نيكوتيناميد Adenine نوكليوتيد - ينبوع الشباب لمنع شيخوخة البويضات؟

خلاصة:وفقًا لقيادة العمليات الخاصة الأمريكية (SOCOM) ، فإن التجارب السريرية الجديدة لـمكافحة الشيخوخةالعلاج عن طريق الفماستخدامcistancheنيوكليوتيدات الأدينين مخطط لها في عام 2022. في كل مكانالعالم ، لا يزال اكتشاف ينبوع الشباب هدفًا عظيمًا للوصول إليه ، ليس فقط بينالباحثون المتقدمون في السن ، لأن الناس يرغبون في البقاء بصحة جيدة لفترة أطول ويشعرون بأنهم صغار عند بلوغهم العمرعمر. منذ الستينيات ، المرأةتأخير الحمللمتابعة مستويات التعليم العالي ومهنةالمسار ساهم في انخفاض معدلات الخصوبة الإجمالية للإناث بشكل كبير (على سبيل المثال ، عدد المواليدذرية / امرأة). وبالتالي ، يعتمد على عدد متزايد من النساء في سن متقدمةساعدتقنيات الإنجاب(ART) للحمل. في عام 2019 ، جمعية المساعدة على الإنجابأبلغت التكنولوجيا عن 293672 دورة لاسترجاع البويضات. أثر هذا التغيير في التركيبة السكانيةسن المرأة في إنجاب طفلها الأول ، والذي زاد بشكل ملحوظ. ومع ذلك ، الإنجابيةيُظهر السبيل علامات الشيخوخة في وقت مبكر جدًا من الحياة دون علاج وقائي فعال. لذلك،سنقدم ما إذا كان NAD plus يمكن أن يساعد في منع شيخوخة البويضات.

الكلمات الدالة:cistancheنيوكليوتيدات الأدينين شيخوخة؛ البويضة. NAD بلس السرتوين

انقر هنا للحصول على منتجات مستخلص Cistanche

1 المقدمة

أبرزت العديد من التقارير أن الميتوكوندريا هي مراكز القوة في البويضة ،أكبر خلية في جسم الإنسان [1]. العملية الرئيسية لإنتاج الطاقة في البويضات هيالفسفرة المؤكسدة ، عملية الاختزال الكيميائي الحيوي ، والأكسدة (الأكسدة) أثناءأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي يتم إنشاؤها كمنتج ثانوي. لهذا الأخير المذكورةعملية ، تلعب سلسلة نقل الإلكترون دورًا أساسيًا (الشكل1). سابققدمت الدراسات دليلاً قوياً على أن مستوى الأكسدة والاختزال في البويضة يحدد تطورهاكفاءة. في العديد من تفاعلات الأكسدة والاختزال الخلوية ، يكون العامل المشترك هو الأدينينيلعب النوكليوتيدات (NAD) دورًا مهمًا للغاية ، وقد تم الإبلاغ عن انخفاض مستويات NADمع تقدم العمر (الشكل1) ، والذي تم ربطه بخلل الميتوكوندريا المرتبط بالشيخوخة [1]. يمكن أن تمثل ثلاث استراتيجيات رئيسية لمواجهة التدهور المرتبط بالشيخوخة لـ NADينبوع الشباب المحتمل ، ليس فقط للبويضة ، مثل التجنب / التقليلتدهور NAD ، مكمل سلائف NAD ، وتفعيل NAD biosyntheticإنزيمات [1,2]. "نظرية الجذور الحرة للشيخوخة" [3] يعني انخفاض إمكانات البويضاتلمواجهة ROS. ومن المثير للاهتمام أن الأدلة تشير إلى أن البروتين Sirt1 لا يعتمد فقطعلى NAD plus كعامل مساعد (الشكل1) ، ولكنه قادر أيضًا على إبطاء التدهور المرتبط بالعمر فيجودة البويضات [4]. تم الكشف مؤخرًا عن مثيلة الحمض النووي ودراسات الساعة اللاجينية على البويضاتأن بعض تحقيقات CpG في اتجاه مجرى النهر وكان مسبارًا واحدًا فقط في اتجاه المنبع من SIRT1ناقص الميثيل مع تقدم عمر الأم [5]. تم اقتراح الشيخوخة الخلويةأن يكون المسار البيولوجي المركزي للعديد من الأمراض المتعلقة بالشيخوخة [6]. الخلايا الشائخةتظهر خصائص محددة مثل وقف النمو / الانتشار ، والشيخوخة المرتبطةالنمط الظاهري إفرازي ، حيث ، من بين أمور أخرى ، السيتوكينات والكيموكيناتيفرز ، مما يؤدي بعد ذلك إلى إعادة تشكيل الأنسجة والتهابها [7]. الأهم من ذلك ، نموذجيبالنسبة للخلايا الشائخة هي أنشطة الفسفرة التأكسدية الحالة للجلوكوز والميتوكوندريا، وهناك زيادة في التمثيل الغذائي لـ NAD زائد بسبب ارتفاع التعبيرcistancheتعبير فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (NAMPT) (الشكل1A) [7]. قد كانذكرت أن عدم وجود NAMPT يقلل من توافر NAD زائد أي الخلويةيتم الترويج للشيخوخة [8]. قدمت دراسة حديثة أدلة على أن الخلايا الشائخة تعززانخفاض NAD زائد أثناء عملية الشيخوخة [9]. تشير هذه النتائج إلى أن NAD plusهو عامل حاسم مهم في تطور الشيخوخة الخلوية ولكن ما إذا كان تعبيرهالقاعدة هي محفز أو مثبط للنمط الظاهري المرتبط بالشيخوخةمحدد من نوع الخلية. إلى جانب NAD plus ، هناك العديد من الأدوية الأخرى التي تسمى أدوية الحالة للشيخوخة ، إما بشكل طبيعيالمركبات التي تحدث مثل الكيرسيتين والكركمين ، أو الجزيئات الاصطناعيةذكرت أن لها تأثير مضاد للشيخوخة [10]. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت دراسة حديثة ذلككان Quercetin قادرًا على تعزيزفي المختبرنضوج بويضات الفئران المسنة [11]. مشابهإلى NAD بالإضافة إلى تأثير مضاد للشيخوخة ، مركب البوليفينوليك procyanidin C1 ، آخرتم مؤخرًا إثبات أن عامل مضاد للشيخوخة ومنافس محتمل لـ NAD plus يمنعالنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة وعزز أيضًا نجاح نضوجبويضات الخنازير عند استخدامها في المختبر [12]. 

الشكل 1. تأثير الشيخوخة على مستويات NAD زائد وعدد البويضات ونوعية البويضات. (أ) يُظهر الخط الأزرق في الرسم البياني التراجع التدريجي للبركة المسامية ، والتي تتعزز أكثر بعد سن 35 عامًا عند النساء. يتم إلقاء القبض على البويضات في هذه البصيلات في الطور الأولي من الانقسام الانتصافي الأول ، ومع تقدم عمر الأم ، تفقد الميتوكوندريا البويضات وظيفتها أكثر فأكثر. نتيجة لذلك ، يكون NAD أقل توفرًا ، وقد قللت البويضة من الجودة ويصعب تفكيكها ضد ROS. يستخدم Sirt1 NAD plus كعامل مساعد أثناء نزع أسيتيل البروتينات الأسيتيل. خلال هذه العملية ، يتم إنتاج عملية التشغيل ، والتي يتم إعادة تدويرها بعد ذلك إلى NAD plus. (ب) مخطط يوضح مشاركة NADH / NAD- في سلسلة نقل الإلكترون التي تنقل الإلكترونات على طول غشاء الميتوكوندريا عبر المجمعات المفردة (I-IV). الاختصارات: ADP=adenosine diphosphate، ATP=adenosine triphosphate، CoQ coenzyme O.Cwt c cytochrome c، NAM=cistanche، NMN=cistanche mononucleotide، NAMPT {{10 }} cistanche phosphoribosyltransferase، NNMAT=cistanche mononucleotide adenylyl-transferase.

يهدف هذا التعليق إلى شرح ما إذا كان يمكن استخدام NAD وكيف يمكن استخدامه كهدف علاجي محتمل لحماية البويضات من الشيخوخة ، أو بعبارة أخرى ، ما إذا كان NAD يمكن أن يكون ينبوع الشباب لإطالة العمر الإنجابي للإناث.

2. cistanche Adenine Dinucleotide كهدف علاجي محتمل للحفاظ على جودة الخلية من الشيخوخة

يعد الحفاظ على جودة البويضات ضد الشيخوخة أحد أكثر المهام تحديًا في أبحاث التناسل الأنثوي. وفقًا لتزايد سن الأم ، هناك حاجة ماسة للتدخل العلاجي لاستهداف هذه المشكلة. في الآونة الأخيرة ، كان هناك اهتمام متزايد بدراسة فائدة cistanche dinucleotide (NAD plus) على صحة الإنسان ، لذلك ، لدى قيادة العمليات الخاصة الأمريكية خططًا لتجارب سريرية جديدة للعلاج الفموي المضاد للشيخوخة لعام 2022. في دراسة حيث كانت الفئران موجودة تم استخدامه كنموذج حيواني ، فقد تبين أن تعزيز مستويات NAD plus من خلال الإدارة طويلة المدى لسلائف أحادي النوكليوتيد (NMN) ، من خلال مياه الشرب غير العدوانية ، لم يمنع فقط تقليل احتياطي المبيض ولكن أيضًا استعادة جودة البويضات ووظيفة الخصوبة في الفئران المسنة (13). على وجه الخصوص ، فإن الحفاظ على التعبير عن NAD بالإضافة إلى البويضات المسنة في مستوى مماثل في البويضات الصغيرة يمنع سلامة المغزل المهزومة مما يقلل من الإجهاد التأكسدي ، ويحسن معدل المواليد الأحياء [13]. أظهر عدد متزايد من الدراسات اهتمامًا بفهم كيفية حماية NAD plus خصوبة الإناث في الشيخوخة. يمكن العثور على أحد التفسيرات المحتملة للسؤال المذكور في الرابط بين NAD و sirtuins. تنتمي السرتوينات إلى عائلة ديسيتيلاس التي تعتمد على NAD وتضم سبعة أفراد (SIRT 1-7) ​​، وبعضهموجد أن لها دورًا تنظيميًا في الجهاز التناسلي للأنثى [14–17]. منعثبت أن انخفاض السرتوينات بمرور الوقت له دور وقائي في خصوبة الإناثفي جوانب متعددة بما في ذلك تنظيم أفضل لتطوير البويضات وصيانتهاسلامة المغزل. على سبيل المثال ، من بين أمور أخرى ، تم اقتراح SIRT1 للتوسط فيالآثار المفيدة لهدف الثدييات من قمع الرابامايسين (mTOR) على المبيضمدى الحياة عن طريق الحفاظ على تجمع الجريب البدائي في مبيض الفئران [18]. بالإضافة إلى ذلك ، SIRT6عرضت البويضات الضائعة أيضًا عيوبًا متزايدة في المغزل ، واختلالًا في الكروموسومات ، ومعدلات اختلال الصيغة الصبغية المرتفعة — الآثار التي من المحتمل أن تكون بسبب SIRT 6- الناجم عن ضربة قاضيةفرط أسيتيل H4K16 [19,20]. هذه النتائج تدعم بقوة الدور الوقائيsirtuins وتشير إلى أن مكملات NMN و / أو NAD يمكن أن تكون محتملةعلاج للحفاظ على احتياطي المبيض وجودة البويضات في الإناث في سن متقدمة.

3. الاستنتاجات

الأهم من ذلك ، يجب توضيح سبب تقدم البويضات في سن مبكرة ، قبل سنوات أخرىتحدث الأعراض المرتبطة بالعمر ، وكيف يمكن استخدام NAD باعتبارهعلاج مضاد للشيخوخةفيالمرأة لتطوير استراتيجيات المستقبل لإطالة عمر وجودة البويضةفيسن الأم المناسب. قد تساعد التجارب السريرية الجديدة التي أعلنت عنها SOCOM في ذلكفهم ما هي مستويات NAD plus الموجودة في الشيخوخة الصحية والأمراض المرتبطة بالعمر.يمكن أن تمثل البويضات المتولدة من الحيوانات نموذجًا مثيرًا للاهتمام لدراسة كيفية NAD plusيساهم في تأخير أو منع أو حتى عكس السمات المميزة للشيخوخة. التقدموتحسين تقنيات المساعدة على الإنجاب والتكنولوجيات الحيوية في الماضيثلاثون عامًا جعلت من الممكن إنشاء نماذج لدراسة التفاعل بين الفرديالمسارات والعمليات في البويضات أثناء الانقسام الاختزالي. يهدف تعليقنا ، إذا أخذنا في الاعتبار معًالتحفيز أفكار بحثية جديدة حول هذا الموضوع المثير للاهتمام ، والتي يمكن أن تساعد في تصميمدراسات جديدة ونماذج حيوانية.

الكاتب الاشتراكات:PK: التصور ، الكتابة ، المراجعة والتحرير ، التصور ؛ دبليو- HJH:الكتابة والتحرير. DRL: الكتابة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة منالمخطوطة.

التمويل:تلقى PK تمويلًا داخليًا لمعهد التناسل الحيواني وبحوث الغذاءالأكاديمية البولندية (4 / FBW / 2020).

شكر وتقدير:تم إنشاء الأرقام باستخدام BioRender.com و Figure1تم اقتباس B من"سلسلة نقل الإلكترون" ، بواسطة BioRender.com (2021). استردادها من(تاريخ الوصول 21 يوليو 2021).

تضارب المصالح:الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. فان دير ريست ، ياء ؛ Nardini Cecchino، G.؛ هيجيس ، مولودية ؛ Kordowitzki ، P. Mitochondria: أهميتها أثناء شيخوخة البويضات.شيخوخةالدقة. القس.2021, 70, 101378. [كروسريف] [PubMed] 

2. راجمان ، إل. شوالك ، ك. Sinclair ، DA الإمكانات العلاجية لجزيئات NAD المعززة:في الجسم الحيشهادة.ميتاب الخلية.2018, 27, 529–547. [كروسريف] [PubMed] 

3. قطرانín، JJ المسببات لاختلال الصيغة الصبغية المرتبط بالعمر: آلية تعتمد على "نظرية الجذور الحرة للشيخوخة".همم. ريبرود.1995, 10, 1563–1565. [كروسريف] [PubMed] 

4. إيلجاس ، دينار ؛ وي ، زي. Homer ، HA Sirt1 يحافظ على خصوبة الإناث عن طريق إبطاء الانخفاض المرتبط بالعمر في جودة البويضات المطلوبةتطوير الجنين بعد الإخصاب.شيخوخة الخلية2020, 19, e13204. [كروسريف] [PubMed] 

5. كوردوفيتسكي ، ب. حقاني ، أ. زولر ، جا. لي ، تشيكوسلوفاكيا ؛ راج ، ك. سبانجلر ، مل ؛ Horvath ، S. دراسة الساعة فوق الجينية والميثلةالبويضات من نموذج بقري للشيخوخة الإنجابية.شيخوخة الخلية2021, 20, e13349. [كروسريف] [PubMed]

6. بوكاردي ، ف. Mecocci، P. Senotherapeutics: استهداف الخلايا الشائخة للأمراض الرئيسية المرتبطة بالعمر.ميكانيكي. الشيخوخة ديف.2021, 197, 111526. [كروسريف] [PubMed] 

7. شوغ ، زي. تانغ ، هاي سبايكر ، DW ؛ ديفيد ، ج. تشانغ ، ر. نادزائدالأيض يتحكم في الشيخوخة المسببة للالتهابات المرتبطةسيكريتوم.نات. خلية. بيول.2019, 21, 397–407. [كروسريف]

8. Jadeja ، RN ؛ باول ، فلوريدا ؛ جونز ، ماساتشوستس ؛ فولر ، ياء ؛ جوزيف ، إي. ثوناوجام ، مولودية ؛ بارتولي ، م. مارتن ، PM فقدان NAMPT في الشيخوخةيقلل ظهارة الشبكية الصباغ NADزائدتوافر ويعزز الشيخوخة الخلوية.شيخوخة2018, 10, 1306–1323. [كروسريف] [PubMed]