طفرة PKD2 الخاطئة الجديدة P.Ile424Ser لدى فرد مصاب بكيسات كبدية متعددة: تقرير حالة Ⅱ
Dec 12, 2023
3. المناقشة
أدبكدتم الإبلاغ عنه بواسطة بير وآخرون. في عام 1984، رافين وآخرون. في عام 1994، وبي وآخرون. في عام 2009، والمبادئ التوجيهية القائمة على الأدلة لعلاج مرض الكلى المتعدد الكيساتتم نشرها في اليابان عام 2017 [5–8]. يعتمد تشخيص ADPKD على المعايير التالية: مرض عائلي مؤكد؛ بداية في سن 16 سنة أو أكثر؛ وجود ثلاثة أو أكثر من الأكياس في التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير بالموجات فوق الصوتية على البطن. واستبعاد الأمراض، بما في ذلك الأكياس الكلوية البسيطة، والحماض الأنبوبي، والكلية متعددة الكيسات، والأكياس متعددة البؤر في الكلى، ومرض الكيسي النخاعي في الكلى، ومرض الكيسي المكتسب في الكلى، ومرض الكلى المتعدد الكيسات المتنحية [8].
مستخلص سيستانش مع 25% إكيناكوسيد و9% أكتيوسايد للكلى
في حالتنا، كان هناك أكثر من خمس كيسات كلوية ثنائية، مع عدم وجود خلل كلوي أثناء المرض ولا توجد آفات خارج الكلى بخلاف الأكياس الكبدية، ويُشتبه في أن طفرة PKD2 المحددة هي السبب الرئيسي للأكياس الكبدية المتعددة. على الرغم من أن الدراسات السابقة قد ذكرت أن غالبية حالات ADPKD ناجمة عن طفرة في الجينPKD1الجين، فشلوا في ذكر ذلك في حالة أPKD1طفرة، يكون ظهور المرض مبكرًا، ويكون المرض أكثر عرضة للتطورالمرحلة النهائية من الفشل الكلوي (ESRF)، بينما العرض في حالة أPKD2الطفرة أقل خطورة وأقل احتمالية أن تؤدي إلى ESRF. الأكثر شيوعاآفة خارج الكلى في ADPKDيحدث على شكل مرض الكبد المتعدد الكيسات، والذي يتم تصنيفه عبر تصنيف Gigot بناءً على عدد وحجم وتوزيع الأكياس التي تمت ملاحظتها في التصوير المقطعي لتقييم شدة المرض. وبناء على ذلك، يتم إجراء العلاج بالتصليب، أو الانصمام التاجي، أو فتح الكيس، أو استئصال الكبد، أو زراعة الكبد لعلاج الآفات. أعراض الكيسات الكبدية المتعددة هي في الأساس أعراض الضغط، بما في ذلك اضطرابات الجهاز الهضمي مثل انتفاخ البطن، وآلام الجزء العلوي من البطن، وانخفاض تناول الطعام. اضطرابات الجهاز التنفسي بسبب ضغط الرئتين والقلب والألم والتغيرات في العلامات الحيوية بسبب التمزق. وفقر الدم بسبب النزيف. بالإضافة إلى ذلك، إذا بدا أن هناك سماكة غير منتظمة لجدار الكيس أو تأثير تباين على التصوير، فلا يمكن استبعاد ورم كيسي مخاطي أو ورم حليمي داخل القناة في القناة الصفراوية، وقد يكون هناك تحول خبيث أو آفات سابقة للتسرطن.يتم الكشف عنها. ولذلك يخضع المريض للاستئصال الجراحي للقضاء على التحول الخبيث والآفات السابقة للتسرطن.
في حالتنا، تم تصنيف المريض على أنه Gigot type II (قشور صغيرة إلى متوسطة الحجم موزعة بشكل منتشر في الكبد، إلى جانب وجود درجة معينة من حمة الكبد الطبيعية بدون قشور)، وكان الاستئصال الجراحي فعالاً [9] . منذ أن أظهر جدها وأمها أيضًا تاريخًامرض الكلى المتعدد الكيسات والخراجات الكبدية المتعددة، تم إخبار المريض بالأمرإمكانية ADPKD، ويتم التشخيص الوراثي بعد الاستشارة الوراثية. لقد وجدنا متغيرًا خاطئًا جديدًا p.Ile424Ser في جين PKD2، والذي كان يُعتقد أنه أحد الجينات المسببة للمرض. لم يتم تسجيل هذا المتغير الخاطئ في عموم السكان سابقًا، ويشير تحليلنا داخل السيليكو بقوة إلى أنه كان طفرة ممرضة.
حتى الآن، يُقال إن سبب ADPKD هو انخفاض في المستويات داخل الخلايا لبروتينات البوليسيستين PC1 (بروتين الغشاء) وPC2 (القناة المحتملة لمستقبلات عابرة كاتيونية)، المشفرة بواسطة PKD1 (موضع الكروموسومات 16p13.3) وجينات PKD2 (موضع الكروموسومات). 4q22.1)، على التوالي، والتي تشكل مغاير في أهداب الخلايا (الشكل 4). يؤدي انخفاض تكوين الثنائيات المتغايرة في أهداب الخلايا إلى تكوين الكيس، وقد تم توضيح الآلية الجزيئية لتكوين الكيس الكلوي [10-15]. بالإضافة إلى ذلك، فإن البديل p.Ile424Ser موجود في 3 أوراق من PC2 [2]. كشف تحليل بنية البروتين أن الأخدود المتكون بين الإصبع 1 والمنعطف 4- 5 لمجال متعدد الكيستين يتفاعل مع الدوران 3- 4 والحلزون H1 لمجال متعدد الكيستين المجاور. لذلك، اعتبرنا أن المتغير p.Ile424Ser قد يغير بنية الأوراق الثلاثة، ويمنعها من التفاعل مع المجالات الأخرى، ومن ثم يمنع تجميع القناة وقمع الوظيفة.
ومع ذلك، لا تزال الآليات الكامنة وراء تكوين الأكياس الكبدية المتعددة بحاجة إلى توضيح. قد تكون هذه الآليات خاصة بالكيسات الكبدية المشتقة من ظهارة القناة الصفراوية. وبالتالي، بما أنه تم تحديد الطفرة الجينية في هذه الدراسة، يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى تقديم مزيد من الأدلة على التسبب في هذه الطفرة والكشف عن الآليات المحتملة لتطور الكيس الكبدي. بالإضافة إلى النتائج في تحليل التصوير المنتظم، فإن تكرار حدوث الأكياس الكبدية المتعددة في المرضى الذين يعانون من ADPKD يتراوح من 20٪ (للمرضى في العشرينات من العمر) إلى 75٪ (للمرضى في الخمسينات) [16]. تحدث الكيسات الكبدية المتعددة في وقت مبكر عند النساء مقارنة بالرجال وتكون أكثر شدة عند النساء اللاتي لديهن ولادات متعددة مقارنة بالنساء الأخريات. تم التكهن بأن هرمون الاستروجين يلعب دورًا مهمًا في تطور الأكياس الكبدية، حيث يُلاحظ تضخم الكيس عند النساء اللاتي يتلقين العلاج ببدائل الإستروجين بعد انقطاع الطمث [17-19]. في مريضتنا، التي لديها تاريخ ولادة ثلاث مرات، ربما يكون الإستروجين متورطًا في تضخم الأكياس، مما يثير القلق من احتمال استمرار تضخم الأكياس. في الوقت الحاضر، مر عام على الجراحة، ولا توجد علامات على تضخم الكيس في التصوير.
الشكل 4. مسارات الإشارات المشاركة في التسبب في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد (ADPKD). يحدث ADPKD بسبب طفرات في PKD1 وPKD2، والتي ترمز لبروتينات البوليسيستين PC1 وPC2، على التوالي، والتي تشكل ثنائيات متغايرة في أهداب الخلايا. تم الإبلاغ عن أن PC1 وPC2 يعملان في مسارات إشارات مختلفة. يرتبط PC1 وPC2 ويشكلان جزءًا من مركب البروتين الموجود في الهدب الأساسي الذي يعمل كقناة Ca2+ منظمة التدفق. تؤدي العيوب في أي من البروتينات المعقدة إلى تقليل تدفق Ca2+ وتؤدي إلى انخفاض تركيزات Ca2+ داخل الخلايا. يتفاعل مجمع PC1/PC2 مع JAK2 وينشطه، وهو ما يفسفر STAT. يمنع STAT عادة مسارات cyclin/CDK، التي تعزز تقدم دورة الخلية؛ ومن ثم، فإن تقليل تنظيمه في ADPKD من شأنه أن يزيد من تكاثر الخلايا الظهارية. يشير PC1 وPC2 عبر بروتينات G وأشكال PKC المتميزة لتنشيط JNK وp38، والذي بدوره يحفز عامل النسخ AP1. يمكن للإستروجين، الذي يعمل من خلال غشاء الخلية والمستقبلات الخلوية/النووية (ER)، أن يحفز أيضًا تكاثر الخلايا. هذا الرقم مقتبس من الشكل 1 في دراسة سابقة، "السوماتوستاتين والإستروجين ومرض الكبد المتعدد الكيسات" [19]. تم تعديله وإعادة طبعه من المرجع [19] حقوق الطبع والنشر (2013)، بإذن من Elsevier [رقم الترخيص: 5275740748526].
4 - نتائج
لقد وجدنا طفرة ضائعة PKD2 جديدة p.Ile424Ser في مريض مصاب بـ ADPKD يظهر بشكل رئيسي مع مرض الكبد المتعدد الكيسات، وأشار تحليلنا داخل السيليكو بقوة إلى أن هذه الطفرة هي طفرة مرضية محتملة. تم إجراء استئصال المثانة الكبدية واستئصال الكبد للسيطرة على المرض. نعتقد أن النتائج التي توصلنا إليها تشير إلى الطبيعة المسببة للأمراض لطفرة PKD2 وتوفر دليلاً على الآلية الجزيئية لتكوين الكيس الكبدي.
مراجع
1. غرانثام، JJ الممارسة السريرية. مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد.ن. إنجل. جيه ميد.2008, 359, 1477–1485. [المرجع المتقاطع]
2. شين، ملاحظة؛ يانغ، X.؛ ديكان، بغ. ليو، X.؛ بولكلي، د.؛ كلافام، DE؛ Cao, E. هيكل قناة مرض الكلى المتعدد الكيسات PKD2 في الأقراص الدهنية النانوية.خلية2016, 167, 763–773.e11. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
3. ريتشاردز، س. عزيز، ن.؛ بيل، س.؛ بيك، د.؛ داس، س.؛ جاستير فوستر، J .؛ جرودي، دبليو دبليو؛ هيغدي، م.؛ ليون، إي. سبيكتور، إي. وآخرون. المعايير والمبادئ التوجيهية لتفسير متغيرات التسلسل: توصية إجماعية مشتركة من الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية وعلم الجينوم وجمعية علم الأمراض الجزيئية.جينيت ميد.2015, 17, 405–424. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
4. توجي، س.؛ أورا، ه.؛ نيدا، واي. التحسين والتحقق من صحة فحوصات تسلسل الجيل التالي متعددة الوحدات طويلة المدى المستندة إلى تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) للكشف الشامل عن الطفرة في مجمع التصلب الجلدي.جيه مول. تشخيص.2021, 23, 424–446. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
5. بير، جي سي. ماكمانامون، ب. مورغان، J .؛ باين، ر. لويس، هـ؛ غولت، MH؛ تشرشل، DN؛ Opitz، JM العمر عند البداية السريرية وعند الكشف بالموجات فوق الصوتية لمرض الكلى المتعدد الكيسات عند البالغين: بيانات الاستشارة الوراثية.أكون. جيه ميد. جينيت.1984, 18, 45–53. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
6. رافين، د.؛ جيبسون، RN؛ ووكر، RG. شيفيلد، LJ. كينكيد سميث، P .؛ Danks، DM تقييم معايير التشخيص بالموجات فوق الصوتية لمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد 1.لانسيت1994, 343, 824–827. [المرجع المتقاطع]
7. بى، ي.؛ أوباجي، J .؛ دوبوي، أ. باترسون، م. ماجيستروني، ر. ديكس، إي. بارفري، ب. كريمر، ب. كوتو، إي. Torra، R. المعايير الموحدة للتشخيص بالموجات فوق الصوتية لـ ADPKD.ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول.2009, 20, 205–212. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
8. إرشادات ممارسة مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD) المبنية على الأدلة لعام 2020. متاحة عبر الإنترنت:https://minds.jcqhc.or.jp/docs/gl_ pdf/G0001221/4/polycystic_الكلى_disease.pdf(تم الوصول إليه في 27 مايو 2021).
9. جارسيا، ج.؛ راجيش، أ. Dennison، R. الإدارة الجراحية للآفات الكيسية في الكبد.أنز جيه سورج.2016, 83, E3–E20. [المرجع المتقاطع] [مجلات]
10. بيرجمان، سي. فون بوتمر، J .؛ بروشل، لا؛ فينجهاوس، أ.؛ فرانك، V.؛ فيرينباخ، H .؛ هامبل، T.؛ بابي، ل.؛ بوسكي، أ. جونسون، J. قد تفسر الطفرات في جينات PKD المتعددة مرض الكلى المتعدد الكيسات المبكر والشديد.ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول.2011, 22, 2047–2056. [المرجع المتقاطع] [مجلات] 11. ليونارد، دبليو إن؛ زند
