الجزء الأول: آثار وآليات الطب العشبي الصيني في تخفيف إقفار عضلة القلب وإصابة ضخه

تشينغ ليو ، 1 ، 2 جي تشيانغ لي ، 2 جينغ وانغ ، 2 جيانبينغ لي ، 1 جوزيف س. جانيكي ، 1 ومروحة دابينغ 1

1 قسم بيولوجيا الخلية وتشريحها ، كلية الطب بجامعة ساوث كارولينا ، كولومبيا ، SC 29208 ، الولايات المتحدة الأمريكية

2 المدرسة السريرية الثانية للطب ، جامعة قوانغتشودواء صيني، قوانغتشو 510405 ، الصين

يجب توجيه المراسلات إلى Daping Fan ؛ daping.fan@uscmed.sc.edu تم الاستلام في 24 تموز (يوليو) 2013 ؛ تمت المراجعة في 26 أغسطس 2013 ؛ تم القبول في 4 سبتمبر 2013 المحرر الأكاديمي: John-Rong Sheu

حقوق النشر © 2013 Qing Liu et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.

تعد إصابة نقص التروية في عضلة القلب (MIR) من العوامل الرئيسية المساهمة في معدلات الاعتلال والوفيات المرتبطة بمرض الشريان التاجي ، والتي تتسبب في حوالي 450 000 حالة وفاة سنويًا في الولايات المتحدة وحدها.طب عشبي صيني، وخاصة التركيبات العشبية المركبة ، وقد استخدمت على نطاق واسع في التقليديةدواء صينيلعلاج احتشاء عضلة القلب لمئات السنين. في حين أن فعاليةطب عشبي صينيموثقة جيدًا ، تظل الآليات الجزيئية الأساسية بعيدة المنال. في هذه المراجعة ، نسلط الضوء على الدراسات الحديثة التي تركز على توضيح الآليات الخلوية والجزيئية باستخدام المركبات المستخرجة ، أو الأعشاب المفردة ، أو التركيبات العشبية في البيئات التجريبية. تمثل هذه الدراسات الجهود الأخيرة لسد الفجوة بين لغز القديمطب عشبي صينيومفاهيم الخلية الحديثة والبيولوجيا الجزيئية في علاج احتشاء عضلة القلب.

للمزيد من المعلومات أرجو الأتصال:Joanna.jia@wecistanche.com

CIstanche deserticola له العديد من التأثيرات ، انقر هنا لمعرفة المزيد

1 المقدمة

احتشاء عضلة القلب والخسارة الحادة المصاحبة لعضلة القلب القابلة للحياة هي السبب الرئيسي للوفاة في البلدان الصناعية. حتى إذا نجا المريض من المرحلة الحادة من احتشاء عضلة القلب ، فإن إعادة تشكيل عضلة القلب العكسية اللاحقة وضعف وظائف القلب يؤثران بشدة على نوعية حياته وبقائه على قيد الحياة لمدة 5- عام. الاستعادة المبكرة لتدفق الدم إلى عضلة القلب الإقفارية هي استراتيجية علاجية شائعة تهدف إلى الحد من حجم احتشاء عضلة القلب. ومع ذلك ، يمكن أن يسبب ضخه موتًا إضافيًا للخلايا ، وفي كثير من الحالات ، يؤدي إلى زيادة حجم الاحتشاء بشكل متناقض ، وهي حالة يُشار إليها بإصابة نقص تروية عضلة القلب - ضخه (MIR). يتميز MIR بزيادة سريعة في السيتوكينات والكيموكينات وتدفق الكريات البيض إلى المنطقة المعرضة للخطر المتاخمة للموقع المصاب بالاحتشاء. لا ينتج عن هذه الاستجابة الالتهابية خلايا عضلة القلب فقطموت الخلايا المبرمجخلال المرحلة الحادة ، ولكن يؤدي أيضًا إلى إعادة تشكيل عكسية لعضلة القلب مما يضر بوظيفة القلب بشكل أكبر. لذلك ، فإن الحد من نقص التروية الناجم عن التهاب عضلة القلب الناجم عن نقص التروية (I / R) قد لا يقلل من معدل الوفيات الحادة فحسب ، بل يحسن أيضًا البقاء على المدى الطويل ونوعية الحياة [1]. تم استخدام طب الأعشاب الصيني ، وخاصة تركيبات الأعشاب المركبة على نطاق واسع في الطب الصيني التقليدي لعلاج احتشاء عضلة القلب لمئات السنين. الغرض من هذه المراجعة هو تسليط الضوء على الدراسات الحديثة التي تتناول تجريبياً التأثيرات الميكانيكية للمركبات المستخرجة ، أو الأعشاب المفردة ، أو التركيبات العشبية على العديد من العوامل والمسارات المعروفة بأنها متورطة في إصابة MIR.

2. إصابة نقص تروية عضلة القلب - ضخه

2.1. الاكسدة.

أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) لها دور فسيولوجي ومرضي في تكيف الخلايا والأنسجة مع العوامل البيئية. عادة ، توجد مستويات منخفضة من جذور الأكسجين والمواد المؤكسدة في الخلايا وهي مهمة في الحفاظ على التوازن الخلوي ، والانقسام ، والتمايز ، والإشارات [2]. ومع ذلك ، خلال MIR ، يزداد تكوين ROS بشكل ملحوظ وتحدث الإصابة الخلوية (الشكل 1). على الرغم من أن خلايا الثدييات تُعبِّر عن إنزيمات كاسحة للجذور الحرة الذاتية ، مثل ثنائي ميثيل الأكسيد الفائق (SOD) ، والكاتلاز (CAT) ، والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ، فإن هذه الدفاعات المضادة للأكسدة غير كافية خلال MIR [3 ، 4]. يساهم الإجهاد التأكسدي أثناء إصابة MIR في حلقة مفرغة لأنه يعزز الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، والسمية المفرطة ، وبيروكسيد الدهون ، والالتهاب [5-7].

2.2. التهاب عقيم.

يسبب نقص التروية وضخه التهابًا عقيمًا. ومع ذلك ، فإن عواقب MIR تشترك في العديد من أوجه التشابه المظهرية مع تنشيط استجابة مناعية للمضيف موجهة نحو غزو الكائنات الحية الدقيقة [8]. يحدث هذا الالتهاب المعقم بشكل أساسي من خلال التفاعلات بين المستقبلات الشبيهة بالحصيلة (TLRs) وروابطها الداخلية المتولدة في عضلة القلب الإقفارية والمعاد استخدامها ، مثل حطام الخلايا المبرمج ، والفيبرينوجين ، وصندوق المجموعة عالي الحركة (HMGB) 1 ، وبروتينات الصدمة الحرارية ( HSPs) [9]. يؤدي تنشيط الخلية المناعية وخلايا عضلة القلب TLR ومسارات الإشارات الأخرى إلى حلقة مفرغة من الاستجابة الالتهابية في منطقة I / R ويسبب خلية عضلية كبيرة.موت الخلايا المبرمج(شكل 1). بعد فترة I / R الحادة ، تتعرض وظيفة القلب للخطر بشكل أكبر بسبب إعادة تشكيل عضلة القلب [10]. يحدد حجم الالتهاب خلال المرحلة الحادة مدى ضعف وظيفة القلب خلال مرحلة إعادة تشكيل عضلة القلب التالية. أثناء مرحلة الالتهاب العقيم للـ MIR ، تلعب المستقبلات TLRs أدوارًا ضارة كما يتضح من الأدلة التجريبية الشاملة [11]. حتى الآن ، تم تحديد 11 TLRs (TLR1-TLR11) في الثدييات. وتجدر الإشارة إلى أنه خلال MIR ، يزداد التعبير عن TLR4 بشكل كبير في كل من عضلة القلب الفاشلة والضامة المتسللة ، وبالتالي يُعتقد أن TLR4 وسيط مركزي للالتهاب وإصابة القلب. تم تحديد TLR4 كوسيط للالتهاب وإصابة الأعضاء في العديد من نماذج إصابة الأنسجة المعقمة بما في ذلك MIR ، وكان المثبط القابل للذوبان لـ TLR4 قادرًا على منع الخلل الوظيفي الانقباضي في الخلايا البرية [12]. باستخدام نموذج انسداد الشريان الأمامي الأيسر النازل المؤقت (LAD) ، أوياما وآخرون. لوحظ لأول مرة انخفاض في حجم احتشاء عضلة القلب في سلالتين متميزتين من الفئران التي تفتقر إلى إشارات TLR4 الوظيفية ، مصحوبة بانخفاض ارتشاح العدلات في عضلة القلب المصابة [13]. يساهم TLR2 ، الذي يتم التعبير عنه في خلايا عضلة القلب والعديد من أنواع الخلايا الأخرى ، في التسبب في اختلال وظائف القلب أثناء MIR [14 ، 15]. يؤدي تنشيط TLR2 و TLR4 و TLR5 إلى زيادة مستوى عضلة القلب في السيتوكينات الالتهابية والكيموكينات وجزيئات التصاق سطح الخلية [16]. نظرًا للدور المعروف لـ TLR4 و TLR2 في MIR ، فإن تثبيط إشارات TLR4 و TLR2 هو نهج واعد لتقليل المراضة والوفيات في مرضى MI. هناك مجموعة متنوعة من روابط TLR التي تم إنشاؤها أثناء MIR. على سبيل المثال ، بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) هي فئة من المرافقات الجزيئية التي تعزز طي البروتين داخل الخلايا. قد يتم إطلاقها في الفضاء خارج الخلية بعد إصابة الخلية وتتفاعل مع الخلايا المجاورة أو الخلايا البعيدة عبر توصيل مجرى الدم [17]. المستحثة HSP60 خارج الخليةموت الخلايا المبرمجعن طريق تفعيل TLRs [18]. مثال آخر هو HMGB1 وهو بروتين نمط جزيئي مرتبط بالتلف (DAMP) تفرزه الخلايا المصابة [19]. يلعب دورًا رئيسيًا في MIR المبكر من خلال الارتباط بـ TLRs ومستقبل المنتجات النهائية للجليكيشن (RAGE) ، مما يؤدي إلى تنشيط المسارات الالتهابية وتعزيز إصابة عضلة القلب [20]. في الواقع ، فإن الشرط الأساسي لتلف الأنسجة الذي تتوسطه العدلات هو التأثير "الأولي" للعديد من المحفزات المؤيدة للالتهابات الناتجة عن الأنسجة التي يبلغ عمرها السد أثناء MIR ، مثل HSP60 و HMGB1 [21]. السيتوكينات التي تطلقها الخلايا التي تنشط TLR مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-) و IL -1 يمكن أن تثير استقطاب العدلات وتنظيم البروتينات السكرية على سطح الخلية مثل جزيء التصاق البلاعم -1 (Mac {{ 17}}) [22] ؛ يعد تنظيم نظام التشغيل Mac - 1 في العدلات المحيطية حدثًا مبكرًا جدًا في MIR [23].

مكافحة موت الخلايا المبرمجتأثيرسيستانشالصحراءمقتطف

2.3 موت الخلايا المبرمج ووظيفة الميتوكوندريا.

يؤدي MIR إلى تفعيل برامج موت الخلايا ، بما في ذلكموت الخلايا المبرمج، وموت الخلايا المرتبطة بالبلعمة الذاتية ، والنخر [24].موت الخلايا المبرمجيتضمن سلسلة إشارات منسقة من كاسباس ، بما في ذلك caspase -3 و caspase -9 ، والتي تحفز برنامجًا قائمًا بذاته لموت الخلية ، والذي يتميز بانكماش الخلية ونواتها ، مع استمرار تكامل غشاء البلازما حتى في وقت متأخر من العملية [25]. تم العثور على التوازن بين عوامل موت الخلايا المبرمج Bcl -2 و Bax متغيرًا في خلايا عضلة القلب أثناء نقص التروية [26]. يتم تحفيز الالتهام الذاتي عن طريق تجويع المغذيات والحرمان من عامل النمو عندما تكون الخلايا غير قادرة على تناول العناصر الغذائية الخارجية. يتم تنشيط الالتهام الذاتي أيضًا عن طريق انخفاض ATP حتى تحافظ الخلية على توازن الطاقة والبقاء على قيد الحياة. قد يعمل الالتهام الذاتي في المقام الأول على الحفاظ على إنتاج الطاقة أثناء نقص التروية الحاد ولكن التبديل لإزالة العضيات التالفة أثناء نقص التروية المزمنة من ضخه [27]. ثبت أن مسارات إشارات الخلايا المتعددة ، مثل مسارات AMPK و JNK و NF-B ، متورطة في عضلة القلب التي يسببها MIRموت الخلايا المبرمج(شكل 1). ينظم AMPK تنظيم مسارات توليد الطاقة واستهلاكها ؛ لقد ثبت أن تنشيطه يحمي القلب من الإصابة الدماغية [28 ، 29]. تنشط إشارات JNK ، خاصة في الميتوكوندريا ، ترتبط بالإجهاد التأكسدي ، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وموت الخلايا [30] ؛ إنه حدث تعديل رئيسي في موت الخلايا بوساطة الأكسجين التفاعلي وأنواع النيتروجين [31]. JNK مطلوب أيضًا لإنتاج ROS المحفز بـ TNF-𝛼 وموت الخلايا السيتوكروم ج ؛ يعتبر أفراد عائلة Bcl -2 من المكونات الأساسية لآلية موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا. اقترحت الدراسات أن انسداد انتقال JNK للميتوكوندريا أو تثبيط JNK يمنع إنتاج ROS واختلال وظائف الميتوكوندريا وقد يكون علاجًا فعالًا لموت عضلة القلب الناجم عن I / R [32-35]. ينظم العامل النووي كابا ب (NF-B) أيضًا موت الخلايا المبرمج أثناء نقص التروية وضخه [36]. يؤدي مسار إشارات TLR إلى انتقال NF-B إلى النواة وبالتالي تنظيم التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات. ومع ذلك ، هناك احتمال أن الحديث المتبادل بين مسارات إشارات TLR / NF-B و PI3K / Akt وتعديل الحديث المتبادل يمكن أن يحمي عضلة القلب من إصابة I / R [37]. داخل مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري المعتمد على الميتوكوندريا ، والذي له وظيفة مهمة في إصابة خلايا القلب في ظل ظروف مرضية مختلفة [38] ، تلعب فتحة انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP) دورًا محوريًا [39]. يتأثر حدث فتح MPTP بعوامل مختلفة بما في ذلك Ca2 plus داخل الخلايا ، والأكسدة الإشعاعية ، ومستويات ATP ، ومستويات بروتينات عائلة Bcl -2 [40]

اشيناكوسايد فيcistancheتعزيزمنيعالنظام

2.4 هجرة الخلايا الجذعية لنخاع العظام.

الخلايا الجذعية الوسيطة للنخاع العظمي (BMSCs) هي خلايا متعددة القدرات تفرز عوامل تكون الأوعية الدموية. تعبر الأنسجة المصابة عن مستقبلات محددة ، مثل CXCR4 ، و / أو روابطها بما في ذلك العامل المشتق من الخلايا اللحمية -1 (SDF -1) ، لتسهيل الاتجار والالتصاق والتسلل إلى BMSCs. خلال MIR ، تنجذب BMSCs بشكل تفضيلي إلى الأنسجة الدماغية والاحتفاظ بها [41 ، 42]. نتيجة لنقص الأكسجة في البيئة المكروية ، تنتج BMSCs مستويات عالية من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، مما يؤدي إلى زيادة كثافة الأوعية الدموية وتسهيل تجديد عضلة القلب وإعادة تشكيلها [43 ، 44] (الشكل 1). 2.5 تولد الأوعية. يشير تولد الأوعية الدموية إلى تنبت و / أو تجسير و / أو انغلاف و / أو تضخم الشعيرات الدموية. في المرحلة المتأخرة من إصلاح احتشاء عضلة القلب ، يمكن أن ينتج تعزيز تدفق الدم إلى عضلة القلب الإقفارية إما عن تكوين الأوعية الحقيقي أو تجنيد الضمانات التاجية الموجودة مسبقًا [45]. VEGF هو عامل مولد للأوعية خاص بالخلية البطانية ، كما أنه منظم مهم لتكوين الأوعية الذي يحفز انتشار الخلايا البطانية والهجرة والنشاط التحلل للبروتين [46]. يؤدي نقص التروية أو انسداد الشريان التاجي إلى تعبير عضلة القلب VEGF ، مما يؤدي إلى استعادة تدفق الدم في الأنسجة الناجم عن تكوين الأوعية والوقاية من المزيد من تلف الأنسجة (الشكل 1). بالإضافة إلى ذلك ، VEGF هو عامل بقاء قوي أثناء تكوين الأوعية الفسيولوجية والورم وقد ثبت أنه يحفز التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة في الخلايا البطانية [47 ، 48].

2.5 عوامل اخرى.

تنشيط الوحدات الفرعية لقناة ATP الحساسة للبوتاسيوم (KATP) و ATPase ، والكالسيوم (Ca2 plus) ، والحمل الزائد للطب البديل والقائم على الأدلة تشارك أيضًا في MIR (الشكل 1). قد يؤدي نقص التروية - ضخه إلى تنشيط بعض القنوات الأيونية التي لا تفتح في ظل الظروف الفسيولوجية العادية. إحدى هذه القنوات هي قناة KATP ، التي يسهل تنشيطها تدفق أيون البوتاسيوم ، وفرط الاستقطاب ، وإعادة الاستقطاب المحتمل للعمل. يقلل التقصير الناتج من مدة العمل المحتملة من التدفق الكلي للصوديوم والكالسيوم ، مما يخفف من الحمل الزائد للكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 plus) والذي بدوره يضعف قوة انقباض عضلة القلب ويقلل من استهلاك الأكسجين لعضلة القلب. لذلك ، فإن فتح قنوات KATP يلعب دورًا فعالًا في حماية القلب من إصابة MIR.

للوقاية من أمراض الكلى المزمنة والسرطانcistanche