. يعد نظام endocannabinoid هدفًا لعلاج أمراض التنكس العصبي. ر. جي فارماكول. 2010، 160، 480-498. [CrossRef] [مجلات]

5. مونرو، س.؛ توماس، كوالالمبور. أبو شعر، م. التوصيف الجزيئي للمستقبلات الطرفية للقنب. طبيعة 1993، 365،61-65. [المرجع المتقاطع]

6. جاليج، س.؛ ماري، س. مارشاند، J.؛ دوسوسوي، د.؛ كاريير، د.؛ كارايون، ص. بوبولة، م.؛ شاير، د.؛ لو فور، جي؛ كاسيلاس، P. التعبير عن مستقبلات القنب المركزية والمحيطية في الأنسجة المناعية البشرية والمجموعات السكانية الفرعية للكريات البيض. يورو. J. الكيمياء الحيوية. 1995، 232، 54-61. [المرجع المتقاطع]

7. براون، إس إم؛ واجر ميلر، J .؛ Mackie، K. الاستنساخ والتوصيف الجزيئي لمستقبلات القنب CB2 الفئران. الكيمياء الحيوية.بيوفيس. اكتا (BBA) بنية الجينات. إكسبر. 2002، 1576، 255-264. [المرجع المتقاطع]

8. غريفين، ج.؛ راي، EJ. تاو، س. مكاليستر، SD؛ رورير، WK. أونغ، م. مارتن، ر. Abood، ME تقييم المضاد الانتقائي لمستقبلات cannabinoidCB2 ، SR144528: دليل إضافي على غياب مستقبلات cannabinoid CB2 في الجهاز العصبي المركزي للفئران. يورو. جي فارماكول. 1999، 377، 117-125. [المرجع المتقاطع]

9. بوسو، أ.؛ هوفمان، JW استهداف مستقبلات القنب CB2: النمذجة والمحددات الهيكلية للروابط الانتقائية CB2.Br. جي فارماكول. 2008، 153، 335-346. [المرجع المتقاطع]

10. بروسكو، أ. تاغليافيرو، ب. سايز، ت.؛ Onaivi، ES توطين ما بعد المشبكي لمستقبلات القنب CB2 في قرن آمون الفئران.Synapse 2008، 62، 944-949. [المرجع المتقاطع]

For more information:1950477648nn@gmail.com