طرق علاجية واعدة جديدة للكركمين في أمراض الدماغ

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:يستخدم الكركمين ، وهو البوليفينول الغذائي المعزول من كركم لونجا (الكركم) ، بشكل شائع كعشب وتوابل في جميع أنحاء العالم. بسبب آثاره البيولوجية الدوائية ، يسمى الكركمين أيضًا "بهار الحياة" ، في الواقع ، من المسلم به أن الكركمين يمتلك خصائص مهمة مثل مضادات الأكسدة ، المضادة للالتهابات ، المضادة للميكروبات ، مضادات التكاثر ، المضادة للورم ، ومكافحة الشيخوخة. الأمراض العصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر ، وأمراض باركنسون ، والتصلب المتعدد هي مجموعة من الأمراض التي تتميز بفقدان بنية ووظيفة الدماغ بشكل تدريجي بسبب موت الخلايا العصبية. في الوقت الحاضر ، لا يوجد علاج فعال لعلاج هذه الأمراض. تم إثبات التأثير الوقائي للكركمين ضد بعض الأمراض العصبية التنكسية من خلال الدراسات التي أجريت في الجسم الحي وفي المختبر.cistanche حجم القضيبتسلط المراجعة الحالية الضوء على أحدث النتائج حول التأثيرات الوقائية العصبية للكركمين ، وتوافره البيولوجي ، وآلية عمله ، وتطبيقه المحتمل للوقاية من الاضطرابات التنكسية العصبية أو علاجها.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

الكلمات الدالة:الكركمين. الفلافونويد الطبيعي التهاب عصبي. مضاد التهاب؛ الأمراض العصبية؛ أمراض الزهايمر أمراض باركنسون تصلب متعدد؛ ورم أرومي دبقي متعدد الشكل. الصرع

1 المقدمة

تشير الدلائل الحديثة إلى أن استخدام المغذيات والمكملات الغذائية قد يوفر الحماية للجهاز العصبي المركزي (CNS) عن طريق الحفاظ على الخلايا العصبية ضد التلف الناتج عن الإجهاد ، وقمع الالتهاب العصبي ، وزيادة الأداء الإدراكي العصبي.

الكركمين هو أحد مكونات الكركمين الموجودة في الكركم (كركم لونجا ليمن) وهو عشب معمر من عائلة Zingiberaceae. يستخدم الكركم ، المعروف أيضًا باسم "التوابل الذهبية" كعلاج في الطب التقليدي ، كما أنه يستخدم على نطاق واسع في المطبخ الآسيوي كمضاف غذائي وكعامل تلوين في صناعة المشروبات [1].

(1E، 6E) -1 ، 7- مكرر (4- هيدروكسي -3- ميثوكسيفينيل) -1 ، 6- هيبتاديين -3 ، 5- dione هو اسم IU-PAC للكركمين ، وصيغته الكيميائية CanHzoOg ولها وزن جزيئي 368.38 جم / مول. ترجع الأنشطة البيولوجية المختلفة والخصائص العلاجية للكركمين إلى كيميائها ، ولا سيما مجموعات الهيدروكسيل الفينولية ، والديكتون المركزي ثنائي ، وغير المشبع ، والروابط المزدوجة المقترنة ، ومجموعات الميثوكسي المسؤولة عن آثاره البيولوجية الدوائية. الكركمين هو جزيء محب للدهون ، مع قابلية ذوبان ضعيفة في الماء أو المحاليل المحبة للماء ، وبدلاً من ذلك ، فإنه قابل للذوبان بسهولة في المذيبات العضوية مثل الميثانول ، والإيثانول ، والأسيتون ، وثنائي ميثيل سلفوكسيد ، والكلوروفورم [2].

يحتوي مركب Curcuminoid على الكركمين وديميثوكسيكوركومين وديميثوكسيكوركومين ثنائي [3].

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

يحتوي الكركمين ، مثله مثل المواد الكيميائية النباتية الأخرى ، على نشاط متعدد الاتجاهات على الخلايا ، في الواقع ، نظرًا لقدرته على التفاعل مع العديد من البروتينات ، يمكن أن يثير الكركمين استجابات خلوية للمنبهات الخارجية. بالإضافة إلى ذلك ، ينظم الكركمين صعودًا وهبوطًا مختلف ميرنا ويمكن أن يسبب تغيرات جينية في الخلايا. ركزت العديد من التجارب في المختبر ، في الجسم الحي والسريرية على التأثيرات العلاجية المحتملة للكركمين بما في ذلك مضادات الأكسدة [4] ، مناعة ، واقي للقلب [5] ، واقي من الكلى [6] ، وقائي الكبد [7،8] ، ومضاد الأورام [9] ، 10] ، مضاد للميكروبات ، مضاد للسكري [11] مضاد للروماتيزم [12] مضاد للشيخوخة [13] ، مضاد للالتهابات وخاصة مضاد للالتهاب العصبي [14] بالإضافة إلى خصائص تثبيط الخلايا الدبقية الصغيرة [15].

على الرغم من فوائده العلاجية العديدة ، فإن هذا المركب النشط بيولوجيًا له توافر حيوي ضعيف بسبب الامتصاص غير الكافي ، وعدم الاستقرار الكيميائي ، والتمثيل الغذائي السريع في الجسم.

من أجل زيادة التوافر البيولوجي للكركمين ، ثبت أن ناقلات النانو استراتيجية واعدة لتعزيز آثارها العلاجية.

نظرًا لحجمها النانوي وخصائصها الكيميائية ، فإن الجسيمات النانوية [16] ، والجسيمات الشحمية [17،18] المذيلات ، وحويصلات الفسفوليبيد [19] ، والجسيمات النانوية البوليمرية [20،21] قادرة على زيادة فعالية الكركمين.

من بين ناقلات النانو الطبيعية ، تُستخدم الحويصلات خارج الخلية ، وخاصة exosomes ، كنظام لتوصيل الأدوية.مسحوق cistancheيتم إطلاق Exosomes من الخلايا عن طريق الإفراز الخلوي بعد نضج الأجسام متعددة الخلايا.

الإكسوسومات قادرة على التوسط في التواصل الخلوي مع تركيبة البروتين والدهون والحمض النووي [22]. يحتوي الغشاء الدهني للجسيم الخارجي على الكركمين من خلال التفاعل بين ذيول الكارهة للماء والمكون النشط الكاردي للماء. يضمن الإدخال في طبقة ثنائية الدهون حماية الكركمين من التحلل [23]. في الواقع ، يعتبر الكركمين بتركيبة خارجية أكثر فعالية فيما يتعلق بالكركمين الشحمي والكركمين الحر [23].

تشانغ وآخرون. لقد أثبتوا أن السابقين المحمل بالكركمين عن طريق الأنف يأتي في نماذج الأمراض التي تتوسطها الالتهابات ، مثل نموذج التهاب الدماغ الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS) ، والتهاب الدماغ المناعي الذاتي التجريبي ، ونموذج ورم الدماغ GL26 ، يحفز الحماية العصبية عن طريق تقليل الالتهاب العصبي أو حجم الورم [24) ].

في إصابات نقص التروية (I / R) ، تكون exosomes المحملة بالكركمين قادرة على تقليل تنظيم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الآفات ، وتقليل تلف الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​، وقمع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية بوساطة الميتوكوندريا [25 ]. الجسيمات الشحمية عبارة عن جزيئات نانوية مكونة من طبقات ثنائية مفردة أو متعددة من الدهون الفوسفورية التي تحتوي على جزيئات محبة للماء ، ومحبة للدهون ، ومُحبة للدهون [26] ، والتي يمكن استخدامها لتوصيل الأدوية إلى المواقع المستهدفة.

Mohajeri et al. أظهروا التأثيرات المضادة للالتهابات والمضادة للأكسدة من الكركمين النانوي المبلمر والذي كان له آثار إيجابية على نموذج تجريبي من التهاب الدماغ والنخاع المناعي للتصلب المتعدد ، وآليات إصلاح المايلين المستحثة [27].

يحتوي الكركمين النانوي على تأثيرات وقائية للأعصاب على إصابات الدماغ المبكرة ، فهو في الواقع قادر على التخفيف من اختلال وظيفة BBB بعد النزف تحت العنكبوتية عن طريق منع تدمير بروتين الموصل الضيق (ZO -1 ، و Occludin ، و claudin -5) . بالإضافة إلى ذلك ، يعمل النانو-الكركمين على تنظيم ناقل الغلوتامات -1 مما يقلل من تركيز الغلوتامات في السائل الدماغي النخاعي (CSF) بعد النزف تحت العنكبوتية ويمنع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة [28]. مزيج من -3 الأحماض الدهنية ونانو الكركمين يقلل بشكل كبير من تكرار نوبات الصداع النصفي عن طريق تعديل التعبير الجيني IL -6 ومستويات البروتين C التفاعلي ، كما يتضح من مجموعة من التجارب السريرية [29 ]. تقلل الجسيمات الشحمية المحملة بـ CUR من نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المناطق المستهدفة من الدماغ وتحفز استعادة الذاكرة في الفئران المصابة بمرض الزهايمر (AD) [30].

مع زيادة متوسط ​​العمر المتوقع في جميع أنحاء العالم ، تزداد الأمراض التنكسية العصبية وهذا يؤدي إلى عبء أكبر من الانزعاج الاجتماعي والاقتصادي للمرضى والأسر والمجتمعات [31]. تتميز الأمراض التنكسية العصبية بالاضطرابات التي تؤدي إلى اضطراب تدريجي في بنية و / أو وظيفة الخلايا العصبية وشبكتها المشبكية مما يؤدي في النهاية إلى فقدان وظائف المخ.

يعد مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون (PD) ، ومرض هنتنغتون (HD) ، والتصلب المتعدد (MS) ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) من أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا في كبار السن.

تشمل العوامل التي تؤدي إلى الإصابة بأمراض التنكس العصبي تعدد الأشكال الجينية ، وزيادة العمر ، والجنس ، وضعف التعليم ، وأمراض الغدد الصماء ، والإجهاد التأكسدي ، والالتهاب ، والسكتة الدماغية ، وارتفاع ضغط الدم ، والسكري ، والتدخين ، وصدمات الرأس ، والاكتئاب ، والعدوى ، والأورام ، ونقص الفيتامينات ، واضطرابات المناعة والتمثيل الغذائي. ، والتعرض للمواد الكيميائية [32].

تُعرف الاستجابة الالتهابية داخل الدماغ أو النخاع الشوكي بالتهاب الأعصاب. يعد الالتهاب العصبي شائعًا في عدد من أمراض الدماغ ، بما في ذلك مرض الزهايمر ، والسكري ، والتصلب العصبي المتعدد ، والعديد من الأمراض الأخرى. يتم التوسط في هذه العملية من خلال إنتاج السيتوكينات ، والكيموكينات ، وأنواع الأكسجين التفاعلية ، والمراسلين الثانوية ، والتي يمكن أن تدمر BBB ، مما يؤدي إلى تلف الخلايا وفقدان وظائف الخلايا العصبية [33]. أنتجت الخلايا الدبقية والخلايا البطانية والخلايا المناعية المشتقة محيطيًا هذه الوسطاء. من بين الخلايا الدبقية ، تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض التنكسية العصبية. تعمل الخلايا النجمية معًا للحفاظ على استتباب الجهاز العصبي المركزي وتعزيز بقاء الخلايا العصبية من خلال تنظيم حركة الأيض وتدفق الدم. تدرك الخلايا الدبقية الدبقية اضطراب توازن أنسجة المخ وتعمل كخلايا فاجو للجهاز العصبي المركزي [34،35]. الغرض من هذه المراجعة هو التأكيد على أهمية الكركمين في علاج مرض الزهايمر ، والسكري ، والورم الأرومي الدبقي MS ، والصرع مع التركيز على آلية عملها المحتملة في تحسين مسارهم.

2. الكركمين وم

يمثل مرض الزهايمر السبب الرئيسي للخرف في جميع أنحاء العالم ، حيث يمثل 60-80 بالمائة من الحالات التي تم تشخيصها بالخرف [36]. سريريًا ، يتميز مرض الزهايمر عادةً بفقدان الذاكرة ، والتدهور المعرفي التدريجي ، وضعف المستويات السابقة من الأداء والأداء في العمل أو في الأنشطة المعتادة. يُعزى التنكس العصبي إلى التكتلات خارج الخلية من لويحات الأميلويد (أ) والتشابك الليفي العصبي داخل الخلايا (NFIs) المصنوع من بروتين تاو مفرط الفسفرة في المناطق القشرية والأطراف من الدماغ البشري [37 لتر. يبدأ تكوين لويحات A من المعالجة الشاذة لبروتين طليعة الأميلويد （APP） من قبل -Secretases （BACE1） و- secretases ، مما يؤدي إلى إنتاج أنواع مختلفة من مونومرات A ، من بينها A 40 و A 42 (غير قابلة للذوبان والتجميع بدرجة عالية -ميال). نتيجة لذلك ، تستمر المونومرات في التقليل والتجمع في لويحات. NFTs هي السمة المرضية الثانية لمرض الزهايمر وتتكون من تاو مفرط الفسفرة المترجمة في سيتوبلازم الخلايا العصبية [38]. يحتوي Tau على مجال ربط الأنابيب الدقيقة ويتجمع مع التوبولين ، مما يؤدي إلى تكوين الأنابيب الدقيقة الثابتة. قد ينشط A العديد من الكينازات ، بما في ذلك glycogen synthase kinase 3 (GSK -3) ، كيناز 5 المعتمد على السيكلين (CDK5) ، وغيرها مثل بروتين كيناز سي ، بروتين كيناز أ ، كيناز 2 خارج الخلية منظم بإشارة (ERK2) ، سيرين / ثريونين كيناز ، الذي يفسفوريلات تاو ، مما يؤدي إلى قلة القلة [39. ونتيجة لذلك ، تصبح الأنابيب الدقيقة غير مستقرة ، وتتحول وحداتها الفرعية إلى قطع كبيرة من خيوط تاو ، والتي تتجمع بشكل أكبر في المواد غير الغذائية. المواد غير الغذائية غير قابلة للذوبان بشكل كبير وتؤدي إلى فقدان غير طبيعي للاتصال بين الخلايا العصبية والإشارة إلى العملية وأخيراً موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية [40]. وفقًا لفرضية الأميلويد ، تعتبر التغيرات المرضية في تاو أحداثًا متتالية لترسب أ. ومع ذلك ، فقد تم الافتراض أيضًا أن A و tau يعملان في مسارات متوازية تسبب مرض الزهايمر وتضخيم التأثيرات السامة لبعضهما البعض [41]. بالنظر إلى التأثير الاجتماعي والاقتصادي ، من المهم فهم عوامل الخطر التي يمكن أن تؤثر على تطور مرض الزهايمر وأيضًا العثور على الأدوية التي يمكن أن تمنع ظهور أو إيقاف مسار المرض ، في فن الدولة ، هناك عدد محدود من الأدوية التي المتاحة لعلاج مرض الزهايمر ، مثل مثبطات أستيل كولينستراز (دونيبيزيل ، ريفاستيجمين ، وجالانتامين) ومضاد الغلوتامات ميمانتين ، والتي ليست فعالة في وقف المسار التدريجي للمرض 42].استخراج الصلصا cistancheوافقت إدارة الغذاء والدواء مؤخرًا على استخدام الدواء الأول بآلية مفترضة لتعديل المرض ، وهو Aducanumab ، وهو جسم مضاد بشري وحيد النسيلة يتفاعل بشكل انتقائي مع تكتلات A ويقلل من لويحات A في الدماغ ، وبالتالي توقع فوائد سريرية مهمة. ومع ذلك ، هناك حاجة لإجراء تجارب سريرية بعد الموافقة للتحقق من الفائدة السريرية الحقيقية للدواء [43]. تم فحص العديد من المركبات الطبيعية مؤخرًا لفهم فعاليتها المحتملة بشكل أفضل في "علاج" مرض الزهايمر [44]. يركز البحث الحالي على آلية عمل الكركمين ودوره في تعديل تطور مرض الزهايمر.

آليات عمل الكركمين متعددة الاتجاهات (الجدول S1) [45] وتستهدف كلاً من A و tau (انظر الشكل 1). علاوة على ذلك ، فإنه يعدل جوانب أخرى من عملية المرض: كما أنه يربط النحاس ، ويخفض مستويات الكوليسترول ، ويغير نشاط الدبقية الصغيرة ، ويثبط أستيل كولينستراز ، ويعزز مسار إشارات الأنسولين ، ويعمل كمضاد للأكسدة [45]. يبدو أن الكركمين يستهدف A على مستويات مختلفة. في الواقع ، تم وصفه بأنه يثبط إنتاج A ؛ علاوة على ذلك ، يمنع الكركمين التراكم في كل من النماذج المختبرية والفئران وبالتالي يمنع تكوين اللويحات ويعزز تفكك الشكل الليفي [46].

فيما يتعلق بالإنتاج A ، أظهرت الدراسات في المختبر أن الكركمين يعمل كمثبط لـ BACE1 ، والذي يشارك في انقسام APP [47l. تم تأكيد هذه النتائج في نماذج الفئران لمرض الزهايمر ، مما يدل على أن الكركمين يقلل من التعبير عن BACE1 ، وبالتالي يقلل من تكوين A [48].

بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن الكركمين يمنع GSK -3 - تنشيط presenilin 1 (PS1) المعتمد على GSK وبالتالي يقلل من إنتاج A في الواقع ، أظهرت خلايا الورم الأرومي العصبي SHSY5Y المعالجة بالكركمين انخفاضًا ملحوظًا في مستويات PS1 و GSK -3 و انخفاض ملحوظ في إنتاج A بطريقة تعتمد على الجرعة والوقت [49]. يتم تنشيط GSK -3 عند إزالة الفسفرة في موقع Ser9. يتم تنظيم نشاطها في المنبع بواسطة Akt ، وهو بروتين كيناز سيرين / ثريونين محدد. يؤدي Phosphatidylinositol (PIP) والفسفرة بوساطة PDK لـ Akt في مواقع Ser473 و Thr308 إلى تنشيط Akt وما يترتب على ذلك من فسفرة وتثبيط GSK -3. يتم تنظيم نشاط Akt بشكل سلبي بواسطة PTEN ، والذي يحفز phosphoinositide لإزالة الفوسفورلات وإلغاء تنشيط إشارة PIP3. يتأثر مسار إشارات PI3K / Akt / GSK -3 أيضًا بشكل مباشر بالتعرض A [50] ، في الواقع ، oligomers نشط GSK -3 من خلال إزالة الفسفرة في موقع Ser9. علاوة على ذلك ، يؤدي A إلى تقليل تنظيم فسفرة Akt وأيضًا الإفراط في التعبير عن PTEN ، منظمها السلبي ، مما يؤدي إلى تنشيط المصب لـ GSK -3. يمنع الكركمين كلاً من الإفراط في التعبير عن PTEN mRNA ، وتقليل التنشيط بوساطة الفسفرة لـ Akt ، وكذلك تنشيط GSK بوساطة A -3 [51،52] ، وبالتالي تقليل إنتاج A وتراكم اللويحات (الشكل 2) .

فيما يتعلق بدور الكركمين في تثبيط تراكم A ، فقد تم اقتراح أن الكركمين يزعزع استقرار القوى الجذابة المطلوبة لتشكيل الصفائح في لويحات الأميلويد من خلال كره الماء أو تفاعله بين حلقات كيتو أو إينول والحلقة العطرية من ثنائيات A [53]. يتأثر عدم استقرار الأوراق أيضًا بالتفاعل بين مجموعات هيدروكسيل الكركمين على الحلقات العطرية والجيوب القطبية لـ A [54].

ومن المثير للاهتمام ، أن الدراسات الحديثة في المختبر قد ركزت على دور الكركمين في منع السمية العصبية. ثابا وآخرون. أظهر أن الكركمين يقلل من معدل إدخال A في غشاء البلازما وبالتالي يعمل كعامل وقائي ضد سمية الغشاء A. بمزيد من التفصيل ، قلل الكركمين من تمزق الغشاء البلازمي بسبب A ، وبالتالي تجنب ارتفاع تدفق الكالسيوم وموت الخلايا [55]. يبدو أن التأثير الوقائي للكركمين ، الذي ربما يكون بوساطة غشاء ، يعمل عن طريق تقليل السمية الناتجة عن مجموعة واسعة من المطابقات A ، بما في ذلك المونومري ، قليل القسيمات ، الليفي ، والليفين A [56]. ومن المثير للاهتمام ، أنه قد تم وصفه أيضًا أن الكركمين يعزز تكوين أوليغومرات قابلة للذوبان "خارج المسار" والركام قبل الليفي غير السامة [56]. دراسة أخرى بواسطة Huang et al. أظهر أن الكركمين قادر على تخفيف التنشيط الوسيط A لمستقبل NMDA للجلوتامات وبالتالي يمنع الزيادة داخل الخلايا في Ca² plus ، والتي تشارك في سمية الغلوتامات. يبدو أن تأثير الكركمين على تثبيط مستقبل NMDA / مسار Ca2 plus يمنع تلف الخلايا الناجم عن A [57]. على الرغم من هذه النتائج المثيرة للاهتمام ، لا تزال الدراسات في الجسم الحي ضرورية لترجمة هذه النتائج وإيجاد استخدام سريري محتمل. فيما يتعلق بالمواد غير الغذائية ، تنظم GSK -3 فسفرة تاو عن طريق إضافة مجموعات الفوسفات على بقايا الأحماض الأمينية السيرين وثريونين. لقد ثبت أن الكركمين يمنع فرط الفسفرة في تاو الذي يعمل كمثبط GSK -3 [45،47]. بمزيد من التفصيل ، هوانغ وآخرون. [51] أظهر أن الكركمين يثبط فرط فسفرة تاو الناجم عن أ والذي يتضمن مسار PTEN / Akt / GSK -3 في مزارع الخلايا البشرية وبالتالي يؤثر على تثبيط فرط فسفرة تاو الذي يمنع التراكم في المواد غير الغذائية.

قد يلعب الكركمين أيضًا دورًا في إزالة NFTs مع تقليل لاحق في السمية التي يسببها تاو. في الواقع ، في مزارع الخلايا العصبية للفأر ، ينظم الكركمين ، بتركيز منخفض ، تعبير BCL2 المرتبط بـ athanogene 2 (BAG2) ، وهو مرافِق جزيئي يسلم تاو إلى البروتيازوم للتحلل [58].الجذع cistancheومع ذلك ، نظرًا لعدم إجراء هذه الدراسة على الخلايا العصبية المرضية ، يجب تأكيد هذه النتائج. دراسة أخرى قام بها مياساكا وآخرون. وصفت تلك المستويات من الأسيتيل التوبولين ، وهو مؤشر على استقرار الأنابيب الدقيقة ، وكانت أكبر بشكل ملحوظ في الديدان الخيطية المعالجة بالكركمين ، مما يشير إلى أن الكركمين قد يخفف من السمية العصبية بوساطة تاو عن طريق تحسين استقرار الأنابيب الدقيقة [59]. إلى جانب A و NFTs ، ينبغي أن تؤخذ عوامل أخرى في الاعتبار في التسبب في مرض الزهايمر. تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية الفطرية للجهاز العصبي المركزي ويمكن تصنيفها في M1 (الذي يفرز السيتوكينات السامة العصبية والبروستاجلاندين و ROS وأكسيد النيتريك) والنمط الظاهري M2 (الذي يطلق الوسطاء الواقي العصبي والمضاد للالتهابات ومجموعات البروتين السامة البلعمية ). تمت دراسة دور الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر بعمق [60]. A ينحرف الخلايا الدبقية الصغيرة من M2 الوقائي للأعصاب إلى النمط الظاهري M1 السام للأعصاب [61]. بالإضافة إلى ذلك ، ينشط التراكم الخلايا الدبقية المكروية ، التي تنتج وسطاء التهابات وبالتالي تعزيز تراكم A ، مما يؤدي إلى حلقة التغذية الراجعة الإيجابية هذه. يبدو أن الكركمين يلعب دورًا في تقليل السمية العصبية بسبب تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المستحثة A [62]. في هذا الصدد ، تم الإبلاغ عن أن الكركمين يحجب إشارات ERK1 / 2 و p38 كيناز في الخلايا الدبقية الصغيرة النشطة A مما يقلل من إنتاج TNF- x و IL -1 و IL -6 [63] و ، بالإضافة إلى ذلك ، يخفف من إطلاق أكسيد النيتريك] 64]. علاوة على ذلك ، يمنع الكركمين كينازات الفوسفوينوزيتيد 2 (PI3K) / فسفرة Akt وتفعيل العامل النووي kB (NF-kB) ، الذي يحرك تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ومسارات الالتهاب العصبي [64]. ومن المثير للاهتمام ، أن الكركمين يؤدي إلى زيادة مستويات بروتين (PPARy) لمستقبل البيروكسيسوم المنشط للتكاثر ، وبالتالي تعزيز نشاط PPARy المضاد للالتهابات في تقليل تنظيم مسارات NF-kB و ERK. من ناحية أخرى ، قد يعزز الكركمين من تأثير الحماية العصبية للخلايا الدبقية الصغيرة M2: في الواقع ، يبدو أن البلعمة تزداد في الخلايا الدبقية الصغيرة في مرضى الزهايمر الذين عولجوا بالكوركومينويد في المختبر [65].

تم وصف انخفاض كبير في تكوين الخلايا العصبية على نطاق واسع في مرض الزهايمر وأمراض التنكس العصبي الأخرى [66]. وجدت الأعمال السابقة أن الكركمين ينظم تكوين الخلايا العصبية من خلال تنشيط مسار Wnt في المختبر وفي منطقة الحصين والمنطقة تحت البطينية للفئران البالغة. يتفاعل Wnt مع 7- مستقبلات الغشاء المتطايرة والبروتين الدهني منخفض الكثافة المُفسفر (LRP -5 / 6) ، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين السيتوبلازم الأشعث (Dvl). بمجرد تنشيطه ، يتفاعل بروتين Dvl مع مجمع التدمير Axin / APC / GSK -3 ويثبط GSK -3. يؤدي تثبيط GSK -3 إلى تراكم الكاتينين السيتوبلازمي وانتقاله إلى نواة الخلية. في النواة ، يتفاعل -catenin مع مركب محفز TCF / LEF ، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات المستهدفة التي تشارك في تكاثر وتمييز الجهاز العصبي المركزي. يبدو أن الكركمين يؤثر على هذا المسار على مستويات مختلفة. بمزيد من التفصيل ، يتفاعل الكركمين مع Wif -1 و Dkk -1 ، وهما جزيئات مثبطة لـ Wnt ، مما يزيد من مستويات Wnt. علاوة على ذلك ، من المحتمل أن يتفاعل الكركمين مع GSK -3 ، مما يعزز مستويات السيتوبلازمية-كاتينين ، ويعزز الانتقال النووي للكاتينين ، مما يؤدي إلى تعزيز نشاط محفز TCF / LEF و cyclin-D1 وزيادة تكوين الخلايا العصبية. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم إثبات أنه على الرغم من انخفاض تركيزات الكركمين في الدماغ (500 نانومتر) حفز تكوين الخلايا العصبية ، إلا أن التركيزات العالية في الدماغ （10 ميكرومتر أعاقت تكوين الخلايا العصبية والمرونة العصبية [67]. لذلك ، يجب اختيار اختيار تركيز الكركمين بعناية. أظهرت النماذج قبل السريرية في الغالب تأثيرًا إيجابيًا للكركمين على مرض الزهايمر ، ومع ذلك ، فقد فحص عدد محدود فقط من الدراسات السريرية تأثير الكركمين على الأداء المعرفي للإنسان في مرض الزهايمر وكانت النتائج أقل اتساقًا. النتائج المتعلقة بالحد من A غامضة لأنه لم يتم العثور على تغييرات كبيرة في مستويات A أو tau في البلازما أو CSF بين الكركمين والعلاج الوهمي [68،69]. من ناحية أخرى ، يدعم التصوير العصبي أن الكركمين يقلل من رواسب A في الدماغ على 2- (1- {6- [(2- [F -18] فلورو إيثيل) (methyl) amino -2- naphthyl} ethylidene) التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (FDDNP-PET) في المرضى غير المصابين بالخرف [70]. قد تكون هذه التناقضات مرتبطة بالاختلافات في المنهجية والسكان المشمولين|71. علاوة على ذلك ، يُظهر الكركمين توافرًا حيويًا منخفضًا وتأثيراته على مسارات مضادات الأكسدة وتكوين الخلايا العصبية ربما تحتاج إلى مزيد من الوقت للحث على تحسن كبير في القدرة المعرفية وفي تقليل A. وبالتالي ، يمكن أن تكون التأثيرات الخفيفة الموصوفة سابقًا أيضًا بسبب قصر مدة العلاج نسبيًا. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحسين التوافر البيولوجي للكركمين ولاستكشاف تأثير الكركمين بشكل أفضل على A و NFTs ، من أجل فهم ما إذا كان الكركمين قد يكون مساهماً محتملاً جديدًا في الوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه.

