العلاج المناعي المنحل للأورام للأورام الدبقية عالية الجودة: خيار علاجي جديد ومتطور

يعتبر الورم الأرومي الدبقي أحد أكثر أنواع الأورام صعوبة في التعامل معها ، حيث ترتفع معدلات الاعتلال والوفيات مع العلاجات المتاحة (الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي). يتم الآن استخدام عوامل العلاج المناعي مثل فيروسات الأورام (OVs) ومثبطات نقطة التفتيش المناعية (ICIs) وخلايا T مستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR) وعلاجات الخلايا الطبيعية القاتلة (NK) على نطاق واسع كعلاجات تجريبية في إدارة الورم الأرومي الدبقي.

الورم الأرومي الدبقي هو ورم دماغي شائع يسبب في كثير من الأحيان إزعاجًا لحياة المرضى ، خاصةً عندما يصيبه ، مما يتسبب في سلسلة من الأعراض العصبية. لذلك ، لعلاج الورم الأرومي الدبقي ، نحتاج إلى النظر في عوامل مختلفة ، أحدها هو المناعة.

تشير المناعة إلى آلية دفاع الجسم ، والتي يمكنها مقاومة غزو العوامل المرضية مثل الفيروسات والبكتيريا والأورام. بالنسبة لمرضى الورم الأرومي الدبقي ، إذا كانت مناعة الجسم ضعيفة ، فقد تؤثر على تأثير العلاج وسرعة الشفاء. لذلك ، نحن بحاجة إلى تحسين مناعة المرضى بطرق مختلفة حتى يتمكنوا من التغلب على المرض بشكل أفضل.

بادئ ذي بدء ، النظام الغذائي المعقول والتغذية المتوازنة مهمان للغاية لتحسين المناعة. يجب على المرضى اختيار الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من البروتين ، مثل الأسماك واللحوم ومنتجات الألبان وما إلى ذلك ، وتناول المزيد من الفواكه والخضروات لضمان الحصول على كمية كافية من الفيتامينات والمعادن في الجسم.

ثانيًا ، يمكن أن تساعد الراحة الكافية والنشاط البدني المناسب أيضًا في تعزيز المناعة. يمكن للمرضى المشاركة في بعض التمارين الخفيفة ، مثل المشي ، واليوجا ، والتاي تشي ، وما إلى ذلك ، لتخفيف التعب الجسدي وتحسين مناعتهم.

أخيرًا ، يلعب المزاج السعيد أيضًا دورًا مهمًا في تحسين المناعة. يجب على المرضى محاولة تقليل القلق والتوتر ، والحفاظ على مزاج سعيد ، والاسترخاء بشكل طبيعي لتقليل الإجهاد البدني وتحسين المناعة.

باختصار ، يعتبر الورم الأرومي الدبقي مرضًا منتشرًا في كل مكان ، ويحتاج المرضى إلى تحسين مناعتهم بطرق مختلفة لمكافحة المرض بشكل أكثر فعالية. يجب أن نكون إيجابيين ونقدم المساعدة والدعم للمرضى من جميع الجوانب حتى يتمكنوا من التألق بنور الحياة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن أن يحسن الكستانش المناعة بشكل كبير ، لأن اللحوم غنية بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين سي ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك. يمكن لهذه المكونات أن تزيل الجذور الحرة وتقلل من الإجهاد التأكسدي ، وتحسن مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

العلاج الفيروسي حال للأورام هو شكل ناشئ من العلاج المضاد للسرطان ، يستخدم عوامل الطبيعة لاستهداف خلايا الورم الدبقي وتدميرها. أظهرت العديد من فيروسات الأورام القدرة على إصابة خلايا الورم الدبقي عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج أو تحفيز استجابة مناعية مضادة للورم. في هذه المراجعة المصغرة ، نناقش دور العلاج بالـ OV في الأورام الدبقية الخبيثة ، مع التركيز على التجارب السريرية الجارية والمكتملة وما يترتب على ذلك من تحديات ووجهات نظر في الأقسام اللاحقة.

الكلمات الدالة:

العلاج المناعي ، الفيروسات الحالة للأورام ، الدرجة العالية ، الأورام الدبقية ، المناعة المضادة للأورام.

مقدمة

الورم الأرومي الدبقي (GBM) هو أكثر أورام المخ الأولية شيوعًا لدى البالغين والتي تتميز بالسلوك العدواني والتقدم في كل مكان والنتائج المميتة في معظم المرضى على الرغم من استراتيجيات العلاج العدوانية التي تتضمن الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي (1).

في السنوات الأخيرة ، ظهرت مناهج العلاج المناعي المتطورة والشخصية والمستهدفة كعلاجات جديدة في متحف الأسلحة ضد الورم الأرومي الدبقي. كان هذا بسبب التآكل التدريجي للافتراض الكنسي للدماغ كعضو يتمتع بامتياز مناعي (2). تشمل العلاجات المناعية المستخدمة على نطاق واسع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومثبطات حاجز نقاط التفتيش ولقاحات السرطان ونقل الخلايا بالتبني ولقاحات الخلايا المتغصنة وخلايا CAR-T. ومع ذلك ، تُظهر الأورام الدبقية عادةً بصمات باردة مناعياً مع وجود خلايا مناعية محدودة متاحة للهجوم المناعي على الورم (3). وبالتالي ، فإن البيانات الأولية المشجعة لم تترجم إلى فوائد البقاء على قيد الحياة في التجارب العشوائية (4) وخففت بشكل كبير من التفاؤل الأولي. تحفز هذه النكسات على تطوير مناهج علاج مناعية أحدث تحقق التوازن الصحيح بين الفعالية والسمية. العلاج الفيروسي حال للأورام (OVT) هو أحد الأساليب الجديدة المثيرة التي تلوح في الأفق في علاج الورم الدبقي المخصص.

الفيروسات الحالة للأورام

فيروسات حال الورم هي فيروسات مخففة نمت في المختبر تُظهر القدرة على استهداف الخلايا السرطانية والقضاء عليها مع محاكاة عمليات النمو الطبيعي. أصبح الفيروس المؤهل للنسخ المتماثل أمرًا ممكنًا من خلال تنفيذ التقاء الاستراتيجيات الحديثة بما في ذلك الهندسة الجزيئية والخلوية والاستنساخ مع فهم أكبر للتركيب الجيني للفيروسات (5).

مع التحسينات المستمرة في الفعالية والسلامة ، يمكن استخدام الفيروسات لعلاج السرطان. تم تصميم هذه الفيروسات المصممة خصيصًا لتكون غير مسببة للأمراض ويمكن أن تدخل البيئة المضيفة من خلال المستقبلات وتستهدف الخلايا السرطانية على وجه التحديد. بعد الدخول ، يتم تنشيط الاستجابات المناعية للسرطان وتحلل الورم (الشكل 1). يمكن لهذه الفيروسات أن ترسل إشارات تحذير تحث جهاز المناعة في الجسم على إطلاق استجابات مضادة للورم. تجعل الطبيعة خارج الجسم الحي للتكوين المناعي ، إلى جانب توافر نواقل مناسبة مع توجه عصبي ، الأورام الدبقية خيارًا جذابًا لـ OVT. بالإضافة إلى ذلك ، يتمتع OVT بمزايا إضافية مقارنة بعلاجات الورم الدبقي الحالية بما في ذلك القدرة على الغزو المباشر للخلايا العصبية وتحلل الخلايا المستقل عن موت الخلايا المبرمج وتنشيط وتجنيد الخلايا المناعية في الدماغ. ستناقش الأقسام اللاحقة بإيجاز العديد من جوانب OVT ووجهات النظر الحالية والمستقبلية في هذا الصدد.

فيروسات أونكوليتيك لعلاج الورم الدبقي المستهدف

يتم حاليًا استخدام الفيروسات المختصة بالنسخ المتماثل في العلاج المضاد للورم الدبقي. تمارس الفيروسات المختصة بالنسخ المتماثل تأثيرها العلاجي من خلال العمل المباشر عن طريق تحلل الخلايا السرطانية أو عن طريق العمل غير المباشر عن طريق تعديل مسارات موت الخلايا المبرمج المتعلقة بالورم الدبقي (6). علاوة على ذلك ، يتم تعديل الفيروسات المختصة بالنسخ المتماثل وراثيًا لتكرارها بشكل مشروط وتضخيمها فقط في خلية الورم دون إصابة منتجة للخلايا الطبيعية (الشكل 1 أ). بالإضافة إلى ذلك ، فإن OVs المختصة بالنسخ المتماثل لها كفاءة نقل عالية (7).

الخصائص البارزة لفيروس الورم تجعلهم مرشحًا جذابًا للعلاج المناعي المضاد للورم الدبقي

تحتوي فيروسات أونكوليتيك (OVs) على ميزات متأصلة معينة تجعلها خيارات جذابة مثل العلاج المناعي de-novo في GBM. هذه الخصائص تشمل:

1. طبيعة غير مُمْرِضة مع ملامح أمان مواتية كناقل لتعديل وراثي.

2. عدوى الخلايا السرطانية واسعة النطاق.

3. قدرة تحمل جيدة للمريض مع قدرة عالية على التكاثر داخل الورم.

4. قابلية التطبيق على نطاق واسع عبر أنواع الأورام المتعددة.

5. التأثيرات التآزرية والتراكمية مع مناهج العلاج المناعي التقليدية وغيرها.

5. سهولة التعديل من أجل التحسين العلاجي.

6. تعديل ملائم للورم المكروي للورم (TME).

7. الاستهداف المتزامن لبؤر الورم المتعددة كعلاج موضعي ومنهجي.

توليف وزيادة OVs

تحتوي الفيروسات التي تحدث بشكل طبيعي على DNA أو RNA كمواد وراثية ذات خيوط مفردة أو مزدوجة. يتراوح حجم المادة الجينومية من 2 إلى 300 كيلوبت في الثانية ذات خيوط إحساس موجبة أو سلبية. وهذا يمكّنها من الاحتفاظ أو دمج الجينات المحورة من الأنواع الأخرى مثل الكائنات الحية الدقيقة أو البشر أو الفئران ، وما إلى ذلك. يختلف الجين المحور إلى حد كبير في الحجم من 100 زوج قاعدي إلى عدة أزواج كيلوباز لمنح خصائص جذابة إضافية لتحسين قابليتها للتطبيق في مجال علم الأورام.

في الغالب ، يتم تعديل الفيروسات الحالة للأورام وراثيًا وإعادة برمجتها لتحسين الانتثار الخاص بالورم وتعزيز التهرب المناعي والفعالية المضادة للورم بهدف استهداف الخلايا السرطانية المصابة وغير المصابة دون التسبب في أي ضرر لمجموعة الخلايا العادية (8). ).

آلية مكافحة السرطان من OVs

تتضمن آلية مكافحة السرطان لـ OV كلا من انحلال الأورام المباشر وانحلال الأورام غير المباشر (الأشكال 1 ب ، ج). عن طريق تحلل الأورام المباشر ، تتكاثر فيروسات الأورام بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية وتتسبب في التهاب وحتى موت الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى استجابات مناعية مضيفة بسبب التعرض لمستضد مرتبط بالسرطان (9) (10). يمكن تحفيز الآلية غير المباشرة المضادة للأورام من خلال تأثيرات المتفرج التي تؤدي إلى تدمير الأوعية الدموية أو عن طريق تعديل المناعة داخل الورم (الشكل 2) (11).

العمل المباشر عن طريق تحلل الخلايا الدبقية

بيئة مناسبة أو ظروف معينة مطلوبة لتكاثر الفيروس في الخلايا الورمية. بمجرد أن تتكامل الفيروسات داخل خلية الورم الدبقي ، فإنها تحرم الخلية الورمية من مغذيات نموها عن طريق الاستيلاء على مصنع بروتين الخلية السرطانية. بعد ذلك ، يتم تدمير العمليات الفسيولوجية الطبيعية لخلية الورم. تتميز الخلايا الورمية المصابة باختلال وظيفي من النوع الأول من عناصر إشارات IFN ومستويات منخفضة من بروتين كينازات R (PKR). في ظل هذه الظروف ، يتكاثر الفيروس بكفاءة أكبر في الخلايا السرطانية. أثناء تحلل الخلايا السرطانية ، يتم إطلاق جزيئات مختلفة بما في ذلك مستضدات الورم القابلة للذوبان والعوامل الجزيئية المرتبطة بالخطر. تزيد هذه العوامل من تعزيز المناعة الخاصة بالورم عن طريق تهيئة الخلايا المناعية (12).

الإجراء غير المباشر: تعديل الاستجابات المناعية للمضيف بوساطة OV

تمتلك فيروسات الأورام القدرة على إعادة تشكيل الأورام الصامتة أو الباردة مناعيًا إلى أورام ساخنة وبالتالي تعزيز حساسية استراتيجيات العلاج (13). يمكن تحقيق ذلك من خلال التنشيط الوظيفي للدورة التحليلية للفيروس الحال للأورام والتي تتضمن ، تفكك المصفوفة خارج الخلية ، وتعطيل البيئة الدقيقة للورم ، وإطلاق المستضدات المرتبطة بالورم (TAAs) ، متبوعًا بتنشيط المناعة الفطرية والتكيفية. الاستجابات المناعية (الشكل 2). تنشيط مستشعرات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة والمستقبلات الشبيهة بالحصيلة يستحضر الخلايا المناعية الفطرية بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا المحببة والعدلات والخلايا العارضة للمستضد (APCs) ، كاستجابة أولية. يتم تحفيز الجهاز المناعي التكيفي أيضًا عن طريق الخلايا المتغصنة مع TAAs. علاوة على ذلك ، يتم أيضًا تسهيل تسلل الخلايا التائية في الورم عن طريق إطلاق المستضدات الخاصة بالورم (14 ، 15). يمكن أن يتسبب النخر الناجم عن OVs أيضًا في إطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) ، والتي تحفز الخلايا المتغصنة والاستجابات المناعية المكتسبة (16).

تتلاعب فيروسات الأورام بالبيئة المكروية للورم المثبط للمناعة ، وتتسبب في تدمير الخلايا السرطانية ، وتساعد في عرض المستضد المرتبط بالورم إلى الخلايا المتغصنة ، وتهريب الخلايا التائية المستجيبة والبقاء على قيد الحياة في موقع الورم ، وبالتالي تحفيز استجابة دي نوفو المضادة للورم. الخلايا التائية وإعادة تنشيط جهاز المناعة الفطري والتكيفي (17). يستخدم OV استراتيجيات مختلفة لتدمير البيئة المثبطة للمناعة من خلال تسليح الجينات المعدلة للمناعة بما في ذلك الجينات التي ترمز مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، ومستضدات الورم ، وأهداف الخلايا التائية المستضدية الكيميرية ، لزيادة تحسين الاستجابات المناعية الشاملة ، خاصةً المناعية " أورام البرد. يمكن هندسة OVs للتعبير عن الجزيئات المعدلة التي تستهدف بنية البيئة المكروية للورم لتدمير الخلايا السرطانية وإعاقة دعم نمو الورم.

زيادة التعبير الجيني

1. التعبير عن الجينات المعدلة للمناعة مثل IL -2 ، يعزز الفعالية المضادة للأورام والبقاء على قيد الحياة (18). بالإضافة إلى ذلك ، يمتلك IL -12 أيضًا نشاطًا مضادًا للسرطان ويمنع تكوين الأوعية الدموية للورم. تم تصميم السيتوكينات المكوّنة لفيروسات الأورام من أجل إنتاجها المحلي ، ومع ذلك ، فإن هذه السيتوكينات التي تعبر عن الفيروسات ليست فعالة كعلاج أحادي. علاوة على ذلك ، في نماذج الفئران ، هناك توليفة مزدوجة من OHSV G47D تعبر عن الفئران IL -12 (G47D-mIL12) جنبًا إلى جنب مع الأجسام المضادة لنقاط التفتيش المناعية (CTLA -4 ، PD -1 ، PD-L1 ) ، أظهرت فوائد البقاء على قيد الحياة في الفئران. ومع ذلك ، فإن التركيبة الثلاثية من G47D-mIL12 anti-CTLA -4 ، ومضاد PD -1 عالجت معظم الفئران في نموذجين من الورم الدبقي. لذلك ، يلزم اتباع نهج اندماجي ، باستخدام OVs لتشفير السيتوكينات والعلاج المناعي بما في ذلك مثبطات نقطة التفتيش المناعية لتحسين الفعالية المضادة للورم (19-21).

2. يتم التعبير عن الجينات المحورة الخلوية والمعدلة للمناعة -15 للتوسط في تحلل الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى تقليل حجم الورم وتحفيز الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية (22).

3. يتم استخدام التعبير عن المنشطات المناعية OX40 وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة (GM-CSF) لإبراز الاستجابة المناعية ضد الورم (23-25).

العمل غير المباشر: استهداف الأوعية الدموية للورم في الورم الأرومي الدبقي

يمكن أن تدمر OVs أيضًا الأوعية الدموية للورم ، مما يقلل أو حتى يعطل إمداد الدم للورم ، مما يؤدي إلى نقص الأكسجة في الورم ونقص المغذيات (26 ، 27). يؤدي التفاعل المباشر للـ OV مع الأوعية الدموية للورم بشكل رئيسي الأوعية الدموية الجديدة إلى موت الخلايا الهائل. يتسم القتل الناتج داخل الورم بتلف الأوعية الدموية الورمي الذي لا يمكن إصلاحه والناجم عن بدء تراكم الفيبرين وتجلط الدم في الأوعية الدموية التي تسببها العدلات. يقتصر موت الخلايا على نطاق واسع الناجم عن تكوين الجلطة على أسرة الورم. أظهرت دراسة دور تكوين الجلطة داخل الأوعية الدموية في بدء فعالية قوية مضادة للورم عن طريق موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية مع انخفاض معدل تكاثر الخلايا (28).

تحرض OVs الكيماويات التي يسببها الإنترفيرون والتي بدورها تنشط الخلايا البطانية وتسمح للخلايا المناعية بدخول الحاجز الدموي الدماغي (29). يشير التآزر بين مسارات متعددة مضادة للورم إلى أن OVs يمكن أن تشارك بفعالية في نشاط مضاد للورم الدبقي وتشكل مكونًا من استراتيجيات مكافحة الورم الدبقي التوافقية المكثفة.

توسطت فيروسات الأورام في التجارب السريرية لعلاج الأورام الدبقية عالية الجودة

تم استخدام فيروسات حال الورم لعلاج الأورام الصلبة ، وخاصة الورم الأرومي الدبقي مع نتائج أولية مشجعة. تشمل الفئات الرئيسية من الفيروسات المستخدمة في علاج GBM الفيروسات الغدية وفيروس الهربس البسيط (HSV) وفيروس شلل الأطفال. تم ذكر العديد من تجارب العلاج بالفيروسات المنحلة للأورام المكتملة والمستمرة للفيروس الغدي ، فيروس الهربس البسيط ، وفيروس شلل الأطفال (الجدول 1). يتم تطبيق OV على حد سواء كعلاج أحادي ويستخدم أيضًا كنهج اندماجي مع العلاجات الأخرى ، لزيادة تعزيز الفعالية والنشاط المضاد للأورام. هنا ، نناقش بإيجاز بعض الميزات المثيرة للاهتمام والحالة السريرية ونتائج بعض OVs للأورام الأرومية الدبقية (الجدول 2).

النتائج الأولية المشجعة للعلاج الفيروسي الحال للأورام

DNX -2401

سارعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في تطوير فيروس غدي معروف باسم DNX -2401 (D -24- RGD ، أو tasadenoturev) للمرضى الذين يعانون من الورم الدبقي الخبيث بسبب ندرة خيارات العلاج القابلة للتطبيق في حالات الانتكاس أو التدريجي مرض. قام الفيروس بحذف 24 زوجًا أساسيًا في الجين المهم E1A وإدخال عنصر Arg-Gly-Asp (RGD) في بروتين قفيص فيروسي ، وبالتالي تحسين خصوصية استهداف الخلايا السرطانية وتقارب محسن لإنتجرين aV. أظهر DNX -2401 آلية تتوسط فيها الفيروسات لنخر الخلايا السرطانية (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >انخفاض بنسبة 95 في المائة في حجم الورم مع البقاء على قيد الحياة لفترة طويلة بعد العلاج بـ DNX2401 (49). تم الحصول على نتائج مبكرة مشجعة بالاشتراك مع ICIs أيضًا (50). تم الحصول على نتائج مشجعة أيضًا بالاقتران مع العلاج الإشعاعي (RT) في الورم الدبقي الجسري المنتشر للأطفال (DIPG) بمتوسط ​​بقاء يبلغ 17.8 شهرًا وإن كان ذلك مع وجود عبء سمية ملحوظ سيتطلب التخفيف.

تضمنت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا التي لوحظت التدهور العصبي والصداع والقيء في 9 مرضى لكل منهم ، والتعب في 8 مرضى ، والحمى في 6 مرضى. كانت غالبية الأحداث التي تمت ملاحظتها من الدرجة -1 من الشدة (14/19 حدثًا) ، وكانت أحداث 4/19 من الدرجة -2 الشدة بينما لوحظت الأحداث الضائرة في الدرجة -3 في مريض واحد فقط . لم يلاحظ أي تصنيف -4 و 5 أحداث سلبية في الدراسة (51). تستكشف التجارب السريرية المتعددة المستمرة فعاليتها في العلاجات المركبة ، ويتشارك الباحثون الكثير من التفاؤل في هذا الصدد.

PVSRIPO

قام الباحثون في جامعة ديوك بالتحقيق في القيمة العلاجية لقاح PVSRIPO ، وهو لقاح خيمري حي موهن ضد فيروس شلل الأطفال من النوع 1 (سابين). تم تسليم PVSRIPO إلى 61 مريضًا يعانون من الورم الخبيث الخبيث المتكرر من الدرجة الرابعة. تم ملاحظة درجة -4 النزف داخل الجمجمة كحدث ضار يحد من الجرعة عند مستوى الجرعة (1010 TCID50). للحصول على الجرعة المثلى في المرحلة الثانية ، تم تقليل الجرعة لتقليل الالتهاب الموضعي للورم. تم اختبار حدث ضار مرتبط بـ PVSRIPO من الدرجة 3 أو أعلى بواسطة 19 بالمائة من المرضى خلال فترة توسيع الجرعة. في متابعة لمدة 24 شهرًا ، حقق المرضى الذين تلقوا PVSRIPO نسبة بقاء (OS) بنسبة 21 بالمائة (95 بالمائة CI -11-33) ، والتي استمرت حتى 36 شهرًا. عندما تم غرس PVSRIPO داخل الورم ، لم تكن هناك تقارير عن تساقط فيروسي أو تغيرات ممرضة للأعصاب (52).

G207

أظهر G207 ، وهو نوع 1 من فيروس الهربس البسيط (HSV) المعدل وراثيًا (HSV) بالاقتران مع جرعات منخفضة من RT استجابات مشجعة ، وزيادة تسلل الخلايا المناعية ، وسمية مواتية في الورم الدبقي عالي الدرجة لدى الأطفال المتكرر أو التدريجي (PHGG). قامت تجربة المرحلة الأولى من G207 بتجنيد اثني عشر مريضًا في الفئة العمرية للأطفال والمراهقين (من 7 إلى 18 عامًا) مع ورم دماغي فوق البطيني متكرر ومتقدم من خلال الخزعة. تضمنت دراسة المرحلة الأولى هذه أربع مجموعات جرعة. تم إعطاء G207 (107 أو 108 وحدات لتشكيل اللويحات) داخل الجمجمة من خلال التسريب الخاضع للرقابة لمدة 6 ساعات. في غضون 24 ساعة من إعطاء G207 ، تلقى الأفواج 3 و 4 العلاج الإشعاعي (5 Gy) لحجم الورم الإجمالي. أظهرت نتائج الدراسة عدم وجود أي سمية محددة للجرعة أو أحداث سلبية مهمة تتعلق بـ G207. تم توثيق عشرين حادثًا غير مواتٍ من الدرجة -1 المنسوبة إلى مجموعة العشرين. لم يلاحظ أي علامات على تساقط فيروسي. أظهر أحد عشر مريضا استجابات شعاعية وأمراض عصبية وسريرية. كان متوسط ​​نظام التشغيل 12.2 شهرًا (95 بالمائة CI -8-16. 4 أشهر) و 4 من كل 11 مريضًا ظلوا على قيد الحياة لأكثر من 18 شهرًا بعد العلاج G207 (53).

ديليتاكت

DELYTACT (G47D؛ teserpaturev) ، فيروس ثلاثي الطافرة وفيروس حال للأورام من الجيل الثالث ، مع حذف الجين a47 ومروج US11 المتداخل من الأبوين G207 ، وهو الجيل الثاني من فيروس HSV الحال للورم -1 مع حذف في كلتا النسختين من الجين g34.5 وتعطيل جين ICP6 (54). أصبح أول فيروس حال للأورام في العالم يتم اعتماده للمرضى المصابين بالورم الأرومي الدبقي المتبقي أو المتكرر. أظهرت الأدلة قبل السريرية أن G47D فعال من خلال آليتين مختلفتين: التأثير المباشر للورم ، والأثر الفوري الناجم عن تكاثر الفيروس ، والتأثير المتأخر الذي يظهر مناعة ضد الورم. أدى تشجيع النتائج قبل السريرية إلى قيام الباحثين بإجراء دراسة أولية من قبل الإنسان عن الحقن المتعدد داخل الرحم (مرتين في غضون أسبوعين) في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالورم الأرومي الدبقي المتكرر. تم تحليل ملف تعريف الأمان واعتبر G47D OV آمنًا. بعد ذلك ، في مرحلة منفصلة من الدراسة -2 ، تم إعطاء فيروس HSV الحال للأورام -1 إلى 19 مريضًا بالغًا يعانون من الورم الأرومي الدبقي العلوي أو المتكرر. تم إعطاء Delytact داخل الورم لمدة تصل إلى ست دورات ، بعد التشعيع وعلاج temozolomide. أظهرت نتائج المرحلة -2 استجابة ممتازة مع بقاء إجمالي للبقاء على قيد الحياة 1- عامًا في 84 في المائة من المرضى ومتوسط ​​بقاء إجمالي قدره 20.2 شهرًا بعد بدء العلاج بالتلقيح خارج الرحم (16.8 - 23.6) (55). ارتبط العلاج أيضًا بملف تعريف أمان ملائم (56).

وكلاء واعدون آخرون

بارفوريكس

يمكن أن ينتشر بارفو أوريكس في الورم عن طريق عبور الحاجز الدموي الدماغي. علاوة على ذلك ، فإنه ينشط تكوين الجسم المضاد بطريقة تعتمد على الجرعة مما يؤدي إلى استجابات الخلايا التائية. تمت دراسة حالة الورم H -1 parvovirus (ParvOryx) في 18 مريضًا يعانون من ورم GBM المتكرر في المرحلة الأولى / IIa لتصعيد الجرعة. في الذراع 1 بما في ذلك المجموعتان 1 و 3 ، تم حقن ParvOryx داخل الورم كجرعة أولى للعلاج. في الذراع 2 التي تحتوي على المجموعة 2 ، تم إعطاء المرضى خمس جرعات من الفيروس في الوريد من 1 إلى 5 أيام من التسريب. خضع المرضى من جميع المجموعات لاستئصال الورم في اليوم العاشر متبوعًا بالتسريب الفيروسي حول تجويف الاستئصال. أظهر تحليل حركية الدواء وجود الجينوم الفيروسي (Vg) والجزيئات المعدية في الدم بتركيزات قابلة للقياس. لوحظ زيادة مستمرة في مستويات الدم Vg خلال كل تسريب وريدي. بعد 22 ساعة من الحقن ، انخفضت مستويات Vg بمقدار أمرين من حيث الحجم. تم اكتشاف نسخ ParvOryx في الأورام المستأصلة في 4 من كل 6 مرضى يتلقون ParvOryx في الوريد ، مما يشير إلى قدرة الفيروس على عبور حاجز الدم في الدماغ / الورم. لوحظ متوسط ​​نظام تشغيل يبلغ 15.5 شهرًا بغض النظر عن مسار التسليم. بالإضافة إلى ذلك ، تسللت خلايا CD8 plus و CD4 plus T بنجاح إلى الأورام كما تمت دراستها في عينات الخزعة من 6 مرضى (57).

توكا 511

Vocimagene amiretrorepvec ، وهو فيروس سرطان الدم مورين ، يعبر عن جين خميرة يشفر السيتوزين ديميناز ويحول دواء مضاد للفطريات ، 5- فلوروسيتوزين (5- إف سي) إلى 5- فلورويوراسيل ، دواء مضاد للميتابوليت. المرضى الذين يعانون من HGG الذين تكرروا بعد تلقي العلاج القياسي خضعوا لعملية استئصال جراحي في هذه المرحلة الأولى من الجرعة الصعودية دراسة Toca 511 (NCT01470794). تم حقن Toca 511 في جدار تجويف القطع ، ثم تم أخذ دورات Toca FC عن طريق الفم. شوهدت استجابات دائمة في 21 في المائة من المرضى وأظهر المستجيبون الدائمون بقاءًا قويًا من 33.9 إلى 52.2 شهرًا بعد تسريب Toca 511 (58). بالنسبة لتجارب المرحلة الثانية / الثالثة متعددة المراكز التي أجريت عبر 58 مركزًا ، تم تسجيل 403 مرضى لدراسة الفعالية ، وتم تسجيل 400 مريض لدراسات السلامة. تم حقن Toca 511 في جدار تجويف الاستئصال للمرضى أثناء الجراحة ، تليها جرعة Toca FC عن طريق الفم لمدة ستة أسابيع بعد الجراحة. لا يمكن تحقيق نقطة النهاية الأولية لنظام التشغيل المحسن للمحاكمة. كان نظام التشغيل 11.1 شهرًا. ومع ذلك ، أظهرت دراسات السلامة ملف تعريف السلامة الخاص به. لم تقدم فوائد إضافية للبقاء على قيد الحياة على الرعاية أو العلاج القياسي (59).

المستضد السرطاني المضغي البشري لفيروس الحصبة

تم تصميم سلالة إدمونستون من الحصبة للتعبير عن الجينات المعدلة للمراسل والتي تقوم بترميز مستضد السرطان الجنيني البشري. في مرحلة ما ، درست في 23 مريضًا ، أظهر MV CEA المعطى عبر طريق داخل الورم بشكل مسبق قبل استئصال الورم أو في تجويف الاستئصال متوسط ​​نظام تشغيل يبلغ 11.4 و 11.8 شهرًا ، على التوالي (60).

معوقات التنفيذ السريري للعلاج بالفيروسات الحالة للأورام في الأورام الدبقية عالية الجودة

يتطور العلاج الفيروسي للأورام للأورام الدبقية ، وتظهر كل من الدراسات السريرية قبل السريرية والمرحلة الثانية فعالية كبيرة وملامح أمان مواتية. على الرغم من العديد من التجارب السريرية التي تستكشف استخدام OV في الأورام الدبقية ، لا تزال هناك تحديات أساسية محددة في ترجمة النتائج الواعدة في التجارب السريرية المبكرة. تشمل هذه التحديات ؛

1. تعديل الاستجابة المناعية بوساطة OVs المضيف والاستجابة المضادة للورم طويلة الأمد.

2. عدم وجود سمات مميزة للاستجابة الشعاعية للتقدم الكاذب الناجم عن العلاج بالـ OV من تطور المرض الفعلي.

3. إيجاد علامات مناسبة للفعالية العلاجية.

4. التغلب على العوائق الموجودة في تسليم OVs مع إدارة طفيفة التوغل.

5. الحواجز المادية داخل وحول الورم المكروية تعوق التكاثر غير الفعال للفيروس في الورم مما يؤدي إلى قتل خلايا الورم بشكل غير فعال. يمكن لبروتينات النقل وعوامل التنبيه المناعي أن تولد استجابات مناعية (69).

ستمهد التجارب السريرية المصممة جيدًا ، بما في ذلك الجمع التآزري بين العلاج بالعلاج بالعلاج المناعي والعلاج بالعلاج OVT ، الطريق لعلاجات أورام OV الدبقية الفعالة والمحددة.

خاتمة

تجلت الفيروسات في اكتساب آليات متعددة الأوجه لقتل الورم. لقد بدأوا الآن في الظهور كعوامل واعدة لتعديل الاستجابة المناعية داخل الورم من خلال تنفيذ استراتيجيات لاستخدام الفيروسات مع القدرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي و / أو عن طريق الحقن المباشر للورم لتعزيز السلامة ، والتكاثر الخاص بالورم. تعزيز جهاز المناعة باستخدام استراتيجيات تحرير الجينات المختلفة. التعديلات مطلوبة أيضًا ليس فقط لتقليل الآثار الضارة ، والسمية المرتبطة بالعلاج ولكن أيضًا لتحسين معدلات مغفرة في مرضى الورم الدبقي.

تم تصميم العديد من الدراسات قبل السريرية والسريرية باستخدام علاجات فيروسات حال الورم كعلاج وحيد أو كنهج تجميعي ، بما في ذلك مثبطات نقطة التفتيش المناعية أو العلاج بالخلايا بالتبني أو السيتوكينات. يتم استكشاف هذه الاستراتيجيات التجميعية في دراسات سريرية مختلفة لتحسين نتائج البقاء على قيد الحياة في الأورام الدبقية عالية الجودة. يجب استكشاف التطبيق المحتمل لـ OV إما كعلاج وحيد أو علاج اندماجي بدقة في التجارب السريرية لفعاليتها السريرية وملف تعريف الأمان في الأورام الدبقية عالية الجودة لترجمة منصة العلاج الجديدة هذه إلى ممارسة سريرية روتينية.

الكاتب الاشتراكات

SA و AC - تصورتا وكتبت المقالة وراجعتا المقال. JG - قدم مساهمات كبيرة في وضع المفاهيم وكتابة وتحرير المقالة. قدم SY و GC مساهمات في الجداول والأشكال. أشرف RP على المقالة وصممها وحررها. ساهم جميع المؤلفين في المقالة ووافقوا على النسخة المقدمة.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.

ملاحظة الناشر

جميع الادعاءات الواردة في هذه المقالة تخص المؤلفين فقط ولا تمثل بالضرورة تلك الخاصة بالمنظمات التابعة لهم أو تلك الخاصة بالناشر والمحررين والمراجعين. أي منتج قد يتم تقييمه في هذه المقالة ، أو المطالبة التي قد تقدمها الشركة المصنعة لها ، غير مضمون أو معتمد من قبل الناشر.

For more information:1950477648nn@gmail.com