السرتوينات النووية وشيخوخة الجهاز المناعي

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:يخضع الجهاز المناعي لتغيرات كبيرة مع تقدم العمر تؤدي إلى تغيرات في المناعة ، والتهاب مستمر ، وانخفاض القدرة على تكوين استجابات مناعية فعالة ضد مسببات الأمراض والخلايا السرطانية. ترتبط التغيرات المرتبطة بالشيخوخة في الجهاز المناعي بأمراض أخرى مرتبطة بالعمر ، مما يشير إلى أن تجديد جهاز المناعة قد يوفر طريقًا ممكنًا لتحسين الصحة العامة لدى كبار السن. عائلة البروتينات Sir2 ، التي تسمى أيضًا السرتوينات ، متورطة على نطاق واسع في استتباب الجينوم ، والتمثيل الغذائي الخلوي ، والشيخوخة. تعتبر السرتوينات من المستجيبين الرئيسيين للإجهاد الخلوي والبيئي ، وفي حالة السرتوينات النووية ، فإنها تفعل ذلك عن طريق توجيه الاستجابات إلى الكروماتين التي تشمل تنظيم التعبير الجيني ، وقمع الينقولات العكسية ، وإصلاح تلف الحمض النووي المحسن ، وفصل الكروموسوم الصادق. في الجهاز المناعي ، توجه السرتوينات التمايز الخلوي من السلائف المكونة للدم وتعزز استقطاب الكريات البيض وتنشيطها. في الخلايا الجذعية المكونة للدم ، تحمي السرتوينات الهدوء والجذع لمنع الإرهاق الخلوي. يعد تنظيم إنتاج السيتوكين ، والذي يتطلب ، في كثير من الحالات ، تنظيم NF-KB ، أفضل آلية تتميز من خلالها السرتوينات بالتحكم في التفاعل المناعي الفطري. في المناعة التكيفية ، تعزز السرتوينات تمايز المجموعات الفرعية للخلايا التائية من خلال التحكم في المنظمين الرئيسيين ، وبالتالي ضمان التوازن الأمثل للاستجابات المعتمدة على الخلايا التائية المساعدة (ث). تعتبر السرتوينات مهمة جدًا لتنظيم المناعة ، لكن الوسائل التي تنظم بواسطتها التورم المناعي ليست مفهومة جيدًا. تقدم هذه المراجعة نظرة عامة متكاملة عن التغييرات المرتبطة بشيخوخة الجهاز المناعي وعلاقتها المحتملة بأدوار السرتوينات النووية في الخلايا المناعية وشيخوخة الجسم بشكل عام. نظرًا لخصائص السرتوين المضادة للشيخوخة ، فإن فهم كيفية مساهمتها في الاستجابات المناعية له أهمية حيوية وقد يساعدنا في تطوير استراتيجيات جديدة لتحسين الأداء المناعي في كائن الشيخوخة.

الكلمات الدالة:السرتوين. علم التخلق. شيخوخة؛ جهاز المناعة؛ الشيخوخة المناعية اشتعال

1 المقدمة

تتأثر الوظائف الخلوية والعضوية بشكل حتمي مع تقدم العمر.بيوفلافونويدسمع زيادة متوسط ​​عمر المجتمعات ، كان هناك نمو في جهود البحث التي يتم استثمارها في الأساس الجزيئي والخلوي للشيخوخة. الهدف النهائي هو إطالة العمر أو المدى الصحي من خلال العلاجات أو العادات التي إما تؤخر ظهور المتلازمات التنكسية أو تخفف من عواقبها. في عام 2013 ، Lopez-Otin et al. حددت تسع سمات مميزة لشيخوخة الثدييات من منظور خلوي. تضمنت هذه التغييرات في الإيبيجينوم ، وعدم الاستقرار الجيني ، واختلال وظائف الميتوكوندريا والخلايا الجذعية ، وفقدان الانصمام البروتيني [1]. يؤدي فقدان اللياقة الخلوية الناتج عن التطور التدريجي لهذه العيوب المرضية في النهاية إلى إعاقة وظائف الكائن الحي ومن المتوقع أن يكون هدفًا علاجيًا.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

في هذا السياق ، يُعترف الآن بجهاز المناعة باعتباره محركًا مهمًا لعملية الشيخوخة. على سبيل المثال ، لا يؤدي الحذف المحدد لعامل إصلاح الحمض النووي للمجموعة 1 (ERCC1) في الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى تلف أكبر للحمض النووي في الأنواع الفرعية من الخلايا المناعية فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى الشيخوخة المبكرة والشيخوخة العضوية. علاوة على ذلك ، فإن زرع الخلايا الطحالية المسنة في الفئران الصغيرة يكفي لتسريع النمط الظاهري للشيخوخة ، في حين أن زرع الخلايا الطحالية الصغيرة في الفئران المسنة يقلل من علامات الشيخوخة في العديد من الأنسجة غير المناعية [2].