3. التأثيرات العلاجية للكركمين في PD

PD هو ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا بعد الزهايمر. يُقدر أن 10 ملايين شخص يعانون من شلل الرعاش في جميع أنحاء العالم في عام 2020 (https://www.epda.eu.com/ ، تم الوصول إليه في 27 أكتوبر 2021) [72]. يؤثر PD في الغالب على الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء من الدماغ المتوسط ​​مما يؤدي إلى خلل حركي شديد وخلل إدراكي. في PD مجهول السبب ، تشمل الآليات الفيزيولوجية المرضية إنتاج مركب السينوكلين والخلل التنفسي في الميتوكوندريا ، والذي يسببه ROS [73]. يتميز أيضًا بتراكم مجاميع البروتين ، التي تتكون أساسًا من السينوكلين ، بسبب فشل آليات تحلل البروتين مثل الجهاز الليزوزومي [74،75]. معظم طرق العلاج الحالية هي فقط من الأعراض. يتضمن ذلك مكمل الدوبامين الذي يتحكم مؤقتًا في الخلل الوظيفي الحركي الناجم عن تنكس نظام الدوبامين نيغروسترياتال. يستخدم التحفيز العميق للدماغ (DBS) في شلل الرعاش المقاوم للأدوية.

لمنع الإجهاد التأكسدي وتقليل تطور المرض ، يظل استخدام مضادات الأكسدة الطبيعية علاجًا بديلًا محتملاً. نظرًا للتأثيرات الواقية من الأعصاب والمضادة للالتهاب العصبي والمضادة للأكسدة ضد التنكس العصبي الناتج عن الإجهاد للكركمين ، نناقش هنا النتائج الأخيرة المتعلقة بالآثار المفيدة للكركمين في تقليل تقدم PD والوقاية [12].

على الرغم من أن التسبب في مرض باركنسون لا يزال غير واضح على نطاق واسع ، فقد تم اقتراح العديد من الآليات وأدلة مختلفة تدعم الدور المهم لخلل الميتوكوندريا في التسبب في مرض باركنسونيا [76].

أفادت دراسة حديثة عن التأثيرات الوقائية للكركمين ضد الاختلال الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا في نموذج الضربة القاضية PINK1 بوساطة سيرنا من PD [77]. تصف دراسة أخرى آثار الكركمين على الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في نموذج السمية الناجم عن الباراكوات للـ PD ، في الخلايا الليفية المشتقة من LRRK 2- الإيجابي للطفرة PD والتحكم الصحي. في الواقع ، أدت المعالجة المسبقة لنموذج الخلية هذا بالكركمين قبل علاج الباراكوات إلى تحسين التنفس الأقصى والتنفس المرتبط بـ ATP دون التأثير على قدرة الجهاز التنفسي. بعد العلاج بالباراكوات ، لم تُحسِّن المعالجة اللاحقة للأرومات الليفية بالكركمين تنفس الميتوكوندريا عبر المعلمات الثلاثة (التنفس الأقصى ، والتنفس المرتبط بـ ATP ، والقدرة التنفسية الاحتياطية) ، مما يشير إلى التأثير الوقائي للكركمين قبل بداية PD [ 78].

دراسة حديثة أجراها مطاوي وآخرون. [79] أظهر التحقيق في تأثيرات الكركمين والمكملات الغذائية على نموذج الفئران الروتينون للـ PD تحسناً إجمالياً ذا دلالة إحصائية. في الواقع ، أدى إعطاء الكركمين في الفئران المعالجة بالروتينون إلى تحسين مستويات السينوكلين وتقليل أجسام ليوي. تم أيضًا تحسين سلوك الحيوانات وانخفضت مستويات الوسطاء الالتهابي بشكل كبير في الفئران المعالجة بالكركمين عند مقارنتها بمجموعة التحكم. تتضمن هذه الأدوية IL -6 و CRP و Ang Il ، والتي تم عرضها سابقًا بتأثيرات مؤيدة للالتهابات ومضادة للتليف والتي تساهم في التدهور التدريجي لوظيفة الأعضاء في PD [80]. عند تقييم علامات PD ، تم العثور على انخفاض كبير في مستوى التعبير الجيني للأدينوزين A2AR في الماوس المعالج بالكركمين مقارنة بمجموعة الروتينون. لوحظ تحسن واعد آخر في مستويات الدوبامين والسيروتونين في نماذج الفئران المعالجة بالكركمين من PD. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي العلاج بالكركمين إلى تقليل الإجهاد التأكسدي في نماذج الفئران PD [79]. تظهر أدلة داعمة أخرى نتائج مماثلة على نماذج الفئران من PD مع استجابات أعلى من الفئران لعلاجات الكركمين فيما يتعلق بالإجهاد التأكسدي ومؤشرات الطاقة. لذلك ، يخفف الكركمين من التأثيرات الشديدة لـ PD في نموذج الفئران ويمكن اعتباره مكمل غذائي محتمل [81].

أظهرت الأدلة من الأدبيات أن ضعف مسار الالتهام الذاتي والليزوزوم (ALP) يلعب دورًا مهمًا في التسبب في مرض باركنسون. ركزت دراسة حديثة على تأثير الكركمين على أوليغومر ألفا سينوكلين (S) من خلال طريقة محاكاة الديناميات الجزيئية ، وأظهرت أن الكركمين يقلل من الاستقرار الهيكلي لـ S-oligomer من خلال اضطراب خصائصه العامة. علاوة على ذلك ، تم منع تراكم أوليغومرات السينوكلين وتم منع تكوين ليفي بواسطة الكركمين [82].

نظرًا لقدرة الكركمين على تقليل السينوكلين الخاطئ من خلال تعزيز الالتهام الذاتي ، فقد بحثت الدراسات الحديثة في آثاره على تنظيم الالتهام الذاتي. وهكذا ، أظهر علاج النموذج الخلوي لـ PD زيادة التعبير عن البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة 1 السلسلة الخفيفة 3 (LC 3- II) ، وتحديد بروتين البلازما النووية لعامل النسخ النووي EB (TFEB) ، والالتهام الذاتي. بروتين غشاء ليسوسوم البروتين ذي الصلة 2 (ALAMP2A). ينتج عن هذا تعزيز تخليق الالتهام الذاتي والليسوزوم والتخليص الذاتي للسينوكلين [83،84].

تم تحديد TFEB كواحد من المنظمات الرئيسية الحاسمة للالتهام الذاتي والتكوين الحيوي للجسيمات الحالة [8586]. وقد عزز هذا الفرضية القائلة بأن TFEBcan يعتبر هدفًا علاجيًا جديدًا لـ PD. في الواقع ، كان مشتق الكركمين ، المسمى E4 (تناظرية الكركمين) ، قادرًا على تنشيط وتعزيز انتقال TFEB من السيتوبلازم إلى النواة. ويصاحب هذا الإزاحة تحفيز البلعمة الذاتية والتكوين الحيوي الليزوزومي. ميكانيكيًا ، قام المركب E4 بتنشيط TFEB عن طريق تثبيط مسار AKT-MTORC1. بالإضافة إلى ذلك ، في نماذج خلايا PD ، تم إثبات أن E4 يقلل من مستويات السينوكلين ويحمي من السمية الخلوية لـ MPP plus (1- methyl -4- phenylpyridinium ion) في الخلايا العصبية. هذه البيانات الواعدة التي تظهر التأثيرات الوقائية في المختبر لـ E4 لا تزال تتطلب مزيدًا من الاختبارات التجريبية في الجسم الحي نظرًا لأن التوافر البيولوجي للدماغ لـ E4 لا يزال غير معروف. تحتاج فعالية اعصاب E4 إلى مزيد من الاستكشاف في نماذج حيوانية PD [87].

بالإضافة إلى ذلك ، عزز الحقن داخل الصفاق للكركمين من التعبير البروتيني LC {{0} II وتثبيط التعبير P62 لصالح الالتهام الذاتي. منع الكركمين تعبير a-synuclein وموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الدوبامين في نموذج الماوس PD الناجم عن MPTP (الكركمين 80 مجم / كجم لمدة 14 يومًا) وحسن اضطراب الحركة في الماوس 33]. لقد ثبت أن تخدير سيفوفلوران يسبب ضعفًا إدراكيًا عن طريق تنشيط الالتهام الذاتي في قرن آمون من الفئران الصغيرة [88]. ومن المثير للاهتمام أن الكركمين كان قادرًا على تعديل الالتهام الذاتي عند 300 مجم / كجم لمدة ستة أيام وتمنع ضعف الذاكرة في الفئران التي يسببها سيفوفلوران [89]. تم التحقيق في التأثيرات الوقائية للكركمين في تناوله عن طريق الفم في 6- هيدروكسي الدوبامين (6- OHDA) - وهو نموذج حيواني مستحث للـ PD.فوائد cistanche tubulosa والآثار الجانبيةتم تقييم التأثيرات الوقائية العصبية للكركمين عند (200 مجم / كجم) أسبوعين قبل وبعد الجراحة من خلال التحليلات المورفولوجية والسلوكية. تم تقييم الوظيفة الحركية بعد ثلاثة أسابيع من الجراحة. لقد حسّن الكركمين بشكل كبير من السلوك الحركي غير الطبيعي وأظهر أنه يحمي من الخلايا العصبية الدوبامينية المخفضة في المادة السوداء ونواة البوتامين المذنبة كما يتضح من نشاط مناعة التيروزين هيدروكسيلاز (TH).

عكست الإدارة داخل الصفاق لـ 7- ميثيل أكونيتين المضاد الانتقائي لـ nAChR هذه التأثيرات الوقائية العصبية. أكد هذا الآثار المترتبة على 7- nAChRs في تأثيرات الكركمين. في هذه الدراسة ، تبين أن الكركمين له تأثير وقائي للأعصاب في نموذج الفئران 6- هيدروكسي الدوبامين (6- OHDA) للـ PD عبر 7- آلية تتوسط فيها nAChR [90]. تشانغ وآخرون. أظهر أن التعبير عن G2385R-LRRK2 يسببه التنكس العصبي في الورم الأرومي العصبي البشري SH-SY5Y والخلايا العصبية الأولية للفأر. ينتج عن هذه السمية العصبية بوساطة الإجهاد التأكسدي تنشيط مسار موت الخلايا المبرمج. الكركمين ، الذي يُظهر نشاطًا مضادًا للأكسدة ، يحمي بشكل كبير من G2385R-LRRK 2- المُحَثَّب عن طريق تخفيف مستويات ROS في الميتوكوندريا ، وتنشيط كاسباس -3 / 7 ، وانقسام PARP وتقليل الإجهاد البيئي الخلوي H ، يا (الشكل 2). توفر هذه النتائج نظرة ثاقبة جديدة لآليات التنكس العصبي المرتبط بـ G2385R-LRRK 2- والتأثير العلاجي المحتمل للكركمين في مرضى PD الذين يحملون G2385R [91].

بالإضافة إلى آليات الكركمين الوقائية العصبية التي تمت مناقشتها أعلاه ضد PD ، فإن الاهتمام المتزايد الجديد بمحور القناة الهضمية في PD يمكن أن يفسر خصائص الحماية العصبية للكركمين على الرغم من التوافر البيولوجي المحدود. في الواقع ، يمكن أن يعمل الكركمين بشكل غير مباشر على الجهاز العصبي المركزي عبر محور الأمعاء الدقيقة. لا يزال النظام ثنائي الاتجاه المعقد الذي يلعب دورًا أساسيًا في صحة الدماغ غير مفهوم تمامًا.

وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الكركمين يعيد dysbiosis من ميكروبيوم الأمعاء. يُعرَّف دسباقتريوز بأنه حالة مجتمعية ميكروبية مستقرة تساهم وظيفيًا في مسببات المرض أو تشخيصه أو علاجه [92]. ومع ذلك ، فإن تعديلات البكتيريا على الكركمين لا تشكل نواتج أيضية أكثر نشاطًا من الكركمين [93]. يمكن أن يحافظ هذا التفاعل المتبادل على الوظائف الفسيولوجية المتوازنة ويلعب دورًا رئيسيًا في الحماية العصبية والوقاية من تطور PD وتطوره. على الرغم من الاهتمام البحثي المتزايد بالأعراض غير الحركية المرتبطة بالـ PD مثل الاكتئاب ، وعجز حاسة الشم ، والإمساك ، والنوم ، واضطراب السلوك ، فإن تأثيرات الكركمين على PD تحتاج إلى مزيد من التحقيقات.

أظهر الكركمين معًا تأثيرات واعدة في علاج PD (الجدول S1) (انظر الشكل 1). ومع ذلك ، فإن استكشاف المزيد من تركيبات الكركمين في نماذج الجسم الحي وفي التجارب السريرية سيوفر مزيدًا من التقدم في استخدام الكركمين كعلاج وقائي لمنع أو إبطاء ظهور PD.

4. الكركمين كمرشح علاجي في مرض التصلب العصبي المتعدد

مرض التصلب العصبي المتعدد هو مرض مزمن ، والتهاب عصبي ، ومزيل للميالين المناعي الذاتي يصيب الجهاز العصبي المركزي لدى الشباب ويصيب الملايين من الناس [94]. يرتبط مرض التصلب العصبي المتعدد بالعديد من العمليات الفيزيولوجية المرضية بما في ذلك الالتهاب المزمن ، وتغير الجهاز المناعي ، وخرق BBB كنوبات الانتكاس والرحيل (RR) ، وتسلل عدد كبير من الكريات البيض ، والإجهاد التأكسدي ، وإزالة الميالين مما يؤدي بالتالي إلى تلف محور عصبي وعصبي ، وإعادة الميالين وتفعيل أنظمة الإصلاح [95-98]. على الرغم من أن السبب الأساسي لمرض التصلب العصبي المتعدد لا يزال غير معروف ، يعتقد العلماء أن مرض التصلب العصبي المتعدد هو مرض متعدد العوامل يتضمن مجموعة من العوامل الجينية والبيئية وعوامل المناعة الذاتية التي تساهم في خطر الإصابة بالتصلب المتعدد [99]. تتميز المرحلة الأولية من الالتهاب بمساهمة خلايا IL -22 و IL -17 والخلايا التائية مما يؤدي إلى تنشيط سلسلة التهابية وخصائص مرضية أخرى فيزيولوجية مرض التصلب العصبي المتعدد ، والتي هي سبب إزالة الميالين و تلف محور عصبي [100].

حتى الآن ، لا يتوفر سوى علاج الأعراض لمرض التصلب العصبي المتعدد ، والذي يركز على علاج الانتكاسات وتحويل نوبات المرض. يُعرف العلاج الحالي لمرض التصلب العصبي المتعدد باسم العلاج المعدل للمرض (DMT) الذي تم فيه تطوير مركبات مختلفة. معظم هذه العلاجات عبارة عن مركبات معدلة للمناعة ، تمت الموافقة عليها لعلاج أنواع مختلفة من مرض التصلب العصبي المتعدد وتستهدف مختلف المسارات الفيزيولوجية المرضية [101،102]. يتم استخدام استراتيجيات العلاج الأخرى التي تشمل العلاج بالخلايا الجذعية المستخدمة مثل زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتيًا (HSCT) والعلاجات أحادية النسيلة المستنفدة للخلايا البائية [102]. تعتبر الانتكاسات هي السمة السريرية السائدة لـ RRMS ، ولكنها تحدث أيضًا في المرحلة الأولية من مرض التصلب العصبي المتعدد التقدمي الثانوي [103]. لا يزال اختيار استراتيجية علاج الانتكاس والترحيل (RRMS) ، الموجود في 85-90 في المائة من مرضى التصلب المتعدد ، موضع جدل [104] ويرجع ذلك إلى تنوع الأعراض المصاحبة لمرض التصلب العصبي المتعدد لكل فرد. على الرغم من العلاجات العديدة المتاحة ، ظهرت تحديات جديدة فيما يتعلق بتحديد الاستراتيجية العلاجية المناسبة لكل حالة على حدة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ملف تعريف السلامة والفعالية لهذه المركبات ، وكذلك فهم الآثار الجانبية المحتملة لا يزال يمثل تحديًا. تعتبر الآثار الجانبية وفشل العلاج وتقارير السمية والتكلفة العالية للأدوية الكيميائية الحالية من العوامل التي تفضل اعتبار النباتات الطبية ، بما في ذلك الكركمين ، للأغراض العلاجية. تم تحديد العديد من خصائص الكركمين مؤخرًا ، وقد يكون بعضها فعالًا في علاج مرض التصلب العصبي المتعدد ، وخاصة خصائصه المضادة للالتهابات عن طريق تثبيط إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (الشكل 1) [103]. هنا ، سنقوم بمراجعة الخصائص المختلفة والتأثيرات الرئيسية للكركمين لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد (الجدول S1). نظرًا للدور الذي لا غنى عنه للخلايا النجمية في التحسين والتعافي من مرض التصلب العصبي المتعدد ، تم استخدام خط الخلايا النجمية البشرية (U 373- MG) كنموذج خلوي لمرض التصلب العصبي المتعدد في دراسة سابقة [105]. في الخلايا المعالجة مسبقًا باستخدام LPS ، قلل الكركمين من إطلاق كل من نشاط IL6 و MMP9 ، على الرغم من أنه لم يؤثر على مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) -1 أو مستويات الرنا المرسال العصبي -3. هذا يدعم التأثير المضاد للالتهابات للكركمين على الخلايا النجمية في الجهاز العصبي المركزي [106]. تم استخدام التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي (EAE) الناتج عن حقن المايلين في الفئران كنموذج تجريبي لدراسة مرض التصلب العصبي المتعدد. يتزايد أيضًا الاهتمام بالكركمين كمرشح علاجي محتمل لمرض التصلب العصبي المتعدد. ومن المثير للاهتمام ، أن النتائج الحديثة حول تأثيرات الكركمين على نماذج الفئران لويس من EAE أظهرت أن nanoCUR المبلمر (PNC) المعطى بجرعة 12.5 مجم / كجم كان له تأثير علاجي فعال مع تأثيرات كبيرة على درجات EAE وأظهر آليات إصلاح المايلين. في الواقع ، زاد PNC من عملية تكوين الميالين من خلال آلية إصلاح محسنة تحفز عوامل التغذية العصبية المحسنة. بالإضافة إلى ذلك ، فقد عكس الالتهاب العصبي الناجم عن EAE عن طريق تثبيط التعبير الجيني المؤيد للالتهابات NF-kB و IL -1 و IL -17 و TNF- و MCP -1 وزيادة مضادات الالتهاب التعبير الجيني IL -4 ، IL -10 ، FOXP3 ، و TGF-. بالإضافة إلى ذلك ، قام PNC بتعديل التعبير عن علامات الإجهاد التأكسدي. والأكثر إثارة للاهتمام ، أن المعالجة المسبقة باستخدام PNChas زادت من علامات الخلايا السلفية وأخرت تطوير EAE [27107108]. نظرا لأهمية oligodendrocytes وأسلافها غير الناضجة ، والتي تعتبر أهدافا مهمة للاستراتيجيات العلاجية لعلاج أمراض إزالة الميالين ، فقد تمت دراسة تأثيرات الكركمين على الخلايا قليلة التغصن. أظهر التحقيق في آثار الكركمين على تمايز السلف قليلة التغصن (OP) ، لا سيما في الأمراض الالتهابية ، أن الكركمين يحسن تمايز OPs من خلال زيادة التعبير عن العلامات المرتبطة بمراحل النمو المختلفة. كان الكركمين قادرًا على تنشيط PPAR-y في OPs من خلال إظهار الانتقال النووي المعتمد على الكركمين لـ PPAR- 【109】. تتضمن قدرة الكركمين على تعزيز تمايز OPs إلى (oligodendrocytes غير ناضجة) OLs عدة آليات ، بما في ذلك تنشيط PPAR-y و ERK1 / 2 والوقاية من التأثيرات الضارة الناجمة عن TNF - -. أكدت دراسة حديثة فعالية التركيب النانوي للكركمين على الخصائص الالتهابية لدى مرضى التصلب المتعدد. في الواقع ، قلل الكركمين بشكل كبير من تعبير miRNAs بما في ذلك miR -145 و miR -132 و miR -16 ، بالإضافة إلى الوسائط الالتهابية مثل STAT -1 و NF-kB و AP -1 ، IL -1 ، IL -6 ، IFN-y ، CCL2 ، CCL5 ، TNF-. من ناحية أخرى ، تسبب nanoCUR في زيادة كبيرة في مستويات التعبير عن Sox2 ، Sirtuin -1 و Foxp3 و PDCD1. بالإضافة إلى ذلك ، انخفضت مستويات إفراز IFN- و CCL2 و CCL5 بشكل كبير في مجموعة المرضى الذين عولجوا بالكركمين مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي [110]. وتشارك الخلايا التائية المساعدة 1 (Th1) والخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد ويعتقد أنها أهداف علاجية [111] (انظر الشكل 2). أبرزت الأبحاث الحديثة التي أجريت على نماذج EAE ومرضى التصلب المتعدد دورًا حاسمًا لخلايا Th17 في التوسط في التهاب الأعصاب المناعي الذاتي. Th17 ، يُعتقد أن السلالة المؤيدة للالتهابات للخلايا المستجيبة Th هي أهم منتج للسيتوكينات لـ IL17 [112]. ومن ثم ، فإن هذه الخلايا تشارك في إزالة الميالين وتنكس عصبي / عصبي. ومن المثير للاهتمام ، عند مقارنتها بمجموعة الدواء الوهمي ، أن نسبة خلايا Th17 ومستوى التعبير عن RORyt و IL -17 انخفضت بشكل ملحوظ في مرضى التصلب المتعدد الذين تلقوا حقنًا أسبوعية من مضاد للفيروسات -1 أ (أكتوفكس) واستكملت بـ NanoCUR لمدة 6 أشهر [113]. في الغالب ، أظهرت نتائج EDSS في مجموعة مرضى التصلب المتعدد الذين تم استكمالهم بـ nanoCUR جودة أفضل مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. بشكل عام ، يمكن أن يمنع nanoCUR تطور المرض لدى مرضى التصلب العصبي المتعدد. في الختام ، من المحتمل أن يُنظر إلى nanoCUR كعامل وقائي للأعصاب ضد تطور مرض التصلب العصبي المتعدد ، ويستهدف في المقام الأول الخصائص الالتهابية لمرض التصلب العصبي المتعدد. اقترحت دراسات أخرى باستخدام نماذج EAE الدور المركزي لخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا T (Treg) التنظيمية في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد وتفاقمه [114-117]. من المهم التأكيد على أن التردد والوظيفة القمعية لخلايا Treg ضعفت في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد [118،119]. دراسة حديثة أخرى بواسطة Dolati et al. وصف تأثيرات nanoCUR على وظيفة Treg وتكرارها في مرضى MS. تلقت مجموعة منهم تأثيرات كبسولة nanoCUR لمدة ستة أشهر على الأقل ، تلقت مجموعة أخرى علاجًا وهميًا كمجموعة تحكم. لوحظ زيادة في تكرار تداول Treg مع تعبير أعلى عن FoxP3 في مرضى التصلب المتعدد. بشكل عام ، تمكنت تركيبة الكركمين النانوية من خفض درجة EDSS في مرضى التصلب المتعدد مقارنة بخط الأساس ، مما يشير إلى التعافي من أحداث الانتكاس بدلاً من التحسن الحقيقي. بناءً على النتائج المذكورة أعلاه ، وجد أن nanoCUR يعتبر عاملًا معدلاً للمناعة من خلال تنظيم وظيفة وظيفة الجهاز المناعي ومنع النشاط الذاتي عن طريق تعديل نسبة ووظيفة الخلايا Treg في مرضى التصلب العصبي المتعدد [120]. تُظهر هذه الملاحظات أن nanoCUR قادر على استعادة تواتر ووظيفة خلايا Treg في مرضى التصلب المتعدد ، مما يسلط الضوء على الآليات العلاجية الناشئة للكركمين في علاج MS كإستراتيجية لتعزيز إعادة الميالين.

5. التأثيرات العلاجية للكركمين في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال

الورم الأرومي الدبقي (GBM) هو الورم الدبقي الأكثر انتشارًا من سلالة الخلايا النجمية ويصنف على أنه ورم دبقي من الدرجة الرابعة وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية [121]. GBM هو أكثر أورام المخ الأولية الخبيثة شيوعًا ويمثل 54 بالمائة من جميع الأورام الدبقية و 16 بالمائة من جميع أورام الدماغ الأولية [122]. لا يزال GBM ورمًا غير قابل للشفاء مع معدل بقاء لمدة 14-15 شهر بعد التشخيص [123124]. على الرغم من التقدم في الاستئصال الجراحي ، فإن تشخيص المرضى المصابين بالورم الأرومي الدبقي يظل ضعيفًا وكئيبًا [125]. النهج القياسي لعلاج GBM هو الاستئصال الجراحي الأقصى يليه العلاج الإشعاعي والكيميائي اليومي بعد الجراحة. Temozolomide ، عامل مؤلكل عن طريق الفم يمكنه عبور BBB ، هو علاج الخط الأول الأكثر شيوعًا لـ GBM بعد الجراحة. يتم استخدامه مع العلاج الإشعاعي [126].

بالنظر إلى الطبيعة الغازية لإمكانات النقائل لـ GBM ، فإن الاستئصال الكامل للورم أمر صعب. يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على فعالية هذه العلاجات المركبة ، بما في ذلك ضعف كفاءة استهداف الدماغ ومقاومة الأدوية المتعددة (MDR) ، مما يجعل خلايا GBM تظهر استجابة أحادية العلاج ضعيفة بشكل كبير حتى عند الانتكاس من التجويف الهامشي المستأصل 127. في الواقع ، الفعالية من عقار تيموزولوميد للعلاج الكيميائي (TMZ) غالبًا ما يكون محدودًا بمقاومة الأدوية والآثار الضارة المتزايدة [128،129]. لذلك ، يظل علاج GBM صعبًا عندما تكون هناك حاجة ملحة لتحسين نتائج العلاج الكيميائي وتحديد أهداف محتملة جديدة لعلاج GBM.

أظهرت الدراسات الحديثة أن الكركمين لا يلعب فقط التأثيرات المضادة للسرطان في سرطان الرئة والمستقيم والثدي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى خصائصه المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ، ولكن أيضًا لأنه يزيد من فعالية الإشعاع والعلاج الكيميائي ، مما يؤدي إلى تحسن في البقاء على قيد الحياة وكذلك التعبير عن البروتينات المضادة للنقائل [130] ، وتقليل ، في نفس الوقت ، من آثارها الجانبية [131-134]. ومن المثير للاهتمام ، أن الكركمين يعزز ويطلق نشاط موت الخلايا المبرمج ضد الخلايا السرطانية التي تنطوي على المسارات الداخلية والخارجية كما هو موضح سابقًا [10،135]. لذلك ، يمكن أن يؤدي الجمع بين الكركمين مع العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي إلى تنشيط حساسية الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي وتحسين فعالية أدوية العلاج الكيميائي. في الواقع ، تم زيادة تعبير caspase -3 و Bax ، ولكن التعبير عن خلايا Bcl -2 و HIF1in U251 انخفض بعد العلاج باستخدام 20 و 30 ميكرومتر من الكركمين. انخفض تعبير كل من HIF -1 و ENO1 في خلايا U251. في ظروف نقص الأكسجين ، يمكن أن يعمل HIF -1 كعامل النسخ الرئيسي الذي ينشط الإنزيمات المحللة للجليك المشفرة بما في ذلك ENO1.

من الموثق جيدًا أن زيادة تحلل السكر تعتبر واحدة من الخصائص الأيضية لـ GBM [136]. Enolase هو إنزيم مهم حال للجلوكوز و ENO1 هو الشكل الإسوي الرئيسي ، والذي يتم التعبير عنه في GBM. في نفس الدراسة ، تم تقليل ENO1 مما أدى إلى كبت نمو خلايا الورم الدبقي وهجرتها وتطورها الغازي. في الختام ، يمكن أن يكون ENO1 جينًا مستهدفًا محتملاً للكركمين وآلياته المضادة للسرطان يمكن أن تكون مرتبطة بمسارات حال السكر والاستماتة [137]. تم تأكيد هذه النتائج من خلال بيانات الأبحاث الحديثة التي تظهر أن كلاً من الكركمين النانوي والكركمين بالاشتراك مع Erlotinib يقلل من قابلية خلايا الورم الأرومي الدبقي البشرية U87 في المختبر وهجرتها وغزوها. يلعب كل من الغزو والهجرة دورًا مهمًا في ورم خبيث السرطان. ومن المثير للاهتمام أن التعبير عن العوامل المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية بما في ذلك VEGF و HIF -1 و bFGF و Cox -2 قد انخفض بشكل ملحوظ في خلايا الورم الأرومي الدبقي U87 البشري. من ناحية أخرى ، زاد الكركمين بمفرده أو بالاشتراك مع Erlotinib من التعبير عن البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (LC 3- I و LC 3- I و Beclin1) وقام بتعديل التعبير عن العوامل المؤيدة للاستماتة Bax و Caspase 8 و Bcl -2 مع NF-kB المؤيد للالتهابات (انظر الشكل 2) [138].

بالإضافة إلى ذلك ، فإن التعبير عن الجينات المرتبطة بمسارات Wnt مثل cyclin D1 و ZEB1 و -catenin و Twist ظهر بشكل أقل تنظيمًا بواسطة الكركمين [139]. على المستوى الجزيئي ، ثبت أن الكركمين يمنع تكاثر خلايا GBM عبر مسار إشارات AKT / mTOR ولزيادة تعبير PTEN. أكدت التجارب في المختبر لهذه الدراسة باستمرار أن الكركمين يمنع هجرة وغزو خلايا U251 المشتقة من ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال الخبيث البشري ويحفز موت الخلايا المبرمج [140].

تم اقتراح طرق مختلفة لتحقيق اختراق محسن لـ BBB وإطلاق فعال للأدوية داخل الدماغ ولتوفير عوامل علاجية فعالة وموجهة لـ GBM. في هذه الأساليب ، تم تغليف الكركمين في مغلفة من مادة البولي أميدامين المعدلة على السطح (PAMAM) من الجيل الرابع. والجدير بالذكر أن استخدام الكركمين المغلف في الجرعات العلاجية في المختبر قد قلل بشكل كبير من قابلية خلايا الورم الأرومي الدبقي المختلفة من ثلاثة أنواع مختلفة (U98 و F98 و GL261) [141]. من المعروف أن الخلايا السرطانية تتطلب حالة أكسدة عالية من أجل الحفاظ على نموها وانتشارها. كما هو موضح أعلاه ، فإن الكركمين هو مركب غذائي معروف بأنشطته المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة ، وبالتالي يمكن أن يكون مرشحًا جديدًا بديلاً محتملاً لعلاج GBM المدمر. ومع ذلك ، فإن تقييم إمكانات الكركمين لـ GBM مرتبط بالعلاجات الحالية الأخرى ولكنه يتطلب دراسة مستقبلية في الجسم الحي مع نماذج القوارض من الورم الأرومي الدبقي. لتحسين اختراق BBB ولتحقيق توصيل دواء فعال إلى الورم الأرومي الدبقي ، تم استخدام مشتق من الببتيد متعدد الببتيد البروتين السكري لفيروس داء الكلب (RVG) موجه بالببتيد ومحمّل بالدوكسوروبيسين ومساعدة الكركمين لتخفيض الحساسية النانوية (DOX / RVG-CSC). يحفز التوصيل المناسب للكركمين إعادة الاستقطاب الكلي للخلايا الدبقية الصغيرة ، والذي بدوره يحفز تحول خلايا GBM من الحالة المثبطة للمناعة M2 إلى النمط الظاهري الحساس M1 [142]. نظرًا لتوافقها الفريد مع البيئة المكروية وتقاربها مع الأورام الدبقية داخل المخ ، تم استخدام كبريتات شوندروتن (CHS) كقطعة محبة للماء [143] وتم ربطها بالكركمين عبر روابط ثاني كبريتيد. أدى ذلك إلى تكوين مذيلات بوليمرية ذات قشرة أساسية ذاتية التجميع في الماء. تخترق DOX / RVG-CSC بوساطة RVG BBB ، وتصل إلى المناطق المستهدفة من خلية الورم ، وبعد التحفيز بتركيز عالٍ من الجلوتاثيون في GBM ، تطلق الدواء النشط [144]. بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر النتائج الحديثة أن الكركمين يمكن أن يلعب دورًا أساسيًا في القضاء على الخلايا المعدلة وراثيًا المتبقية عن طريق تحفيز جهاز المناعة [145،146].

تم استكشاف هذا الدور الناشئ للكركمين في سياق GBM من خلال سلسلة من الدراسات الميكانيكية التي أجريت في نماذج الماوس من GBM. في الآونة الأخيرة ، Baidoo et al. درسوا استخدام الجهاز المناعي الفطري في منهج علاجي للقضاء على الخلايا السرطانية. اكتشفوا أن الأورام تحمل الضامة والخلايا الدبقية الصغيرة في منافذها ، ولكن في الغالب في حالة M2 المعزز للورم تحت سيطرة السيتوكينات المنبعثة من الورم. يتمثل الاكتشاف الأكثر بروزًا الذي ظهر من نتائجهم في أن الكركمين تسبب في إعادة استقطاب الضامة المرتبطة بالورم (TAM) في النمط الظاهري لمبيد الأورام M1 الذي ينتج أكسيد النيتريك (NO). تضمن مفتاح التبديل M2 → M1 كبح STAT بوساطة الكركمين -3 وتحريض وتنشيط STAT -1. يعمل هذا على تجنيد الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة (NK) والسمية للخلايا T (Tc) في الورم وبالتالي القضاء على كل من الخلايا السرطانية والخلايا الجذعية السرطانية. على هذا النحو ، قد يوفر هذا النهج إستراتيجية عامة لمكافحة GBM ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم الآثار المترتبة على العوامل المختلفة ذات الصلة بمسارات الكركمين المضادة للسرطان [147-150]. بالإضافة إلى ذلك ، فتح هذا آفاق المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية على مرضى GBM للتحقيق في فعالية العلاج القائم على الكركمين للحث على إعادة استقطاب TAMs.

باختصار ، الكركمين قادر على تعديل المسارات المرتبطة بـ GBM. على سبيل المثال ، يمنع الكركمين نمو الورم عن طريق منع مسارات تعزيز الورم NF-kB و PI3k / Akt / هدف الثدييات من الراباميسين (PI3K / Akt / mTOR) ومحولات الطاقة جانوس كيناز / الإشارة ومنشطات النسخ (JAK / STAT3) والميتوجين - مسارات بروتين كيناز النشط ، بينما تم تنظيم الجينات الرئيسية المثبطة للورم (مثل p53 و p21 و caspase) [151].

تمشيا مع جميع النتائج المختبرية للكركمين ، تم الإبلاغ عن تأثيرات الكركمين المفيدة الأخرى في الجسم الحي على GBM (الجدول S1) ، بما في ذلك تثبيط هجرة الخلايا المعتمدة على المصفوفة (MMP) وتكاثر الخلايا الغازية ، مما أدى لاحقًا إلى انخفاض حجم الورم ، وفي الوقت نفسه ، فترة بقاء أطول [137].

تشير جميع تأثيرات الكركمين التي تمت مناقشتها إلى أن وظائف / أنشطة خلايا الورم الأرومي الدبقي يتم تعديلها ، وتأخر تقدمها (الشكل 1). ومع ذلك ، لا يزال التنميط الجينومي لأورام الورم الأرومي الدبقي وتحديد أهداف محددة من الكركمين لعلاج GBM مهمًا في فهم آلياته الدوائية ، والأهم من ذلك ، يمكن أن يوفر أساسًا نظريًا للاستخدام الرشيد للكركمين في الممارسة السريرية. ينبغي النظر في مزيد من البحث للحصول على تقرير نهائي نهائي حول الآثار العلاجية للكركمين في الممارسة السريرية وحدها أو بالاشتراك مع المنتجات الطبية. تتطلب التأثيرات غير المباشرة المحتملة على صحة الدماغ والوقاية من الورم الأرومي الدبقي من خلال محور الأمعاء والدماغ مزيدًا من التحقيق.

6. الكركمين والصرع

تعتبر أمراض الجهاز العصبي المركزي حاليًا مشكلة اجتماعية وفردية رئيسية. على وجه الخصوص ، تشير أحدث الأدلة الوبائية إلى أن الصرع يشكل مجموعة متزايدة الانتشار من الأمراض في جميع أنحاء العالم. لهذا السبب ، على مر السنين ، تم تطوير المزيد والمزيد من الأدوية والعلاجات لمواجهة أعراض وتواتر نوبات الصرع ؛ ومع ذلك ، فقد ثبت أن العديد من هذه الأدوية فعالة ، ولكنها أيضًا مسؤولة عن الآثار الجانبية الخطيرة والمتكررة. في الواقع ، تمت دراسة العديد من النباتات الطبية مؤخرًا ، والكركمين هو أحد هذه النباتات. يبدو أن الكركمين يلعب دورًا في تنظيم مستويات أحادي الأمين في الدماغ وهذا من شأنه أن يشير إلى تأثيرات وقائية محتملة على السيطرة على النوبات والضعف الإدراكي (خاصة فيما يتعلق باضطرابات الذاكرة). لقد ثبت أن الكركمين له تأثير مضاد للأكسدة أكبر بعشر مرات من فيتامين E ويمثل بديلاً صالحًا لفيتامين E نفسه [152].

الكركمين قادر بالفعل على تثبيط النسخ الوسيط لـ NF-kB ، السيتوكينات الالتهابية ، iNOS المحرض ، و Cox -2 مما يؤدي إلى خصائصه المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات [153]. تشير هذه الخصائص إلى دورها في الحماية العصبية والتعديل العصبي في عمليات تكوين الصرع الموضحة (الجدول S1) (الشكل 1).

يمكن أيضًا تحقيق تأثير الكركمين المضاد للصرع من خلال زيادة تنظيم الجينات المضادة للالتهابات مثل جين بيتا لمستقبلات إنترلوكين -10 ، ورابط كيموكين 16 (CXCL16) ، و CXCL17 ، و NCSTN [154]. أظهرت الدراسات قبل السريرية الحديثة أن الكركمين قد يلعب دورًا مفيدًا في الصرع والاضطرابات المرتبطة به مع عدم وجود آثار جانبية أو آثار ضارة [155،156]. أفادت بعض الدراسات التجريبية القائمة على نموذج الصرع المستحث عن فعالية الكركمين في تأخير أو تثبيط بداية النوبات تمامًا [157].

كما تم اقتراح أن يلعب الكركمين دورًا في تحديد تقليل تنظيم بعض بروتينات القناة (CACNA1A و GABRD) ، مما أدى إلى تثبيط لاحق للنوبات التي يسببها FeClg (الشكل 2). يعيد إعطاء الكركمين إنتاج نماذج بشرية لصرع ما بعد الصدمة [158]. أظهر الكركمين الميكروني فعالية مماثلة لتلك الموجودة في عقار فالبروات المضاد للصرع في تثبيط نوبات الصرع التوترية الارتجاجية في نماذج الصرع التي يسببها PTZ في كل من اليرقات وأسماك الزرد البالغة [159]. في دراسة أخرى ، تقييم التأثير المضاد للالتهابات ومضاد الاختلاج للكركمين بعد جرعات عالية من FeCl ؛ تم تناوله مع النظام الغذائي وقياسه بأجزاء في المليون (1500 جزء في المليون) أظهر فعالية فائقة في تثبيط النوبات المعممة مقارنة بالجرعات المنخفضة (500 جزء في المليون) [160].

في نموذج اختبار الصدمة الكهربائية بالجهد المتزايد في الفئران ، زاد الكركمين بجرعة 100 مجم / كجم عن طريق الفم من عتبة النوبة في كل من الصرع الحاد والمزمن (لمدة 21 يومًا) [161]. هذا التأثير يمكن مقارنته بإعطاء الفينيتوين (25 مجم / كجم من PO) [161]. في هذه الدراسة ، تم العثور على انخفاض في معدل الوفيات حتى مع إعطاء الكركمين المزمن ، مما يفسر التأثير المضاد للاختلاج لهذه المادة. أكدت المزيد من الدراسات قبل السريرية تأثيره المضاد للاختلاج والمضاد للالتهابات. علاوة على ذلك ، وجد أن الكركمين يلعب دورًا وقائيًا في عكس تغيرات الإجهاد التأكسدي المختلفة المرتبطة بتحفيز بيلوكاربين [162]. تم تأكيد هذه البيانات أيضًا من خلال دراسة أخرى قيمت جرعات الكركمين بين 10 و 300 مجم / كجم والتي وُجدت مفيدة في تقليل النوبات التي يسببها بيلوكاربين [163]

أظهر الكركمين أيضًا آثاره في حالة الصرع. في الواقع ، تنبأت الدراسة التي أجراها جوبتا وزملاؤه [164] بإعطاء الكركمين في نطاق جرعة 50-200 مجم / كجم تقريبًا قبل التحفيز بحمض الكينيك بحوالي 30 دقيقة. لاحظ مؤلفو هذه الدراسة التأثير الوقائي للكركمين في زيادة كمون بداية النوبات عند تناولها بجرعات تتراوح بين 100 و 200 مجم / كجم. أظهرت نفس المجموعة انخفاضًا معتد به إحصائيًا في حدوث النوبات [164]. الجرعات المنخفضة لم تظهر أي فعالية سريرية. ثم أظهر تحليل أدمغة الحيوانات كيف أدت النوبات طويلة الأمد إلى رفع مستويات MDA وخفض مستويات الجلوتاثيون. لا يمكن عكس هذا التأثير إلا بجرعات 100 و 200 مجم / كجم من الكركمين. لم تكن الجرعات المنخفضة مفيدة سريريًا [164].

كما ثبت أن الكركمين فعال في الحد من التدهور المعرفي والإجهاد التأكسدي الناجم عن الاستخدام المزمن للأدوية المضادة للصرع مثل الفينوباربيتال وكاربامازيبين والتي تستخدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية [165].

بالإضافة إلى ذلك ، تم تأكيد فعالية الكركمين في الاضطرابات المرتبطة بالصرع أيضًا من خلال الدراسات التي أجريت على ذكور فئران ويستار بالطريقة التي يسببها PTZ. في هذه الدراسة ، أدى إعطاء 300 مغ / كغ من الكركمين إلى تحسن في بداية النوبات التي يسببها PTZ وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وانخفاض في التدهور المعرفي [165].

كما هو معروف ، قد يؤدي التناول المزمن لبعض الأدوية المضادة للصرع مثل الكاربامازيبين والفينوباربيتال إلى تدهور معرفي يُعتقد أنه ناتج عن الإجهاد التأكسدي. أظهر الكركمين ، عند تناوله مع هذه الأدوية المضادة للصرع ، أنه يعكس هذا التدهور المعرفي وكذلك عوامل الإجهاد التأكسدي [165]

أظهرت دراسات أخرى ، فحص فعالية الكركمين في الاضطرابات العصبية والنفسية بما في ذلك التدهور المعرفي ، أنه لم يلاحظ أي تقدم في التدهور المعرفي في الفئران التي تناولت الكركمين مقارنة بالتدهور المعرفي في الفئران التي تناولت الفينيتوين [166]. يمكن أن يؤدي حقن البيبيرين مع الكركمين إلى تحسين توافره البيولوجي وجعل تأثيره المضاد للصرع أكثر فعالية [167].

هذه الدراسات مشجعة للغاية وتمثل أساسًا للبحث المستقبلي على الرغم من وجود حدود فيما يتعلق بالتكاثر الصعب للشبكات البشرية المولدة للصرع بدءًا من النماذج القائمة على التجارب وصعوبة تحويل الجرعات المعطاة في النماذج التجريبية إلى جرعات للبشر.

7. استنتاجات

يحتوي المركب الطبيعي الكركمين على خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ، وله تأثيرات وقائية من خلال العمل على المسارات الخلوية المختلفة. في هذه المراجعة ، ركزنا اهتمامنا على الآثار العلاجية للكركمين في الاضطرابات العصبية التنكسية مثل الزهايمر ، والسكري ، والتصلب المتعدد ، والورم الأرومي الدبقي ، والصرع عن طريق تعديل المسارات الجزيئية المختلفة في خلايا الدماغ (انظر الجدول S1 والشكل 2). قد تعمل الحويصلات خارج الخلية أو الحويصلات النانوية على تحسين قابلية الكركمين للذوبان والتوافر البيولوجي في الدماغ ، ولكن حتى الآن ، لم يتم التحقيق بشكل كامل في تطبيق هذه الطرق الجديدة لتوصيل الكركمين في الأمراض التنكسية العصبية. لذلك ، قد يؤدي المزيد من الأبحاث التي تستخدم هذه الجزيئات الحيوية العلاجية إلى إعطاء نتيجة إيجابية لحماية الأعصاب. يمكن تركيز هذه الدراسات الجديدة على (1) تحسين أنظمة توصيل الأدوية لتعزيز التوافر البيولوجي ونفاذية BBB للكركمين ؛ (2) تعزيز الدراسات السريرية لتحديد الجرعة الأكثر فعالية من هذه الجزيئات الحيوية التي تنقل الكركمين لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية ؛ (3) ) التحقيق في مسارات الإشارات التي تستخدمها الجزيئات الحيوية العلاجية لضبط الحماية العصبية. النتائج الموصوفة في هذه المراجعة مشجعة ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحسين استخدام الكركمين في الوقاية والعلاج من الأمراض التنكسية العصبية.

تم استخراج هذه المقالة من جزيئات 2022 ، 27 ، 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules