الجزء 1: ربط البيولوجيا العصبية لإصابة الدماغ التنموية: التشجير العصبي كمنظم للخلل الوظيفي والهدف العلاجي المحتمل

ali.ma@wecistanche.com

انقر لسيستانشعشبة لمرض الزهايمر

الرجاء النقر هنا للجزء 2

Ane Goikolea-Vives و Helen B. Stolp *

قسم العلوم الطبية الحيوية المقارنة ، الكلية الملكية البيطرية ، لندن NW 1 0 TU ، المملكة المتحدة ؛ agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* المراسلات: hstolp@rvc.ac.uk

الخلاصة: يمكن أن تنشأ اضطرابات النمو العصبي من مزيج معقد من التباين الجيني والضغوط البيئية على عمليات النمو الرئيسية. على الرغم من هذه المسببات المعقدة ، ومجموعة المتلازمات والحالات المعقدة بنفس القدر التي تم تشخيصها تحت عنوان اضطراب النمو العصبي ، هناك أوجه تشابه في علم الأمراض العصبي لهذه الحالات التي تشير إلى آليات متداخلة للإصابة الخلوية والخلل الوظيفي.عصبيةالتشجير هو عملية تمديد التغصنات والمحاور الضرورية للاتصال بين الخلايا العصبية التي تقوم عليها وظيفة الدماغ الطبيعية. عادة ما يتم الإبلاغ عن اضطراب التشجير وتشكيل المشبك في اضطرابات النمو العصبي. هنا ، نلخص الدليل على تشريح الخلايا العصبية المعطلة للاقتباس: Goikolea-Vives، A .؛ Stolp ، HB ربط البيولوجيا العصبية لإصابة الدماغ التنموية:عصبيةالتشجير كمنظم للخلل الوظيفي والهدف العلاجي المحتمل. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2021، 22، 8220. https://doi.org/10.3390 / ijms22158220

محرر أكاديمي:

جوزيبي لازارينو

تم الاستلام: 2 يوليو 2021

تاريخ القبول: 28 يوليو 2021

تاريخ النشر: 30 يوليو 2021

ملاحظة الناشر: تظل MDPI محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والمسؤوليات المؤسسية.

حقوق النشر: © 2021 من قبل المؤلفين. مرخص MDPI ، بازل ، سويسرا. هذه المقالة عبارة عن مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب الشروط و

شروط المشاع الإبداعي

ترخيص الإسناد (CC BY) (https: // creativecommons.org/licenses/by/ 4. 0 /).

في هذه الظروف ، مع التركيز بشكل أساسي على القشرة والحصين. بالإضافة إلى ذلك ، فإننا نستكشف الآليات المحددة من الناحية التنموية التي بواسطتهاعصبييتم تنظيم التشجير. أخيرًا ، نناقش المنظمين الرئيسيين لـعصبيالتشجير الذي يمكن أن يرتبط بمرض النمو العصبي وإمكانية التعديل الدوائي للتشجير وتشكيل وصلات متشابكة قد توفر فائدة علاجية في المستقبل.

الكلمات المفتاحية: تشجير شجيري. شجيري تشكيل المشبك اضطراب في النمو العصبي؛ إصابة الدماغ في الفترة المحيطة بالولادة

1 المقدمة

تعتبر العريشة الشجيرية ، جنبًا إلى جنب مع العمود الفقري الشجيري في الخلايا العصبية الشوكية ، أساسية في تنظيم كل من المعلومات التي تتلقاها الخلايا العصبية والطريقة التي تتم بها معالجة هذه المعلومات والتعامل معها. نتيجة لذلك ، فإن التغيرات في التشجير الشجيري ، أو تكوين العمود الفقري الشجيري ، لها تأثير كبير على وظائف المخ. يتضح هذا من خلال مجموعة كبيرة من الأبحاث التي تربط بين التغيرات في التشعبات والعمود الفقري الشجيري مع شدة الأعراض المعرفية والسلوكية للاضطرابات التنموية العصبية والنفسية العصبية والاضطرابات العصبية التنكسية.

يعتبر تكوين التغصنات حدثًا تطوريًا متأخرًا وممتدًا نسبيًا ، بعد فترة طويلة من الانتشار ، يتبع نمطًا نمطيًا واسع النطاق لجميع الخلايا العصبية. وهي مدفوعة بمجموعة من العمليات الخاضعة للتنظيم الجيني ، وهي مهمة بشكل خاص خلال المراحل المبكرة من امتداد النوريت ، والتي تتأثر بعد ذلك ديناميكيًا بالعديد من الإشارات الخارجية ، بما في ذلك التنظيم المعتمد على النشاط [1-3]. من أجل تحديد العلاجات المحتملة لتصحيح التشجير المعطل والاتصال في اضطرابات النمو العصبي ، من الضروري فهم عواقب الأحداث الجينية والبيئية على التشجير الشجيري ، والاعتماد على الوقت لهذه الاضطرابات ، والقدرة على التعويض الهيكلي أو الوظيفي كجزء من التطور الطبيعي. بينما يتم إحراز تقدم في فهمنا للعديد من هذه المجالات ، لا يزال هناك نقص في النظرة العامة وتكامل المعلومات اللازمة لتحقيق التقدم المطلوب في الاكتشاف العلاجي. لتسهيل هذا التقدم ، سنراجع الروابط بين الاضطرابات النمائية العصبية والتطور التغصني المعطل ، مع الأخذ في الاعتبار العواقب المحتملة للاضطراب في عمل الشبكات العصبية. سيتم استكشاف الآليات الكامنة وراء التغيرات في كثافة التشابك والتشجير في اضطرابات النمو العصبي ، مع التركيز بشكل خاص على تلك الآليات التي تبشر بالتدخل العلاجي.

2. التشجير العصبي المعطل في اضطرابات النمو العصبي

عصبيةمورفولوجيا هو محدد رئيسي لعصبيالاتصال ووظيفة الدماغ الطبيعية [4،5]. يحدد نمط التفرع الشجيري ، بالإضافة إلى الكثافة الشجرية والعمود الفقري والحجم والتشكل ، فعالية نقل المدخلات المتشابكة وتكاملها ومعالجتها [5،6]. العديد من الأمراض العصبية النمائية تظهر تشوهات شجيرية والعمود الفقري ، ملخصة في الشكل 1 [7-10]. على سبيل المثال ، أفادت دراسات ما بعد الوفاة في الدماغ من مرضى التوحد انخفاض تعقيد التفرع الشجيري في منطقتي الحصين CA1 و CA4 [11] ، وانخفاض في عدد التشعبات في قشرة الفص الجبهي الظهراني [12] ، وزيادة كثافة العمود الفقري في الهرم القشري. الخلايا العصبية [13]. تعتبر التشوهات التغصنية سمة أساسية من سمات المتلازمات مثل متلازمة داون ومتلازمة ريت ومتلازمة إكس الهش وبيلة ​​فينيل كيتون. أظهر المرضى عددًا وطولًا منخفضًا من العرش الشجيري بالإضافة إلى التشكل غير الطبيعي وعدد الأشواك المتغصنة في القشرة الدماغية (تمت المراجعة في [14]). كما ارتبطت الاضطرابات مثل الصرع وإصابات الدماغ الرضحية (TBI) ، التي تتدخل فيها السمية الإثارة ، ببنية العمود الفقري الشاذة وتوزيعها [15]. أظهرت تقارير ما بعد الوفاة من مرضى الصرع انخفاضًا في تعقيد التفرع الشجيري ، وعدد أقل من الفروع ، بالإضافة إلى انخفاض كثافة العمود الفقري والتورم التغصني في الخلايا العصبية الهرمية القشرية من الطبقة الثالثة [16]. وقد لوحظت الدوالي التغصنية وفقدان العمود الفقري الشجيري في الحصين لهؤلاء المرضى [17]. يمكن أن تؤدي إصابة الدماغ بنقص التأكسج / الإقفاري في الفترة المحيطة بالولادة إلى عيوب عصبية طويلة الأمد أو وفاة المولود الجديد (تمت مراجعته في [18]). أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن حالات نقص التأكسج الإقفاري تؤدي إلى فقدان العمود الفقري المتغصن ، وظهور الدوالي المتغصنة ، وانخفاض الطول التغصني ، والتفرع الشجيري في الخلايا العصبية الهرمية القشرية للجرذان [19،20] والخلايا العصبية القشرية وتحت القشرية للأغنام [21-24] .

الشكل 1. رسم تخطيطي يلخص التغيرات المرتبطة بالأمراض في التشجير وتشكيل العمود الفقري. يطور الخلايا العصبية النمطية المتفرعة المعقدة والتشعبات الطويلة والمتعددة. كما أنه يطور أشواكًا مستقرة وناضجة نسبيًا. غالبًا ما يظهر الأفراد المصابون باضطراب طيف التوحد تعقيدًا منخفضًا في التشعب الشجيري وزيادة وجود العمود الفقري غير الناضج / الشائك وزيادة كثافة العمود الفقري. تم العثور على الخلايا العصبية من مرضى X الهش ومتلازمة ريت تظهر تشعبات أقصر وأقل وفرة وأشواك طويلة ورقيقة بشكل غير طبيعي ذات كثافة متزايدة. في المرضى الذين يعانون من الصرع ، لوحظ أن الخلايا العصبية تشكل شرفات أقصر وأقل تشعبًا والتي غالبًا ما تظهر الدوالي والعمود الفقري المشوه ، كما تنخفض كثافة العمود الفقري. تظهر الخلايا العصبية من الأفراد المصابين بالفصام انخفاضًا في حجم العمود الفقري وأعناق غير طبيعية للعمود الفقري ، وسوما أصغر ، وعدد أقل من التشعبات. في الأشخاص الذين يعانون من نقص الأكسجة / نقص التروية أو إصابات الدماغ الرضحية ، طورت الخلايا العصبية تشعبات أقل وأقصر ، مع وجود دوالي وانقباضات ، وأظهرت انخفاضًا في كثافة العمود الفقري ووجود أشواك غير طبيعية. لوحظ انخفاض طول التشعب والتفرع وكذلك فقدان العمود الفقري في الخلايا العصبية من المرضى المصابين بمرض الزهايمر والشلل الرعاش. AD- مرض الزهايمر ، ASD- اضطراب طيف التوحد ، PD- مرض باركنسون ، إصابات الدماغ الرضحية.

3. التشجير العصبي وتشكيل المشبك كجزء من تشكيل الدائرة القشرية

تتشكل الدوائر القشرية المبكرة في الإنسان في الأسقف بحلول أسبوع الحمل 5 [25-28]. تُنشئ الخلايا العصبية الموجودة في الطبقة السابقة روابط متشابكة بدائية ومؤقتة مع الخلايا المجاورة التي تعمل كأهداف مؤقتة حتى تصل الخلايا العصبية المهاجرة لتشكيل اتصالات أكثر استقرارًا. هذه العصبونات سابقة اللوح هي أيضًا الخلايا العصبية الأولى التي تظهر خارج القشرة المخية. مع تطور الصفيحة القشرية ، تولد الخلايا العصبية اتصالات قصيرة وطويلة المسافة لإنشاء شبكات عصبية محلية وعالمية مترابطة. العمليات التنموية التي تعقب الهجرة والتمايز تؤدي في البداية إلى الإفراطعصبيالتشجير والتوصيل التشابكي. وتتطلب هذه إعادة التأهيل ، أولاً عن طريق النشاط التلقائي ولاحقًا عن طريق النشاط المعتمد على المنبهات الخارجية ، من أجل تكوين وإنشاء دوائر عصبية ناضجة [29]. من تلقاء نفسهاعصبيالنشاط ضروري للتطور الأولي للتوصيل ، ويصل إلى القشرة الدماغية من خلال المسار المهاد القشري ، حتى قبل اكتمال الهجرة الشعاعية للخلايا العصبية القشرية [30]. أظهرت الدراسات المنوية التي أجريت في النظام البصري للقطط قبل الولادة أن انسداد حلقة العمل العفوية قبل فتح العين يضعف التفرع المحوري الطبيعي للخلايا العقدية الشبكية [31] والخلايا العصبية للمسار المهادي ، مما أدى إلى التكوين الشاذ للهيمنة العينية أعمدة في القشرة البصرية الأولية [32]. في القشرة الحسية الجسدية للفأر النامي ، قبل تلقي أي محفزات حسية ، يؤدي غياب النشاط التلقائي الذي ينشأ من المهاد إلى دوائر قشرية مفرطة الاستثارة وتطور شاذ للبنى العمودية الوظيفية [33].

عندما ينضج الدماغ ويبدأ في تلقي المدخلات الحسية ، يختلف عدد ونوع وقوة نقاط الاشتباك العصبي نتيجةعصبينشاط. لا يتيح هذا النشاط العصبي إضافة معلومات فريدة إلى الأنماط العصبية فحسب ، بل يعزز أيضًا إعادة تنشيط الدوائر وهو ضروري في تطوير الدوائر الناضجة. بعد الولادة ، يكون التشكل التغصني عرضة بشكل خاص للمدخلات المعتمدة على النشاط ، ومن الأهمية بمكان تحديدعصبيالتركيب الشجيري ونوع الوصلات المراد إنشاؤها [34]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إعادة تشكيل الفروع التغصنية استجابة للضرر الناجم عن الإصابة أو المرض. القدرة على إعادة التشكيل والتكيف مع التغيير تسمى اللدونة ، وقد ثبت أنها موجودة طوال حياة البالغين [35 ، 36].

خلال أول 18 شهرًا من العمر ، يزداد معدل التشكل الشجيري والتشكيل العصبي ، وتقترب العمليات التنموية مثل إعادة تشكيل وتشذيب المشابك المعتمد على التجربة ، وهي فترة حرجة تم فيها اقتراح توقيت ومعدل غير صحيحين يؤديان إلى تطوير العديد من النماء العصبي. اضطرابات [26،37،38]. التقليم الشجيري والمتشابك مدفوع بتفاعل الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية [39]. يحدث التقليم على مرحلتين: بعد الولادة مباشرة - الطفولة المبكرة - لضمان التكوين الصحيح للدوائر الحسية ؛ وأثناء الانتقال من الطفولة والمراهقة والبلوغ لإعادة تشكيل الدوائر المشاركة في الوظائف المعرفية العليا بما في ذلك التنظيم الذاتي [39 ، 40]. يؤدي التقليم غير الطبيعي إلى تشجير شجيري شاذ ووظيفة متشابكة.

ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن نضج التغصنات والتعبير عن الأعراض السلوكية لبعض الاضطرابات النمائية العصبية مرتبطان مؤقتًا [41]. على سبيل المثال ، يتطابق بداية اضطراب طيف التوحد (ASD) مع النمو الشجيري والتشجير الذي يحدث أثناء الطفولة المبكرة [42] ، والتعبير عن أعراض اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) في منتصف ومتأخر الطفولة وانفصام الشخصية أثناء المراهقة المتأخرة مع تقليم شجيري ومتشابك [40،41]. ارتبط علم أمراض ASD باضطراب في التوازن الاستثاري / المثبط والاتصال غير الطبيعي لمناطق الارتباط العليا [43]. نظرًا لأن ASD غالبًا ما يكون مصحوبًا بزيادة حجم الدماغ خلال السنوات الثلاث الأولى من العمر ، فقد تم افتراض أنه يمكن أن يكون بسبب فرط نمو شجيري أو ضعف في التقليم والحفاظ على أعداد الخلايا الطبيعية [42]. تظهر متلازمة اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ومتلازمة توريت في مرحلة متأخرة من الطفولة وتتميزان بضعف الاتصال في الدوائر العصبية المرتبطة بالتنظيم الذاتي والقدرة التثبيطية. كما تبين أن المرضى المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه يصلون إلى ذروة سماكة القشرة في وقت متأخر عن نظرائهم من النمط العصبي [44]. تحدث البداية النموذجية لمرض انفصام الشخصية خلال فترة المراهقة أو الشباب. في مرضى الفصام ، خلال فترة البلوغ ، يحدث ترقق القشرة بوتيرة أسرع ويمتد إلى المناطق المجاورة مقارنة بالضوابط المتطابقة مع العمر [45]. تم اقتراح سبب التخفيف المفرط إما بسبب انخفاض التفرع الشجيري وانخفاض عدد الخلايا ، أو بشكل أكثر شيوعًا بسبب التقليم التشابكي المفرط أو إعادة النمذجة التشابكية غير المنتظمة [46 ، 47]. من هذه المعلومات ، يمكننا أن نستنتج أن الفشل في الحفاظ على النضج الشجيري الصحيح يؤدي إلى حالة غير طبيعيةعصبيإنشاء الوظيفة والدائرة ، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور أعراض سلوكية غير نمطية مرتبطة باضطرابات النمو العصبي. في هذا السياق ، من المهم الآن النظر في التوقيت المحدد لأحداث النضج الشجيري وآليات التأشير التي تدعمها.

4. الجدول الزمني التنموي وتنظيم التشجير العصبي وتشكيل المشبك

يتميز مورفولوجيا الخلايا العصبية الناضجة بالعديد من العمليات المتفرعة للغاية التي تمتد من جسم الخلية. تمتد هذه العصبونات في البداية بطريقة مماثلة ، قبل التخصص ، إلى المحاور والتشعبات ، مع تكوين العمود الفقري كجزء من التخصص المتأخر في الخلايا العصبية الشوكية [2،3،8]. يمكن تلخيص مراحل التشجير الشجيري على أنها (1) نمو (يتميز بمرحلة بطيئة أولية والاستطالة السريعة اللاحقة) ، متبوعًا بـ (2) التمديد والتراجع الديناميكي ، مما يؤدي إلى فترة نهائية من (3) تثبيت التشعب (الشكل 2) ) [2]. وبالإضافة إلى هذهعصبي- عمليات مستقلة ، هناك فترة طويلة من التقليم تعتمد بشكل خاص على الإشارات البيئية (تمت مراجعتها في [1]). لذلك ، هناك عنصر نمطي من التشجير الشجيري ، على الرغم من وجود تباين في توقيت الأحداث بين أنواع الخلايا الفردية ومناطق الدماغ والأنواع.

الشكل 2. رسم تخطيطي يلخص الإطار الزمني المقارن الذي تحدث فيه الأحداث الرئيسية في التشجير الشجيري. يبدأ التفرع الشجيري بتشكيل الفرع الأولي ، بعد ذلك مباشرةعصبيالهجرة إلى موقعها النهائي. ثم تحدث عمليات التفرع لتشكيل الفروع الثانوية والثالثية ، وكذلك استطالة الفروع. خلال هذه الفترة ، يتم التكوين الأولي للعمود الفقري الشجيري ، وبالتالي لنقاط الاشتباك العصبي. تحدث إعادة تنظيم واستقرار الفروع الشجيرية والأشواك والمشابك في وقت متأخر نسبيًا في عمليات النمو. يتم عرض الإطار الزمني المقارن لهذه الأحداث للفأر والأغنام والرئيسيات غير البشرية والدماغ البشري. E - يوم الجنين ، GW - أسبوع الحمل ، P - يوم ما بعد الولادة.

4.1 تطور وتوقيت تطور التغصنات

تُظهر البيانات التي تم جمعها من العديد من الأنواع نمطًا عامًا للتوسع الشجيري خلال السنوات الأولى من الحياة ، حيث يرتبط إطالة الفروع المتغصنة وزيادة تعقيد الفروع بالتكوين المشبكي. تستقر هذه العملية قبل فترة من إعادة التنظيم والتقليم التشابكي خلال فترة المراهقة المبكرة حيث يتم إنشاء أنماط التشجير والتوصيل التشابكي للبالغين (انظر الشكل2). تُظهر أنماط التفرع المبكرة النموذجية ، التي يتم تصورها باستخدام تلطيخ جولجي ، تغصنًا أوليًا قميًا واحدًا مع 3-9 تشعبات قاعدية [48]. تمتد هذه بعد اكتمال الترحيل ، مع اعتقاد أن حافة الهجرة الرائدة تنتقل من النورت القمي الأولي في هذه المرحلة. يبدو أن التحول من الانتقال إلى الامتداد التغصني ، على الأقل في الماوس ، يمكن تسهيله عن طريق إزالة تثبيط Sox11 في القشرة المخية اللاحقة للولادة [49]. يتخصص المحوار بشكل عام من نوريت قاعدي ، بينما يساهم الباقي في الشجرة التغصنية. في الدماغ البشري ، تم الإبلاغ عن أول تشعب شجيري بين 16-26 أسبوعًا من الحمل ، وزاد حتى 36 أسبوعًا [50,51] ، وتوجد بنية شجرية راسخة ، وإن كانت بدائية ، على المدى الطويل ، مع الخلايا العصبية القشرية 30-55 في المائة من أقصى طول لها [52]. تم وصف تشجير تم تأسيسه بشكل مشابه عند مصطلح الرئيسيات غير البشرية [53]. في الخلايا العصبية القشرية ، يبدو أن التشعبات القاعدية تؤسس تعقيدها في وقت أبكر من التشعبات القمية ، مع عدم وجود أوامر فرع جديدة محددة في التشعبات القاعدية بعد انتهاء المدة [52]. في دماغ الفأر ، تحدث هذه الخطوات إلى حد كبير في الأسبوع الأول بعد الولادة ، مع تفرّع مكافئ إلى حد بعيد للمصطلح البشري ، حول يوم ما بعد الولادة (P) 7-10 (انظر البيانات المقارنة في [49,54–56] كأمثلة). في الأغنام ، وهو حيوان شائع آخر لنمذجة إصابات الدماغ التنموية ، يبدأ التشجير الشجيري داخل القشرة في حوالي {0}} .7–0.85 من الحمل (انظر البيانات في [21,23,24]).

يشير تحليل الخلايا العصبية للطبقة V في قشرة الفص الجبهي البشري إلى أن هناك مرحلة سريعة من التمدد والتفرّع التغصني الذي يستمر حتى سن 5 سنوات [57]. ويلي ذلك فترة طويلة من إعادة التنظيم الديناميكي المحلي للفروع التغصنية. تأتي غالبية البيانات المتعلقة بهذه الفترة من إعادة التنظيم الديناميكي من دراسات زراعة القوارض أو الخلايا التي تستكشف الآليات الجزيئية التي تنظم هذه المراحل من التشجير الشجيري (الموضحة أدناه). يوجد أيضًا قدر كبير من العمل في zebra sh ، باستخدام القدرة على التصوير الفاصل الزمني المحسن وراثيًا لإلغاء انتقاء أحداث تنموية محددة. بينما تركز هذه المراجعة في المقام الأول على النتائج من دماغ الثدييات ، تعد بيانات الحمار الوحشي إضافة مهمة للحقل وتتم مراجعتها في [58]. تُظهر البيانات المأخوذة من دماغ الفأر بوضوح تكوين الفروع الأولية بواسطة P10 ، مع استمرار تطوير الفروع الثانوية والثالثية حتى P40 تقريبًا [50]. يمكن اكتشاف التباين في التشجير التغصني بين المناطق القشرية في دماغ الإنسان حديثي الولادة ، حيث يبدو أن القشرة الحركية الأولية تتطور أولاً (بناءً على تحديد التشعبات الأطول وعدد أكبر من الأشواك المتغصنة) [59]. يبدو أيضًا أن الكثافة المشبكية في المناطق المرئية والسمعية تتطور مبكرًا نسبيًا [60]. في كلا المقياسين ، يبدو أن قشرة الفص الجبهي متخلفة في نضجها ، مع وجود فروع شجيرية أقل تعقيدًا [52] وانخفاض عدد المشابك في الحياة المبكرة [60]. تُظهر البيانات المأخوذة من دماغ الشمبانزي نمطًا مشابهًا من النضج: تستمر الخلايا العصبية في قشرة الفص الجبهي في كونها أقل تفصيلاً إلى ما بعد تشذيب المراهقين ، على الرغم من أنها تظهر في النهاية تعقيدًا في نمط تفرعاتها أكثر من الخلايا العصبية في المناطق القشرية الأخرى [53].

بدأت الأدلة على الفروق بين الجنسين في تشجير التغصنات في النمو ، من مزيج من الدراسات في الجسم الحي وفي المختبر. تُظهر هذه الدراسات تعقيدًا متزايدًا بشكل واضح داخل العريشة التغصنية للخلايا العصبية في قرن آمون في ذكور الفئران عند P28 ، مقارنة بنظيراتها من الإناث [61]. تم تكرار هذه النتيجة في المرحلة الابتدائيةالخلايا العصبية الدبقيةمستنبتات من نسيج الحصين 0 في سلالة الفأر نفسها ويبدو أنها تعتمد جزئيًا على الإستروجين [61]. قد تساعد هذه الاختلافات في تكوين العرش الشجيري بين الذكور والإناث في تفسير الفروق بين الجنسين المعترف بها جيدًا في عرض وتشخيص الاضطرابات النمائية العصبية. بينما كانت دراسة Keil et al. (2017) يربط هذه الاختلافات بين الجنسين بتنشيط مستقبلات هرمون الاستروجين [61] ، دراسة أجراها Beyer and Karolczah (2000) على الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​للفأر الأساسيعصبيتشير الثقافات إلى أن الإستروجين قد يحفز أيضًا نمو الخلايا العصبية بشكل مستقل عن

مستقبلات هرمون الاستروجين ، بدلاً من الاعتماد على الفسفرة المشتقة من cAMP و PKA لـ CREB [62]. بالإضافة إلى ذلك ، هناك بعض الأدلة من دراسات الفئران تشير إلى أن الفروق بين الجنسين في نمو الخلايا الدبقية الصغيرة (الفطرية والتلوث التالي) قد تساهم في الاختلافات الملحوظة فيعصبيعدد التشجير والمشابك [63].

4.2 العمود الفقري الشجيري والتطور المشبكي

العمود الفقري الشجيري عبارة عن نتوءات غشائية مجهرية تضم الحيز المستقبلي بعد المشبكي من نقاط الاشتباك العصبي في الدماغ [15]. تحتوي الأشواك على نواقل عصبية ، وببتيدات عصبية ، ومستقبلات ، وجزيئات إشارات ، وقنوات أيونية ، وبروتينات أخرى تشارك في النقل المشبكي. تفتقر التشعبات المشكلة حديثًا إلى المشابك العصبية والعمود الفقري. أثناء التوليد ، تظهر نتوءات ديناميكية تشبه النجر الشبيهة باسم Lopodia من الشجرة الشجيرية. يمكن أن تشكل هذه lopodia نقاط الاشتباك العصبي غير الناضجة عند ملامستها للمحاور ؛ يمكن أن تحدث المشابك العصبية على طول كامل لوبوديوم وفي قاعدته ويمكن أن تتلقى نقاط تشابك متعددة [64]. مع استمرار تكوين الدوران ، يتناقص طول لوبوديا وتردده ، وتبدأ التغصنات في إنتاج أشواك رقيقة ، وقوية ، وناضجة على شكل فطر من lopodia المتراجع [65].

يتبع تكوين العمود الفقري الشجيري على الخلايا العصبية الشوكية التفرع الشجيري بعد تأخير طبيعي ، مع وجود أشواك غير ناضجة يمكن اكتشافها على الخلايا العصبية في قرن آمون البشري قبل 36 أسبوعًا من الحمل ، وهو الوقت الذي توجد فيه فروع شجيرية متعددة [50]. من المحتمل أن يحدث تكوين العمود الفقري حتى في وقت مبكر من القشرة ، حيث يمكن اكتشاف نقاط الاشتباك العصبي منذ 27 أسبوعًا من عمر ما بعد الحمل ، وتتراوح من 3-10 مشابك / 100 ميكرون اعتمادًا على المنطقة القشرية [60]. تزداد كثافة التشابك إلى الذروة (حوالي 60 نقطة تشابك / 100 ميكرومتر) عند حوالي 4 سنوات من العمر ثم تنخفض خلال فترة المراهقة إلى كثافة عند البالغين تبلغ حوالي 35 نقطة تشابك كهربائية / 100 ميكرون [60]. في قشرة الفأر ، توجد أشواك بوضوح في حالات غير ناضجة قبل P10 وتنضج بشكل واضح بحلول P20 [54]. يمكن اكتشاف نقاط الاشتباك العصبي من P5 ، حيث تتزايد بسرعة إلى عدد كبير مستقر بين P10-17 [66]. تختلف أنماط تكوين المشابك في جميع أنحاء الدماغ ، بدءًا من الطبقات القشرية الداخلية (V ، VI) مقارنةً بالطبقات الخارجية (II ، III) ، بعد تطور القشرة من الداخل إلى الخارج [60].