يمكن للكيستانش مكافحة الشيخوخة

على الرغم من هذه الأدلة الحديثة المثيرة للاهتمام ، فإن الآليات التي تؤثر بها الشيخوخة على وظيفة المناعة كانت منذ فترة طويلة موضع اهتمام. تعتمد الوظيفة المناعية المناسبة إلى حد كبير على العمل المتضافر لمكوناته المتنوعة ، ويلاحظ شيخوخة الخلايا المناعية في جميع أنواع الخلايا المناعية تقريبًا. لذلك ، فإن الاضطرابات التراكمية في فسيولوجيا الجهاز المناعي تقلل في النهاية من قدرته على الاستجابة لكل من الإهانات الخارجية والداخلية [3]. تشمل العواقب العملية للارتفاع المناعي إزالة خلل للخلايا التالفة والتي قد تكون ضارة ؛ ما يصاحب ذلك من زيادة في علامات الشيخوخة في الأعضاء غير المناعية ؛ ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان والسكري واضطرابات التنكس العصبي والمناعة الذاتية وأمراض أخرى ؛ واستجابة ضعيفة للعدوى واللقاحات [4-6]. يتمثل أحد المظاهر الرئيسية للشيخوخة المناعية الفطرية في صناعة الأفلام ، وهو التهاب مستمر منخفض الدرجة يؤدي تدريجياً ، من بين أمور أخرى ، إلى الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) واستنفاد الخلايا التائية ، مما يضعف وظيفة المناعة.شراء cistancheبالإضافة إلى ذلك ، يُعتقد أن الالتهاب يسهل ظهور الأمراض المرتبطة بالعمر [7] على سبيل المثال ، تم ربط تفاقم تفاعل الخلايا الدبقية الصغيرة (نوع البلاعم في الدماغ) بالسمية العصبية والأمراض التنكسية العصبية [8]. تعمل هذه العيوب في الوظيفة المناعية معًا على تقويض فسيولوجيا الكائن الحي بشكل كبير ، مما يسلط الضوء على الدور المركزي للتضخم المناعي في عملية الشيخوخة الشاملة.

السرتوينات هي عائلة من البروتينات المحفوظة تطوريًا والتي تؤوي الأنشطة الإنزيمية لنزع الأسيتيل المعتمد على NADt و ADP-ribosyltransferase [9]. في الثدييات ، توجد سبع سرتوينات [10] ، والتي يمكن توطينها إما في النواة ، كما هو الحال في SIRT1 و SIRT6 و SIRT7 ، أو في الميتوكوندريا ، كما هو الحال في SIRT3 و SIRT4 و SIRT5.SIRT2 يوجد في الغالب في السيتوبلازم ولكنه يرتبط بالكروموسومات أثناء الانقسام. تعزز السرتوين التكيف الخلوي مع الإجهاد عن طريق تنظيم التخلق في النواة ، والتمثيل الغذائي الخلوي في الميتوكوندريا ، والتداخل بينهما. تنظم السرتوينات النووية وظيفة الكروماتين من خلال شبكات تنظيمية معقدة من ركائز هيستون وغير الهيستون. في هذا الصدد ، يرتبط التنظيم المعتمد على sirtuin للمعلومات اللاجينية ارتباطًا وثيقًا ليسين (K) أستلة (ac) للهستونات H3 و H4 ، بما في ذلك H4K16ac و H3K9ac و H3K56ac و H3 و H3K18ac و H3K36ac (الشكل 1). - نزع أسيتيل الهيستون المعتمد يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتنظيم هيستون مثيلة (أنا) من نفس بقايا ليسين أو القريبة. على سبيل المثال ، يُنظم SIRT1 تكوين الكروماتين المتغاير من خلال نزع الأسيتيل H3K9ac ومانع التنويع 3-9 التنشيط المتماثل 1 (SUV39H1) [11] وبالتالي زيادة H3K9me3 ، وهي علامة بدئية متغايرة اللون. أثناء انتقال G2 / M ، يدعم SIRT2 تكثيف الكروموسوم عن طريق نزع الأسيتيل H4K16ac وتنشيط بروتين 7 (PR-SET7) المحتوي على مجال PR / SET بشكل متزامن للحث على monomethylation لـ H4K20 (H4K20mel) [12] ، علامة لاجينية أخرى ذات وظائف قمعية. يلعب SIRT6 أدوارًا مهمة في إسكات الجينات [13] وإصلاح تلف الحمض النووي [14] وفصل الكروموسوم [15] من خلال تنظيم H3K9ac و H3K56ac و H3K18ac ، على التوالي ، ووظائف SIRT7 في الجينات [16] وإسكات الينقيع الرجعي [17] والحمض النووي إصلاح الضرر [18] من خلال نزع الأسيتيل H3K18ac و H3K36ac. من الجدير بالملاحظة أنه في ظل الإجهاد الخلوي ، يؤدي الارتباط التلقائي بالريبوزيل SIRT7 إلى تجنيده في الكروماتين من خلال تفاعل H2Al الكلي ، مما يؤدي إلى تكيف نسخ الجينات [16]. يتم التعبير عن السرتوينات في كل مكان ببروتينات لها أدوار مهمة في العديد من الأنسجة [19]. على المستوى العضوي ، تلعب السرتوينات النووية أدوارًا رئيسية في تحديد بداية الشيخوخة والمدة الصحية. ترتبط SIRT1 و SIRT6 و SIRT7 بطول عمر الإنسان والقوارض [20-22] ، كما أن الفئران التي تفرط في التعبير عن SIRT6 في جميع أنحاء الجسم أو SIRT1 في الدماغ على وجه التحديد تؤدي إلى إطالة العمر الافتراضي [23،24]. وفقًا لذلك ، فإن الفئران التي تعاني من نقص في جينات Sirt1 و Sirt6 و Sirt7 تطور متلازمات شبيهة بالبروجيرويد [18،25،26] ، كما أن الفئران التي تعاني من نقص في سيرت 2- تزيد من خطر الإصابة بالسرطان [12،27]. يتم التعبير عن السرتوين بشكل كبير في الخلايا المناعية وتلعب أدوارًا متعددة في إنتاج السيتوكين والالتهاب وتطوير الاستجابات الفطرية والتكيفية. هنا ، نستعرض دور السرتوينات النووية في الخلايا المناعية ونناقش ارتباطها بشيخوخة الجهاز المناعي.

2. HSCS

HSCs مسؤولة عن التوليد طويل الأمد لأنواع خلايا الدم ويمكن تصنيفها على أنها HSCs طويلة وقصيرة المدى. HSCs طويلة الأجل (LT-HSCs) هي مجموعة سكانية هادئة تحافظ على جيل طويل من أنواع خلايا الدم. يتمايزون أولاً إلى HSCs قصيرة المدى (ST-HSCs) ، والتي تكون قادرة على إعادة تشكيل الحجرات النخاعية واللمفاوية لعدة أسابيع (الشكل 2). أثناء الشيخوخة ، تخضع HSCs لعملية ترشيح كبيرة مرتبطة بالعمر. التغيرات الجوهرية للخلايا والخلية الخارجية تدريجيًا في الخلايا الجذعية السرطانية المبكرة لتكوين نمط ظاهري يشبه تلك الموجودة في الخلايا الجذعية السرطانية الصغيرة النشطة [28]. في حالة الثبات ، تكون الخلايا الجذعية السرطانية الصغيرة هادئة ما لم تظهر تحديات عضوية ، وخاصة العدوى ، وفي هذه الحالة يغيرون عملية التمثيل الغذائي بشكل كبير للحفاظ على الإنتاج الهائل لأسلاف الخلايا المناعية. وبالتالي ، فإن زيادة تكرار هذه التحديات مع تقدم العمر ، جنبًا إلى جنب مع الالتهابات المزمنة والضغوط العضوية ، يعطل تدريجيًا راحة HSC. يؤدي نشاط HSC غير الطبيعي في النهاية إلى استنفاد HSC ، وانخفاض قدرة التجديد والتحيز النخاعي [29]. علاوة على ذلك ، يساعد تكوين الدم النسيلي على تثبيط لياقة الجهاز المناعي بشكل هرمي مع تقدم العمر. في الخلايا الجذعية السرطانية القديمة ، يتسبب إصلاح الحمض النووي المعيب ، والتلف التراكمي للحمض النووي ، وإجهاد النسخ المتماثل بشكل متزايد في عدم الاستقرار الجيني الذي يمكن أن يرثه نسلهم الخلوي نسبيًا [30]. وبالتالي ، فإن شيخوخة HSC تؤثر على كمية ونوعية الخلايا المناعية السلفية والناضجة.

الشكل 2. نظرة عامة على نشوء الجهاز المناعي وعلاقته بنشاط السرتوين النووي. يبدأ تكوين الدم في نخاع العظم من خلال التمايز المتسلسل للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) إلى أسلاف الخلايا المناعية المختلفة (الجزء العلوي). تنشأ الخلايا المناعية الفطرية من سلف النخاع الشائع (MCP) وتتضمن مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المناعية بما في ذلك الخلايا الوحيدة (Mo) ، والضامة (Mϕ) ، والحمضات (Eos) ، والخلايا القاعدية (Baso) ، والعدلات (الجزء الأيسر). تؤدي السلالات اللمفاوية الشائعة (CLP) إلى ظهور الخلايا البائية في نخاع العظم والخلايا التائية في الغدة الصعترية (الجزء السفلي الأيمن). على الرغم من أن الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لها أصل ليمفاوي ، فإنها تلعب أدوارًا مهمة في المناعة الفطرية ضد الأورام والخلايا المصابة بالفيروس. الخلايا المتغصنة (DC) لها أصل ليمفاوي ونقيوي (غير مبين في هذا الشكل) وتجلس في الطور البيني للمناعة الفطرية والتكيفية. تشير أيقونات Sirtuins إلى أدوار محددة لنوع خلية sirtuin. ST-HSC: HSC قصير الأجل ؛ LT-HSC: المدى الطويل ؛ MPP: سلف متعدد القدرات. تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender.com.

بالتزامن مع ذلك ، يعد إلغاء التنظيم الأيضي ، والتعديلات اللاجينية ، وفقدان توازن الميتوكون-دريال من السمات المميزة لشيخوخة HSC [28 ، 29]. هذه العيوب مترابطة بشكل كبير ، وقد تم اقتراح وجود السرتوينات عند مفترق طرقهم [29]. في الواقع ، يتم تنظيم SIRT1 و SIRT2 و SIRT7 أثناء الشيخوخة في HSCs (الشكلان 2 و 3) ، ويتم تقليل تعبير SIRT7 في iPSCs المتقدمة [31-33]. علاوة على ذلك ، يتم تقليل علامة هيستون المستهدفة SIRT1 و SIRT2 H4K16ac في HSCs المسنين [34].أفادت العديد من الدراسات أن SIRT1 ضروري لسلامة HSC وللحفاظ على قدرتها على التجديد الذاتي ومواصفات النسب. يلخص Sirt1 / HSCs العديد من خصائص HSCs القديمة [39]. على غرار ما لوحظ أثناء الشيخوخة ، تفلت Sirtl / HSCs من الهدوء وتعرض زيادة في تلف الحمض النووي وتراكم ROS. والجدير بالذكر أن نشاط عامل النسخ Forkhead Box (FOXO3) ، الذي يحافظ على السكون وقدرة التجديد الذاتي في HSCs ، يتم تنظيمه بشكل إيجابي بواسطة نزع SIRT1 في الخلايا الجذعية السرطانية وأنواع الخلايا الأخرى.سيستانشيؤدي حذف SIRT1 في الفئران البالغة إلى تحيز الخلايا الجذعية السرطانية النخاعية ويؤدي إلى فقر الدم واللمفوبينيا. وبالمثل ، فإن العديد من الجينات المنتظمة بشكل شائع في الخلايا الجذعية السرطانية القديمة تظهر زيادة في التعبير عند حذف Sirt1. أثناء الشيخوخة ، يزداد عدد HSCs بشكل متناقض نتيجة لفقدان الهدوء ، والذي ينتهي به الأمر إلى تقليل قدرة HSC على التجدد. وفقًا لذلك ، في حالة عدم وجود SIRT1 ، يزداد تكرار LSK (Linage-Sca -1 بالإضافة إلى Kit plus ، مجموعة خلوية غير متجانسة تحتوي على خلايا HSCs) و LT-HSCs ، على الرغم من أن تواتر ST-HSCs لم يتأثر [39 على النقيض من ذلك ، فإن التثبيط الدوائي الحاد لـ SIRT1 مع Sirtinol (الجدول 1) في خلايا LSK الجنينية في الفئران يقلل من تواتر خلايا LSK ، مما يشير إلى أن الفقد الزمني أو المزمن لنشاط SIRTI يمكن أن يكون له تداعيات مختلفة على بيولوجيا HSC. في خلايا LSK المستزرعة خارج الجسم الحي ، يعزز مثبط البان سيرتوين نيكوتيناميد (NAM) تمايز HSC ، بينما يحافظ ريسفيراترول ناهض السرتوين على الجذعية عن طريق قمع تمايز HSC. وبالمثل ، تُظهر خلايا LSK المزروعة في المختبر من Sirtl / الفئران قدرة أقل على التجديد الذاتي نتيجة لآلية تتضمن قمع FOXO وتنشيط p53 وتراكم ROS [35].على الرغم من الإبلاغ عن تقليل تنظيم SIRT1 في HSCs المسنين ، إلا أن هناك بعض النتائج المتضاربة في هذا الصدد ، لذا فهي مسألة نقاش. أفاد ريميل وزملاؤه في الفئران أن تعبير SIRT1 كان أعلى في خلايا LSK منه في خلايا نخاع العظم الكلي (BM) ، بينما عبر HSCs المسن عن انخفاض مستويات SIRT1 [39]. في المقابل ، تشامبرز وآخرون. لم يتم العثور على أي خفض تنظيم نسبي متعلق بالعمر لـ SIRT1 في HSCs الفئران [32]. الدراسة التي أجراها Xu et al. لم تكشف عن التعبير التفاضلي لـ SIRTl في خلايا LSK من الفئران المسنة أيضًا. ومع ذلك ، فقد أبلغوا عن آلية مثيرة للاهتمام حيث انخفضت مستويات بروتين SIRT1 بعد النسخ بسبب التحلل الذاتي الانتقائي لبروتين SIRT1 [49].

كما تورط السرتوين في الحفاظ على سلامة الميتوكوندريا في الخلايا الجذعية السرطانية أثناء الشيخوخة. في الواقع ، تم ربط SIRT2 بالحفاظ على توازن HSC في الفئران المسنة عن طريق قمع مجال البيرين لعائلة NLR الذي يحتوي على 3 (NLRP3) التهاب ملتهب ، وهو مركب بروتين متعدد القسيمات يشارك في استشعار الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر والعوامل الممرضة. يمكن أن يؤدي إجهاد الميتوكوندريا إلى تنشيط NLRP3 ، ومن المعروف أن التنشيط الشاذ للجسيم الالتهابي NLRP3 يؤدي إلى موت الخلايا والانخفاض الوظيفي في الخلايا الجذعية السرطانية أثناء الشيخوخة.cistanche أستراليافي حين أن Sirt2 / الفئران الصغيرة لديها ترددات HSC طبيعية مع قدرة تجديد كاملة ، فإن ترددات HSCs أقل في فئران Sirt27 القديمة. بشكل ملحوظ ، يتم التعبير عن SIRT2 بمستويات منخفضة في HSCs المسن ، والذي يرتبط بتنشيط أكبر لجسم NLRP3 الالتهابي ، وبالتالي يمثل آلية معقولة لانخفاض HSC في Sirt العمر 2- / الفئران [36].

لم يرتبط SIRT6 ارتباطًا مباشرًا بـ HSCs في سياق الشيخوخة ، ولكن من المعروف أنه ضروري لهدوء HSC ورفاهيته. ينتج عن نقص SIRT6 النمط الظاهري HSC progeroid بسبب خلل التنظيم اللاجيني لإشارات Wnt. يتأثر توازن HSC إلى حد كبير بروابط Wnt والإشارات ، والتي تساعد في الحفاظ على سلامة HSC [50،51]. يتفاعل SIRT6 مع عامل نسخ إشارات Wnt LEF1 (عامل ربط المحسن اللمفاوي 1) ، والذي يجند SIRT6 إلى الجينات المستهدفة Wnt. عند مروجي هذه الجينات ، يزيل SIRT6 أسيتيل H3K56ac المستهدف وبالتالي يسكت تعبيرهم.فوائد cistancheفي غياب SIRT6 ، تصبح الجينات المستهدفة Wnt مفرطة التعبير ، مما يؤدي إلى انتشار شاذ لـ HSC يؤدي في النهاية إلى استنفاد HSC وتقلص قدرة التجديد الذاتي. يمكن عكس هذا النمط الظاهري الناقص Sirt6 عن طريق تثبيط إشارة Wnt [37].

يتم التعبير عن SIRT7 بشكل كبير في جميع أنحاء نظام المكونة للدم [52]. تُظهر الفئران التي خرجت عن طريق SIRT7 نمطًا ظاهريًا لكامل الجسم [18] ، وتظهر Sirt7 / HSCs العديد من خصائص HSCs المسن: فقدان الهدوء ، التحيز النخاعي ، وزيادة الميل لدخول دورة الخلية عند تحفيزها باستخدام السيتوكينات خارج الجسم الحي [31] في HSCs ، يقوم SIRT بقمع التعبير عن العديد من الجينات المشفرة لبروتينات الريبوسوم الميتوكوندريا وعوامل الترانزيت من خلال التفاعل المباشر مع محفزاتها بطريقة تعتمد على عامل الجهاز التنفسي النووي 1 (NRF1). تُظهر الخلايا المناعية المسنة خلل في تنظيم الميتوكوندريا ، والذي يتضمن وظيفة ميتوكوندريا غير فعالة وزيادة كتلة الميتوكوندريا [38] يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى تراكم البروتينات غير المطوية ويستدعي استجابة البروتين غير المطوية للميتوكوندريا (mtUPR) ، وهو تفاعل تكيفي يهدف إلى استعادة البروتينات المخترقة. . يُظهر Sirt7 / HSCs زيادة في كتلة الميتوكوندريا وتعزيز التعبير الأساسي لجينات mtUPR ، بينما تعرض SIRT 7- للخبط. تظهر الخلايا السفلية (KD) تصفية غير فعالة للبروتينات المطوية. يشير هذا إلى أن Sirt 7- h HSCs تخضع لإجهاد الميتوكوندريا التأسيسي ، مما يجعلها تتبنى النمط الظاهري للخلايا المناعية القديمة. في الخلايا الجذعية السرطانية القديمة ، تم ربط نسخ الحمض النووي الريبوزومي (rDNA) بالتكاثر وزيادة تلف الحمض النووي. يعد SIRT7 منظمًا رئيسيًا لنسخ الحمض النووي الريبي [52] ، ويعمل من خلال التحكم في المكونات المختلفة لآلية النسخ القاعدية ، ولكن لا يُعرف ما إذا كانت هذه الوظيفة قد تلعب دورًا في الاستقلاب البروتيني والتمثيل الغذائي في الخلايا الجذعية السرطانية المسنة.

3. الحصانة الفطرية

تتضمن المناعة الفطرية مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا ، بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، ومجموعة متنوعة من البلاعم ، وحيدات ، وخلايا متغصنة ، وعدلات ، وحمضات ، وخلايا قاعدية (الشكل 2). تنشأ الخلايا المناعية الفطرية من الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظام ، وفي بعض الحالات ، من خلال التجديد الذاتي المباشر [53]. في مرحلة البلوغ ، توجد الخلايا المناعية الفطرية في معظم أنسجتنا ، حيث تلعب أدوارًا مهمة في الاستجابة للتهديدات الخارجية وفي توازن الأنسجة. يتم تغيير وفرة وتوزيع ووظيفة الخلايا المناعية الفطرية بشكل ملحوظ مع تقدم العمر ، والإفراز طويل المدى والمنخفض الدرجة من السيتوكينات المسببة للالتهابات هو سمة مهمة تسهم في عملية الشيخوخة. في الواقع ، هذه الحالة من الالتهاب المزمن ، أو الالتهاب ، هي سمة نموذجية للتطور المناعي الذي يساهم بشكل فعال في تدهور الأنسجة المناعية وغير المناعية [54]. تنظم السرتوينات وظيفة الخلايا المناعية الفطرية على مستويات متعددة مع آثار مهمة على المناعة والشيخوخة العضوية (الشكل 2). بالنسبة للجزء الأكبر ، يرتبط تقليل تنظيم السرتوين في الخلايا المناعية الفطرية للإنسان بالعمليات الالتهابية ، ويُعتقد أن إفرازها المفرط يحمي الأنسجة. وبالمثل ، يؤدي نقص السرتوين في الفئران في الجسم بالكامل أو النخاعي النوعي إلى تطور حالات التهابية مختلفة ، بما في ذلك المناعة الذاتية ، والسمنة ، والتنكس العصبي [55-58].

تم استخراج هذه المقالة من الجينات 2021 ، 12 ، 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes