الجزء Ⅱ: عوامل الإرباك لسرطان الكلى وأورام النبيبات الكلوية
Mar 13, 2022
جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com
جوردون سي هارد
إدراج الأورام ذات المنشأ التلقائي في التعداد النهائي للورم:
الهدف من إجراء الاختبارات الحيوية لمدة 2- عام هو تحديد السلامة طويلة المدى لمقالة الاختبار ، على وجه الخصوص ، للتخلص من احتمالية تعرض الإنسان للعوامل المسببة للسرطان. عند القيام بذلك ، من المهم أيضًا تجنب إدراج أي أورام ذات أصل تلقائي في العدد النهائي للورم ، مما قد يؤدي إلى عدد غير دقيق لأن الأورام غير المرتبطة بالعلاج الكيميائي سيتم تضمينها. وفقًا لذلك ، يتم لفت الانتباه إلى ورم مميز من الناحية المظهرية في الفئران والاستعداد لتشكيل النبيب الكيسي الذي واجهه المؤلف في الفئران -1 المضغوطة. ورم أمفوفيليك-فجويولار في الجرذ: يوجد في الفئران ورم عفويكلوي أنبوب صغيرورمالتي تم الاعتراف بها بالكامل فقط في السنوات العشرين الماضية. هذا الورم له شكل ظهاري مميز يسمح بفصله عنالكلىالأورامالتي تسببها المواد المسرطنة الكلوية. هذا عفويكلوي أنبوب صغيرورم، المسمى ورم amphophilic-Vacuolar (AV) ، تمت مصادفته في دراسات طويلة الأجل أجريت في الولايات المتحدة وأوروبا وبريطانيا العظمى واليابان. يحدث في الفئران من سلالات مختلفة بما في ذلك سلالات Fischer 344 و Sprague-Dawley و Wistar 9،10 ، ويؤثر على كلا الجنسين. أصبح المؤلف على علم بهذا الورم المميز لأول مرة في عام 1994 في 90- دراسات سمية يومية 11 ، على الرغم من أنه تم الإبلاغ عنها أيضًا من قبل مجموعات أخرى 12. كان تقرير Thurman et al12 الأكثر أهمية لأنه حدد أن هذه الأورام يمكن أن تحدث في القمامة ، مما يشير إلى أن هذا الانتشار قد يكون له أساس وراثي.
الكستانش مفيد لورم النبيبات الكلوية
يشمل التشكل المميز خلايا ظهارية متطورة بشكل جيد ، وكبيرة في كثير من الأحيان ، ذات طابع تلطيخ يوزيني أو amphophilic ، وفجوات حشوية. يمكن أن تكون الفجوات عبارة عن فجوات داخل الخلايا أو تمثل تكوين تجويف صغير حيث تساهم عدة خلايا مجاورة في محيط الفجوة. غالبًا ما تكون النوى كبيرة جدًا ويمكن أن تحتوي على نواة تضخمية. يمكن أن تكون الأورام أورامًا غدية أو سرطانية. يبدو أنها تنشأ في القشرة ، من بؤر تضخم غير نمطي. مع النمو ، تتطور الأورام السرطانية على شكل فصيصات من الخلايا السرطانية محددة جيدًا ، غالبًا مع منطقة مركزية من تنكس الخلايا. تبرز الأورام السرطانية منالكلىالسطح ، وأوسع جزء منها في القشرة. عادةً ما يمتد الورم بطريقة مستدقة على شكل إسفين وصولاً إلى الشرائط الخارجية والداخلية للنخاع الخارجي. من حين لآخر ، تتطور الفصيصات القاعدية ، لكن فحص كل منطقة الورم عادة ما يكشف عن الطابع المميز والتلطيخ والفجوي في الأجزاء. لا يوجد سجل بأن هذا النمط الظاهري للورم قادر على الانتشار.
فائدة cistanche: تحسين وظائف الكلى
تمت دراسة حدوث هذا النوع من الورم بالتفصيل في الأرشيفكلويالانسجةالمحفوظة في NTP Archives9. يحتوي هذا الأرشيف على 150 دراسة طويلة المدى تم فيها تسجيل أورام النبيبات الكلوية ، والتي تمثل مجموعة من 90 ، 000 جرذًا ، معظمها من سلالة Fischer 344. من بين هذه الفئران ، تم تشخيص 1012 منها على أنها مصابة بـكلويأنبوب صغيرورم. أظهرت إعادة الفحص النسيجي لكل من هذه الأورام أن نصف الدراسات مع هذا التشخيص (74) كان لديها على الأقل ورم واحد من النمط الظاهري AV. لذا فإن الورم غير شائع في حوالي 0. نسبة حدوث 1 بالمائة في دراسات 2- سنة ولكن تمت مواجهتها بشكل متكرر نسبيًا في حوالي 50 بالمائة من الدراسات طويلة المدى التي تم تشخيصهاكلوي أنبوب صغيرالأورام. لم تنتشر أي من الآفات في هذا المسح لـ 74 دراسة. كانت معظم الدراسات التي أجريت على الأورام الشريانية الوريدية تحتوي على ورم واحد من هذا النوع ، لكن عدد الأورام الشريانية الوريدية في دراسة تفاوت من 1 إلى 5. يشير هذا التوزيع مرة أخرى إلى أن القمامة الواحدة في الدراسة ربما كانت تحمل عيبًا جينيًا. أظهر التحليل الإحصائي للبيانات من هذه المراجعة النسيجية أن نوع الورم المميز كان تلقائيًا وليس له ارتباط بالتعرض الكيميائي 9 لذلك ، لا ينبغي تضمين أورام هذا النمط الظاهري المميز فيالكلىورمتُحسب في الاختبارات الحيوية للسرطان ، ولكن يجب تسجيلها بشكل منفصل.
كان السرطان الفردي في الذكور الذين تناولوا جرعة عالية من دراسة NTP كيرسيتين أمرًا لا يرقى إليه الشك في النمط الظاهري لـ AV (الشكل 5) وبالتالي من أصل تلقائي. في تلخيص أعداد الآفات الورمية المرتبطة بالكيرسيتين ، باستثناء البؤر التكاثرية لـ CPN ، والآفات AV ، كانت هناك زيادة متواضعة في بؤر ما قبل الورم والأورام الغدية ، ولكن لا توجد سرطانات في الجرذان الذكور عالية الجرعات. ارتبطت تلك الزيادة المتواضعة في بؤر تضخم النبيب اللانمطي والأورام الغدية بتفاقم CPN.
التين. 5. مقطع عرضي نموذجي للسرطان في الذكور الذين تناولوا جرعة عالية من دراسة كيرسيتين. يتميز الورم بوجود فصيصات محددة جيدًا من الخلايا البرمائية والخلايا المفرغة مع تنكس مركزي. إنه مما لا شك فيه أنه ورم شرياني وريدي يجب استبعاده من عدد الأورام التي تسببها مقالة الاختبار. (بإذن من ، ومقتبس من ، Hard et al ، 2007 ، Food Chem Toxicol 45 ، 600-608).
الأنابيب الكيسية في ماوس القرص المضغوط -1:في عدة مناسبات ، واجه هذا المؤلف استعدادًا في ماوس القرص المضغوط -1 لتطوير الكيسي الانفرادي أو المتقطعكلويالأنابيبفي القشرة (Hard GC ، ملاحظات غير منشورة). يبدو أن هذا الوضع يؤدي إلى تطور أورام نبيبية كلوية وسرطان عادي. الأورام قاعدية ضعيفة وتقع في البداية في القشرة ، حيث توجد الأنابيب الكيسية المتفرقة. في إحدى الدراسات ، كانت هناك مراحل وسيطة من تضخم وتكوين الورم الحميد المبكر في الأنابيب الكيسية ، مما يوفر رابطًا محددًا بين النبيبات الكيسية وأورام النبيبات الكلوية. ومع ذلك ، فإن حدوث الأنابيب الكيسية لا يرتبط بالتعرض لمقالة الاختبار ولكنه حدث تلقائيًا في جميع المجموعات ، بما في ذلك الفئران الضابطة. كانت الأورام أكثر انتشارًا في ذكور الفئران ذات الجرعات العالية ، لكن هذه كانت جرعة عالية جدًا تجاوزت إرشادات الهيئة التنظيمية لاختيار الجرعات العالية. من المحتمل جدًا أن يؤدي هذا التعرض العالي إلى تشبع مسارات التمثيل الغذائي ، مما يؤدي إلى أشكال استقلابية مختلفة تمامًا عن تلك التي تحدث في ظل ظروف واقعية من التعرض ، وبالتالي الاستعداد للإجهاد البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك ، لم تحث مقالة الاختبار على أي إشارة مرضية لإصابة خلية النبيبات الكلوية في أي وقت ، بما في ذلك التعرض في 4 أسابيع و 52 أسبوعًا و 104 أسبوعًا. كما لم يكن هناك زيادة في الاستجابة الانقسامية فيكلويالأنابيب، والذي كان سيحدث لو كان هناك أي نشاط تعويضي مستحث كيميائيًا لاستبدال ظهارة النبيبات التالفة كيميائيًا. تم استنتاج أن أورام النبيبات الكلوية في دراسة الفئران هذه كانت بسبب التطور التلقائي للنبيبات الكيسية ذات البطانة الخلوية غير الطبيعية ، ربما نتيجة للانحراف الوراثي. تمثل هذه الحالة مثالًا آخر على التطور التلقائي لأورام النبيبات الكلوية التي لا ينبغي أن تُعزى إلى استجابة مقالة الاختبار.
استخراج cistanche تحسين وظائف الكلى
تضخم Karyomegaly:نواة متضخمة بشكل ملحوظ في أكلويأنبوب صغيرالخلية (الشكل 6) ، المعروفة باسم تضخم karyomegaly ، منذ فترة طويلة يُنظر إليها على أنها نتيجة سلبية قد تتنبأ بتطوركلويأنبوب صغيرالأوراموتحديد المواد الكيميائية المحفزة كمواد مسرطنة كلوية محتملة 16 ، 17 ، 18 ، 19 ، 20. أجرى المؤلف مراجعة أدبية لتضخم النواة في حيوانات المختبر والبشر في عام 2018. تم الإبلاغ عن ما لا يقل عن 50 مادة كيميائية / مادة للحث على هذا التغيير النووي في الفئران ، ولكنه أقل شيوعًا في الفئران وحيوانات المختبر الأخرى. لا ينتج عن عدد من المواد الكيميائية التي تسبب هذا التغيير في الفئران نفس التأثير في الأنواع الأخرى. من الفاعلية الخاصة في الفئران هي المكون الغذائي ليسينوالانين ، وسموم الفطريات ، أوكراتوكسين أ. تم اختبار كلا هذين المركبين في أنواع حيوانات مختبرية أخرى ، وكانت النتائج سلبية. إن إطعام الفئران السويسرية بجرعة عالية جدًا من الليسينوالانين ، 10 ، 000 جزء في المليون ، كان مطلوبًا للحصول على الحد الأدنى من استجابة تضخم karyomegaly في هذا النوع مقارنة بـ 50 جزء في المليون في الفئران 22. تشير مراجعة الأدبيات إلى أن الفئران لديه استعداد لتطوير تضخم النواة كرد فعل للسمية الكيميائية. أظهرت مراجعة الأدبيات هذه أيضًا أن تضخم النواة في كلية الفئران ليس مؤشرًا موثوقًا بهكلويورمتطوير.
التين. 6. تضخم نواة خلية النبيبات الكلوية هو نواة خلية نبيبية متضخمة بشكل غير طبيعي. من المستحسن أن يكون هذا التشخيص محجوزًا لنواة الأخطبوط أو أعلى. (بإذن من ، ومقتبس من ، Hard et al ، 2000 ، Toxicol Sci 53: 237-244).
لا تقتصر الزيادة المتواضعة في الحجم النووي للنبيبات الكلوية على التعرض للمواد الكيميائية ولكنها تحدث أيضًا في بعض الظروف الفسيولوجية. لقد كان معروفًا لعقود عديدة أنه ، بشكل عام ، يتضاعف الحجم النووي مع كل زيادة في مستوى البلاوي 23. أثناء دورة الخلية ، هناك تغيير في ploidy من 2n إلى 4n في طور تخليق الحمض النووي (S) ، يستمر في المرحلة G2. هناك أيضًا زيادة في الحجم النووي (يصل إلى الضعف) في الحالات المرضية مثل نقص التروية الكلوي المؤقت 24 ، وبعد استئصال الكلية من جانب واحد. لذلك ، يجب تحديد عتبة تشخيص تضخم النواة النُبيبية الكلوية عند مستوى البلاويد الذي يميز بين غير الطبيعي من الطبيعي. يُقترح أن تكون هذه العتبة على الأقل 4 أضعاف حجم نواة النبيبات الطبيعية (الأخطبوط) لتشخيص تضخم نبيبات الكلى.
تضخم النواة نادر في الكلى البشرية والحالات العرضية التي لوحظت في خزعة الكلى أو أنسجة تشريح الجثة هي من مرضى يعانون من حالة وراثية تسمى التهاب الكلية الخلالي karyomegalic interstitial nephritis (KIN). أوضح تشو و 43 مؤلفًا مشاركًا أن هذه الحالة ناتجة عن طفرة وراثية متنحية لجين FAN1 ، وهو البروتين الذي يعمل في إصلاح الروابط المتشابكة الخلالية للحمض النووي داخل مسار الاستجابة لتلف الحمض النووي لفقر الدم في فانكوني. كما لوحظ تضخم النواة في الكلى البشرية من حين لآخر في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين تلقوا العقار المضاد للفيروسات ، تينوفوفير ، ولكن يبدو أن هذه العلاقة غير متسقة. على الرغم من أن الجرذ مهيأ بشكل فريد للاستجابة للإصابة السامة التي يسببها كيميائيًا مع تضخم نواة النواة الكلوية ، إلا أن تضخم نواة النبيبات الكلوية في الجرذ لا يرتبط باستمرار بتطور أورام النبيبات الكلوية أو سلائفها. لذلك يعتبر تضخم النواة في كلية الجرذ مؤشرا غير دقيق على القدرة على التسبب في السرطان الكلوي للمواد الكيميائية.
cistanche الفلافونويد المضادة للورم ومضادة للسرطان
مراجع
10. Thurman JD و Hailey JR و Turturro A و Gaylor DW. سرطان النبيب الكلوي العفوي في 344 الفئران فيشر. بيطري باتول. 32: 419-422. 1995.
11. يحسب JL ، و Goodman JI. المبادئ الكامنة وراء اختيار الجرعة والاستقراء من المقايسة الحيوية المسببة للسرطان: الجرعة تؤثر على الآلية. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA و Pastoor TP و Baetke K و Chambers JE و Diliberto J و Doerrer NG و Driver JH و Hastings CE و Iyengar S و Krieger R و Stahl B و Timchalk C. اكتساب وتطبيق الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي ، وبيانات الإخراج (ADME) في تقييمات السلامة الكيميائية الزراعية. مراجعة Crit Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. باص شبيبة. "الجرعة تصنع السم": الآثار الرئيسية لأسلوب العمل (الآلي) البحث في نموذج علم السموم الحادي والعشرين. Opin Toxicol الحالي. 3: 87-91. 2017.
14. شوير PJ. التغيرات النسيجية الكيميائية في كبد الفئران في التسمم سينيسيو وثيو أسيتاميد. ي باتول باكتيريول. 85: 507-516. 1963.
15. باين BJ وسوندرز إل زد. اعتلال الكلية المعدني الثقيل من القوارض. بيطري باتول. ملحق 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH و Kramer RA. التحليل المورفولوجي المتسلسل للسمية الكلوية المنتجة في الجرذان بجرعات مفردة من الكلوروزوتوسين. توكسيكول باتول. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M و Speksnijder EN و van Alphen N و 6 آخرين. يعمل الفيناسيتين كمركب ضعيف سام للجينات بشكل تفضيلي في كلية فئران Xpa التي تعاني من نقص في إصلاح الحمض النووي. موتات ريس. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. برنامج علم السموم الوطني أطلس الآفات غير الورمية. منتزه ريسيرتش تريانجل بارك ، نورث كارولاينا. البرنامج الوطني لعلم السموم ، NIEHS ، المعاهد الوطنية للصحة. 2015.
19. الصعب GC. مراجعة نقدية للنبيبات الكلوية تضخم النواة في دراسات تقييم السلامة غير السريرية وأهميتها لتقييم المخاطر البشرية. كريت القس توكسيكول. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ و van Beek l Slump P و Beems RB. الجوانب السمية للمعالجة القلوية للبروتينات الغذائية ، في: الجوانب البيوكيميائية لأغذية البروتين الجديد. ندوة 3. 1978.
21. LJ. أهمية الحجم النووي في العمليات الفسيولوجية والمرضية. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198. 1958.
22. Cain H و Fazekas S و Ross W. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. قوس فيرشوس مسار عنات. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. زيتس ميكر عنات فورش. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W و Otto EA و Cluckey A و 41 آخرون. تسبب طفرات المروحة 1 التهاب الكلية الخلالي المضخم للحمى ، مما يربط بين الفشل الكلوي المزمن وإصلاح تلف الحمض النووي المعيب. طبيعة الجينات. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A و Lafaurie M و Furco A و Bourgarit A و Droz D و Sereni D و Legendre C و Martinez F و Molina JM. السمية الكلوية المرتبطة بـ Tenofovir في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية: ثلاث حالات من الفشل الكلوي ، متلازمة فانكوني ، ومرض السكري الكاذب كلوي المنشأ. كلين تصيب ديس. 36: 1070-1073. 2003.
